阿那曲唑及其一水合物的新晶型、制備和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學結晶【技術領域】，具體涉及阿那曲唑的新的水合物一水合物及其一水合物的晶型Ⅲ。晶型Ⅲ的X-射線粉末衍射2θ衍射角分別在9.3、10.5、14.8、15.8和17.9±0.2°處有特征吸收峰。本發(fā)明還提供了晶型Ⅲ的三種制備方法、其藥物組合物及其用于治療或預防晚期乳腺癌相關的疾病的用途。該晶型具有在含水體系或高濕度環(huán)境下較穩(wěn)定的優(yōu)點，因此相對于阿那曲唑晶型I或晶型II，其具有易于貯存和制劑應用更廣等優(yōu)勢。
【專利說明】阿那曲唑及其一水合物的新晶型、制備和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物晶體【技術領域】，具體涉及一種阿那曲唑一水合物及其晶型II1、阿那曲唑晶型IV和晶型V、它們的制備方法、含有晶型的藥物組合物及其用于治療或預防晚期乳腺癌相關的疾病的用途。
【背景技術】
[0002]阿那曲唑片于1995年經美國食品和藥品管理局(FDA)批準用于治療絕經后婦女的晚期乳腺癌的治療。對雌激素受體陰性的病人，若其對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性的臨床反應，可考慮使用本品。另外適用于絕經后婦女雌激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。本品片劑于1999年經中國國家藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準正式在國內上市，目前上市的劑型僅為片劑，分散片和膠囊國內已經申報臨床研究，但國內尚未有上市；國內口服液和懸浮液制劑尚未有廠家申報臨床研究。
[0003]阿那曲唑是一種強效非留體類芳香化酶抑制劑，可降低血漿雌激素水體，產生抑制乳腺腫瘤生長的作用，臨床上用于絕經后婦女的晚期乳腺癌治療。阿那曲唑的化學名稱為:α,α,α' a'-四甲基_5_ (1H-1，2，4_三唑_1_基甲基)_1，3_苯二乙腈；化學式為:C17H19N5 ;分子量為:293.37 ;化學結構式如下所示:
[0004]
【權利要求】
1.一種阿那曲唑水合物，其特征在于，所述水合物為一水合物。
2.一種阿那曲唑一水合物晶型III，其特征在于，所述晶型III的X-射線粉末衍射在衍射角 2Θ 為 9.3、10.5、14.8、15.8、17.9±0.2° 處有特征吸收峰。
3.根據權利要求2所述的阿那曲唑一水合物晶型III，其特征在于，所述晶型III的X-射線粉末衍射在衍射角 2 Θ 為 9.3,10.5,14.8,15.4,15.8,17.9,18.8,19.3,19.7,20.0 和21.1±0.2°處有特征吸收峰。
4.一種阿那曲唑晶型IV，其特征在于，所述晶體IV的X-射線粉末衍射在衍射角2 Θ為9.7,10.7,12.1,14.7,15.6,17.2,17.7,18.8,20.7,21.5 和 23.3±0.2。處有特征吸收峰。
5.一種阿那曲唑晶型V，其特征在于，所述晶型V的X射線粉末衍射在衍射角2Θ為9.9,10.9,11.3,15.9,16.8,17.4,18.8,19.0,19.5,21.9、和 22.7±0.2。處有特征吸收峰。
6.一種制備權利要求2或3中任一項所述阿那曲唑一水合物晶型III的方法，為下述方法中任意一種: a)將阿那曲唑晶型I在水與有機溶劑的混合溶劑中形成懸浮液，攪拌析晶3小時-7天，所述懸浮液形成溫度為0°C-溶劑體系的沸點溫度，優(yōu)選5-50°C，然后將析出的晶體分離、干燥；或者 b)室溫條件下，將阿那曲唑晶型I在水與有機溶劑的混合溶劑中形成懸浮液，進行研磨析晶，然后將析出的晶體分離、干燥；或者 c)將阿那曲唑晶型I在加熱條件下在水與有機溶劑的混合溶劑中，攪拌成澄清溶液，經冷卻并攪拌析晶，所述澄清溶液形成溫度為20°C-溶劑體系的沸點溫度，優(yōu)選20-80°C，所述冷卻溫度為-5-40°C，優(yōu)選0-30°C，然后將析出的晶體分離、干燥。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述方法a)或方法b)中，阿那曲唑晶型I與水和有機溶劑的混合溶劑的質量體積比為1:5-50 (mg/μ L);所述方法c)中，阿那曲唑晶型I與水和有機溶劑的混合溶劑的質量體積比為1:3-20 (mg/mL);所述水和有機溶劑的混合溶劑為互溶或不能互溶的混合溶劑，所述水與有機溶劑互溶時，其體積比為2-100:1 ;所述水與有機溶劑不互溶時，混合溶劑為有機溶劑在水中的飽和溶液。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為醇類、酮類、酰胺類化合物、5-6元含氧雜環(huán)化合物、芳香烴、乙腈、二甲亞砜或其任意混合溶劑，所述醇類是Cl-CS醇，優(yōu)選Cl-C4醇，更優(yōu)選甲醇、乙醇；所述酮類是C3-C6酮，優(yōu)選丙酮、丁酮；所述酰胺類化合物是N，N- 二甲基甲酰胺；所述5-6元含氧雜環(huán)化合物是二噁烷、四氫呋喃；所述芳香烴是甲苯。
9.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含治療和/或預防有效量的權利要求2或3中任一項所述阿那曲唑一水合物晶型III和其藥學上可接受的載體。
10.權利要求2或3中任一項所述阿那曲唑一水合物晶型III在制備治療或預防晚期乳腺癌相關疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P15/14GK103450099SQ201310403006
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月6日 優(yōu)先權日:2013年9月6日
【發(fā)明者】徐仲軍, 余睿, 謝廳 申請人:杭州華東醫(yī)藥集團生物工程研究所有限公司, 杭州中美華東制藥有限公司