專利名稱：結(jié)晶單水合物、其制備方法及其在制備藥物組合中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙?；?氧]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環(huán)[3.3.1.02，4]壬烷溴的結(jié)晶性單水合物，其制法及其用于制備藥物組合物的用途，特別是用于制備具有抗膽堿能作用的藥物組合物。
背景技術(shù)：
化合物(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環(huán)[3.3.1.02，4]壬烷溴由歐洲專利申請(qǐng)EP 418 716 A1已知并具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式； 該化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)且稱作溴化替托品(tiotropium)(BA679)。溴化替托品為高度有效的抗膽堿能作用劑，因此可在治療氣喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)中提供療效。
溴化替托品優(yōu)選是通過吸入投藥。可使用包裝在適當(dāng)膠囊(吸入囊)中的適當(dāng)可吸入粉末，并使用適當(dāng)?shù)姆勰┪肫魇褂谩Ａ硗饪墒褂眠m當(dāng)吸入性氣霧劑投藥。這里也包括粉末狀吸入性氣霧劑，其包括例如HFA134a、HFA227或其混合物作為推進(jìn)劑氣體。
適合用于通過吸入給予藥物活性物質(zhì)的上述組合物的正確制造方式是基于多種參數(shù)，這些參數(shù)與藥物活性物質(zhì)本身的性質(zhì)有關(guān)。非為限制性，這些參數(shù)例如起始物料在多種環(huán)境條件作用下的活性穩(wěn)定性、藥物制劑制造過程的穩(wěn)定性以及最終藥物組合物的穩(wěn)定性?？捎迷谥苽渖鲜鏊幬锝M合物所用藥物活性物質(zhì)應(yīng)盡可能提純，并須保證其在多種不同環(huán)境條件下長期儲(chǔ)存的穩(wěn)定性。這是防止藥物組合物除了真正活性物質(zhì)外還含有其分解產(chǎn)物(舉例)的重要關(guān)鍵。這種情況下，膠囊內(nèi)的活性物質(zhì)含量將低于指定的量。
水份的吸收對(duì)因攝取水份而增加重量的藥物活性物質(zhì)而言將降低藥物活性物質(zhì)含量。傾向于吸收水份的藥物組合物在儲(chǔ)存過程中需避免潮濕，例如通過加入適當(dāng)干燥劑、或?qū)⑺幬飪?chǔ)存于防濕環(huán)境下。此外，若藥物暴露于環(huán)境而沒有任何保護(hù)其不接受濕氣的方法，則水份的吸收將在制造過程中降低藥物活性物質(zhì)含量。
特別是當(dāng)藥物以低劑量投藥時(shí)，制劑中的藥物均勻分布是關(guān)鍵因素。為了確保分布的均勻，活性物質(zhì)的粒徑必須例如通過研磨而縮小至適當(dāng)程度。另一方面為活性物質(zhì)通過吸入投藥例如通過粉末給藥，為環(huán)境所限，因?yàn)橹挥芯哂心撤N粒徑大小的粒子才可通過吸入而進(jìn)入肺部。此種肺部可進(jìn)入的粒子(可吸入部分)的粒徑是處于次微米范圍。為了獲得具有相當(dāng)粒徑的活性物質(zhì)，有時(shí)需要再度研磨過程(所謂的微粉化過程)。
由于研磨(或微粉化)伴隨的影響因此盡管在處理過程中要求苛刻條件，但要盡可能避免藥物活性物質(zhì)的分解，使活性物質(zhì)仍然絕對(duì)必要在整個(gè)研磨過程中高度穩(wěn)定。唯有活性物質(zhì)于研磨過程中有足夠穩(wěn)定性才能以可再現(xiàn)技術(shù)和方法制造含有規(guī)定用量的活性物質(zhì)的均質(zhì)藥物制劑。
另一項(xiàng)制造所需藥物制劑的研磨過程可能發(fā)生的問題為這種過程造成的能量輸入以及對(duì)晶體表面產(chǎn)生應(yīng)力。這種情況可以導(dǎo)致多晶形變化，導(dǎo)致非晶形形成的改變、或?qū)е陆Y(jié)晶晶格的變化。由于藥物制劑的藥物質(zhì)量要求活性物質(zhì)必須具有相同結(jié)晶形態(tài)，故結(jié)晶性活性物質(zhì)的穩(wěn)定性及性質(zhì)也由于這種背景而提出苛刻要求。
藥物活性物質(zhì)的穩(wěn)定性在藥物組合物中決定藥物特性的有效期限也相當(dāng)重要；儲(chǔ)存時(shí)間是可給予藥物而無任何風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間長度。因此在不同儲(chǔ)存條件下上述藥物組合物中的藥物的高度穩(wěn)定，為病人及制造商提供了另外的優(yōu)點(diǎn)。
除了上述說明的要求外，通常需注意的是可改良藥物組合物的物理及化學(xué)穩(wěn)定性的任何藥物組合物的固態(tài)變化比相同藥物的較不穩(wěn)定制劑可提供顯著優(yōu)點(diǎn)。
因此本發(fā)明的目的是提供可滿足上文說明的對(duì)藥物活性物質(zhì)的苛刻要求的新穎穩(wěn)定的化合物溴化替托品結(jié)晶形式。
發(fā)明的詳細(xì)說明根據(jù)工業(yè)制造后對(duì)純化所得粗產(chǎn)物所選用的條件，發(fā)現(xiàn)溴化替托品可呈多種結(jié)晶改型。
發(fā)現(xiàn)不同的改型可通過選擇結(jié)晶使用溶劑以及通過適當(dāng)選擇結(jié)晶過程的處理?xiàng)l件而得到。
出乎意外地發(fā)現(xiàn)，通過選擇特定反應(yīng)條件可以獲得結(jié)晶形式的溴化替托品單水合物，它符合前述苛刻要求，這樣，本發(fā)明基于這發(fā)現(xiàn)而解決問題。因此，本發(fā)明是關(guān)于結(jié)晶性溴化替托品單水合物。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明是關(guān)于一種制備結(jié)晶性溴化替托品水合物的方法。這種制法的特征在于例如通過EP 418 716 A1公開的方法獲得的溴化替托品置于水中，加熱所得混合物，最后，溴化替托品水合物在緩慢冷卻下結(jié)晶。本發(fā)明還涉及通過上述方法而獲得的結(jié)晶性溴化替托品水合物。
本發(fā)明另一方面涉及一種制備結(jié)晶性溴化替托品單水合物的方法，其詳細(xì)說明于后。為了制備本發(fā)明的結(jié)晶性單水合物，已經(jīng)根據(jù)EP 418 716 A1公開的方法獲得的溴化替托品必須置于水中，以及加熱然后使用活性碳純化，去除活性碳后，溴化替托品單水合物在慢慢冷卻下緩慢地結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選方法說明如下。在適當(dāng)大小的反應(yīng)容器內(nèi)，溶劑混合溴化替托品，該溴化替托品例如是根據(jù)EP 418 716 A1揭示的方法制得。
相對(duì)于每摩爾溴化替托品使用0.4至1.5千克，優(yōu)選0.6至1千克及最佳約0.8千克水作為溶劑。所得混合物在攪拌下加熱，優(yōu)選加熱至高于50℃及最佳加熱至超過60℃。可選擇用的最高溫度將通過所使用的溶劑水的沸點(diǎn)而決定。優(yōu)選混合物是加熱至80-90℃的溫度范圍。
在該溶液中，加入活性碳，包括干的或以水濕潤的活性碳。對(duì)每摩爾的溴化替托品添加10至50克，優(yōu)選15至35克，最佳約25免活性碳。如有必要，使添加至含溴化替托品溶液前的活性碳懸浮于水。對(duì)每摩爾溴化替托品使用70至200克，優(yōu)選100至160克及最佳約135克水以懸浮活性碳。如活性碳是在添加至含溴化替托品溶液前懸浮于水，則推薦使用等量水清洗。
加入活性碳后，于恒溫下連續(xù)攪拌5至60分鐘，優(yōu)選10至30分鐘及最佳約15分鐘，所得混合物經(jīng)過濾去除活性碳。過濾器以水清洗。相對(duì)于每摩爾的溴化替托品使用140至400克，優(yōu)選200至320克及最佳約270克水進(jìn)行清洗。
然后濾液緩慢冷卻，優(yōu)選冷卻至20-25℃溫度。冷卻優(yōu)選是以每10至30分鐘1至10℃，優(yōu)選每10至30分鐘2至8℃，特別是每10至20分鐘3至5℃，最佳約為每20分鐘3至5℃的冷卻速度進(jìn)行。若有必要，冷卻至20至25℃，接著進(jìn)一步冷卻至低于20℃特別是冷卻至10至15℃。
濾液冷卻后，濾液再攪拌20分鐘至3小時(shí)，優(yōu)選40分鐘至2小時(shí)及最佳約1小時(shí)時(shí)間以進(jìn)行結(jié)晶。
形成的晶體最終通過過濾或抽吸過濾以分離溶劑。若有需要，所得晶體再進(jìn)行一次洗滌步驟，則推薦使用水或丙酮作為洗滌溶劑。對(duì)每摩爾溴化替托品使用0.1至1.0升，優(yōu)選0.2至0.5升，最佳約0.3升溶劑洗滌所得溴化替托品單水合物晶體。若有需要，洗滌步驟可重復(fù)進(jìn)行。所得產(chǎn)物經(jīng)真空脫水或使用循環(huán)熱空氣脫水至水含量為2.5-4.0％為止。
本發(fā)明再一方面是有關(guān)使用上述方法獲得的結(jié)晶性溴化替托品單水合物。
使用上述方法獲得的溴化替托品單水合物通過DSC(示差掃描量熱法)研究。DSC圖示有兩個(gè)特征信號(hào)。第一個(gè)在50-120℃間的相對(duì)寬廣的吸熱信號(hào)是由于溴化替托品單水合物脫水成為無水形式。第二個(gè)在230±5℃間的相對(duì)尖銳的吸熱峰是由于物質(zhì)的熔化(

圖1)。這數(shù)據(jù)是使用Mettler DSC 821獲得并使用Mettler軟件合STAR評(píng)估。數(shù)據(jù)是以每分鐘10K的加熱速度記錄。
由于物質(zhì)熔化伴以分解(＝熔化過程的不一致)，觀察所得的熔點(diǎn)有極大程度取決于加熱速度。于較低加熱速度時(shí)，在顯著的較低溫例如于220±5℃，加熱速率3K/分時(shí)觀察到熔化/分解過程。此外，熔化峰也呈分裂。于DSC實(shí)驗(yàn)中加熱速率減慢時(shí)熔化峰的分裂將更顯著。
因此本發(fā)明針對(duì)的結(jié)晶性溴化替托品單水合物，根據(jù)圖1其特征為，在加熱速率10K/分時(shí)在230℃(±5℃)有一吸熱峰。
根據(jù)本發(fā)明的溴化替托品單水合物是通過紅外光譜表征。數(shù)據(jù)是使用Nicolet FTIR光譜計(jì)獲得并使用Nicolet OMNIC軟件合3.1版評(píng)估。測量是使用2.5微摩爾溴化替托品單水合物在300毫克溴化鉀中進(jìn)行。所得IR光譜顯示于圖2。
表1表示IR光譜的主要吸收帶。
表1特定帶的歸屬波數(shù)(厘米-1) 歸屬 振蕩類型3570，410 O-H 直線振蕩3105芳基C-H 直線振蕩1730C＝O 直線振蕩1260環(huán)氧C-O 直線振蕩1035酯C-OC 直線振蕩720 噻吩 環(huán)狀振蕩本發(fā)明是關(guān)于結(jié)晶性溴化替托品單水合物，根據(jù)圖2以IR光譜表征，在波數(shù)3570，3410，3105，1730，1260，1035及720厘米-1處具有吸收帶。
本發(fā)明的溴化替托品單水合物可通過X射線結(jié)構(gòu)分析進(jìn)行表征。X射線衍射強(qiáng)度的測量是使用單色銅Kα輻射在AFC7R-4-環(huán)狀衍射計(jì)(理學(xué)公司)上進(jìn)行。晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)解法以及細(xì)化可通過直接方法(SHELXS86程序)以及FMLQ-細(xì)化(TeXsan程序)獲得。結(jié)晶結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)解法與細(xì)化的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)列于表2。
表2溴化替托品單水合物結(jié)晶結(jié)構(gòu)分析的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)A.晶體數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)式 [C19H22NO4S2]Br·H2O式重472.43+18.00晶體顏色及形狀 無色，棱晶晶體量度0.2×0.3×0.3毫米晶系單斜的晶格類型原始空間組 P21/n晶格常數(shù)a＝18.0774埃，b＝11.9711埃c＝9.9321埃β＝102.691度
V＝2096.96埃3每單位晶格的式單位 4B.強(qiáng)度的測量衍射計(jì) 理學(xué)AFC7RX射線發(fā)生器 理學(xué)RU200波長 λ＝1.54178埃(單色銅Kα-輻射)電流，電壓 50千伏特，100毫安培起飛(take-off)角 6度晶體組裝 水蒸氣飽和毛細(xì)管晶體檢測器間隙 235毫米檢測器開孔 3.0毫米垂直及水平溫度 18度晶格常數(shù)的測定 25反射(50.8度＜2θ＜56.2度)掃描類型 ω-2θ掃描速度 8.0 32.0°/分鐘，ω掃描寬度 (0.58+0.30tanθ)2θmax 120度測量值 5193獨(dú)立反射 3281(Rint＝0.051)校正 羅倫茲(Lorentz)偏光吸收(傳輸因數(shù)0.56-1.00)晶體衰減10.47％衰減C.細(xì)化反射(1＞3σ1)1978可變 254反射/參數(shù)之比7.8R值R，Rw 0.062，0.066進(jìn)行X射線結(jié)構(gòu)分析，顯示結(jié)晶性溴化替托品單水合物具有單一的單斜晶體其量度如下a＝18.0774埃、b＝11.9711埃、c＝9.9321埃、θ＝102.691度、V＝2096.96埃3。本發(fā)明是關(guān)于具有如上述單元晶格特征的結(jié)晶性溴化替托品單水合物。表3所述原子座標(biāo)是通過上述X射線結(jié)構(gòu)分析測定表3座標(biāo)原子x yz u(eq)Br(1) 0.63938(7) 0.0490(1)0.2651(1)0.0696(4)S(1)0.2807(2)0.8774(3)0.1219(3)0.086(1)S(2)0.4555(3)0.6370(4)0.4214(5)0.141(2)O(1)0.2185(4)0.7372(6)0.4365(8)0.079(3)O(2)0.3162(4)0.6363(8)0.5349(9)0.106(3)O(3)0.3188(4)0.9012(5)0.4097(6)0.058(2)O(4)0.0416(4)0.9429(6)0.3390(8)0.085(3)O(5)0.8185(5)0.0004(8)0.2629(9)0.106(3)N(1)0.0111(4)0.7607(6)0.4752(7)0.052(2)C(1)0.2895(5)0.7107(9)0.4632(9)0.048(3)C(2)0.3330(5)0.7876(8)0.3826(8)0.048(3)C(3)0.3004(5)0.7672(8)0.2296(8)0.046(3)C(4)0.4173(5)0.7650(8)0.4148(8)0.052(3)C(5)0.1635(5)0.6746(9)0.497(1) 0.062(3)C(6)0.1435(5)0.7488(9)0.6085(9)0.057(3)C(7)0.0989(6)0.6415(8)0.378(1) 0.059(3)C(8)0.0382(5)0.7325(9)0.3439(9)0.056(3)C(9)0.0761(6)0.840(1) 0.315(1) 0.064(3)C(10) 0.1014(6)0.8974(8)0.443(1) 0.060(3)C(11) 0.0785(5)0.8286(8)0.5540(9)0.053(3)C(12) -0.0632(6)0.826(1) 0.444(1) 0.086(4)C(13) -0.0063(6)0.6595(9)0.554(1) 0.062(3)C(14) 0.4747(4)0.8652(9)0.430(1) 0.030(2)C(15) 0.2839(5)0.6644(9)0.1629(9)0.055(3)C(16) 0.528(2) 0.818(2) 0.445(2) 0.22(1)C(17) 0.5445(5)0.702(2) 0.441(1) 0.144(6)C(18) 0.2552(6)0.684(1) 0.019(1) 0.079(4)C(19) 0.2507(6)0.792(1)-0.016(1) 0.080(4)H(1) -0.0767 0.8453 0.5286 0.102
H(2)-0.05720.89190.39490.102H(3)-0.10210.78100.39060.102H(4)-0.02100.68260.63590.073H(5)-0.04630.61780.49820.073H(6) 0.03770.61340.57810.073H(7) 0.13000.70260.67700.069H(8) 0.18730.79150.64900.069H(9) 0.11900.62840.29850.069H(10)0.07620.57500.40160.069H(11)0.18730.60820.53930.073H(12) -0.00250.71160.26990.066H(13)0.10840.83830.25060.075H(14)0.14980.93290.46260.071H(15)0.06580.87340.62500.063H(16)0.29060.59270.20650.065H(17)0.24060.6258 -0.04690.094H(18)0.23280.8191 -0.10750.097H(19)0.46490.94430.42540.037H(20)0.57290.86560.46600.268H(21)0.59300.66510.44770.165H(22)0.8192 -0.06100.16190.084H(23)0.76030.01050.24120.084x、y、z分量座標(biāo)；U(eq)表示晶體內(nèi)原子移動(dòng)的平均平方幅度；根據(jù)另一方面，本發(fā)明關(guān)于基于本發(fā)明水合物的藥物效果而將溴化替托品單水合物作為藥物的用途。
為了制備可吸入給藥的藥物特別是吸入粉劑，其含有本發(fā)明所述結(jié)晶性溴化替托品單水合物，可使用現(xiàn)有技術(shù)已知的方法。就此方面而言可參考例如ED-A-179 22 07所示。這樣本發(fā)明的又一方面是涉及吸入性粉劑，其特征為含有溴化替托品單水合物。
基于溴化替托品單水合物的抗膽堿能效果，本發(fā)明的又一方面是有關(guān)使用溴化替托品單水合物制備治療疾病用的藥物組合物，其中使用抗膽堿能極具療效。優(yōu)選用于制備治療氣喘或COPD用的藥物組合物。
以下合成實(shí)施例用于舉例說明制備結(jié)晶性溴化替托品單水合物的方法。該實(shí)例僅供說明可能的方法而非以其內(nèi)容限制本發(fā)明。
合成實(shí)施例于適當(dāng)反應(yīng)容器將15.0千克溴化替托品添加至25.7千克水中。加熱混合物至80-90℃并在恒溫下攪拌至形成澄清溶液為止。以水濕潤的活性碳(0.8千克)懸浮于4.4千克水，將這種混合物添加至溴化替托品溶液并使用4.3千克水清洗。這樣使所得混合物于80-90℃至少攪拌15分鐘，然后通過熱過濾器過濾至已經(jīng)預(yù)熱至外溫70℃的裝置中。過濾器以8.6千充水清洗。裝置內(nèi)容以每20分鐘3-5℃速率冷卻至20-25℃。裝置進(jìn)一步使用冷水冷卻至10-15℃，通過至少再攪拌1小時(shí)完成結(jié)晶化。晶體使用吸濾干燥器分離。分離的晶體漿液使用9升冷水(10-15℃)以及冷丙酮(10-15℃)洗滌。所得晶體于氮?dú)饬飨掠?5℃干燥2小時(shí)。產(chǎn)率13.4千克溴化替托品單水合物(86％理論值)。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶性溴化替托品(tiotropium)單水合物。
2.如權(quán)利要求1的結(jié)晶性溴化替托品單水合物，其特征為，在使用DSC進(jìn)行熱分析時(shí)在10K/分鐘的加熱速度下，在230±5℃出現(xiàn)吸熱峰。
3.如權(quán)利要求1或2的結(jié)晶性溴化替托品單水合物，其特征為，IR光譜表明在波數(shù)3570，3410，3105，1730，1260，1035及720厘米-1處有吸收帶。
4.如權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的結(jié)晶性溴化替托品單水合物，其特征為單一的斜晶體，它具有的量度如下a＝18.0774埃、b＝11.9711埃、c＝9.9321埃、θ＝102.691度、V＝2096.96埃3。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的結(jié)晶性溴化替托品單水合物的方法，其特征在于，a)溴化替托品置于水中，b)加熱所得混合物，c)加入活性碳，以及d)于去除活性碳后，溴化替托品單水合物隨著水溶液的緩慢冷卻而緩慢結(jié)晶。
6.如權(quán)利要求5的方法，其特征在于，a)對(duì)每摩爾溴化替托品使用0.4至1.5千克水，b)所得混合物加熱至高于50℃，c)對(duì)每摩爾溴化替托品使用10至50克活性碳，并且在加入活性碳后連續(xù)攪拌5至60分鐘，d)過濾所得混合物，所得濾液以每10至30分鐘中1至10℃的冷卻速率冷卻至20-25℃溫度，并由此結(jié)晶溴化替托品單水合物。
7.一種藥物制劑，其特征在于，其含有如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的結(jié)晶性溴化替托品單水合物。
8.如權(quán)利要求7的藥物制劑，其特征在于，其為吸入用粉劑。
9.一種如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的結(jié)晶性溴化替托品單水合物的用途，它用于制備治療疾病用的藥物組合物，其中給予抗膽堿能作用劑可顯示具有療效。
10.如權(quán)利要求9的用途，其特征在于，該疾病為氣喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)。
11.一種制備結(jié)晶性溴化替托品單水合物的方法，其特征在于，溴化替托品置于水中，加熱所得混合物，最后溴化替托品單水合物經(jīng)緩慢冷卻而結(jié)晶。
12.一種結(jié)晶性溴化替托品單水合物，其是通過如權(quán)利要求11的方法制得。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于(1α，2β，4β，5α，7β)－7－[(羥基二－2－噻吩基乙?；?氧]－9，9－二甲基－3－氧雜－9－氮鎓三環(huán)[3.3.1.0
文檔編號(hào)A61K31/00GK1469877SQ01817143
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2001年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月12日
發(fā)明者羅爾夫·班霍爾澤, 彼得·西格爾, 克里斯琴·庫林納, 邁克爾·特倫克, 曼弗雷德·L·A·格勞利赫, 彼得·施佩希特, 赫爾穆特·邁斯納, 安德烈亞斯·馬西斯, 特倫克, 亞斯 馬西斯, 德 L A 格勞利赫, 施佩希特, 特 邁斯納, 琴 庫林納, 羅爾夫 班霍爾澤, 西格爾 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司