一種(s)-卡維地洛膠囊制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種(S)-卡維地洛膠囊制劑，是由下列重量份數(shù)的原料組成：(S)-卡維地洛50~150份，稀釋劑5~10份,潤滑劑2~10份，崩解劑2~10份，增黏劑5~15份。本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法。本發(fā)明制劑在治療高血壓上療效顯著；毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于市售卡維地洛，且在劑量范圍內(nèi)可正常服用，安全性較高；生物利用度高，便于吸收。本發(fā)明制劑易于制備，便于規(guī)?；a(chǎn)。
【專利說明】—種(s)-卡維地洛膠囊制劑及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及ー種藥物膠囊制劑及其制備方法，具體是ー種(s)-卡維地洛膠囊制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]全球有6億高血壓患者。如果不能獲得及時(shí)、有效的治療，高血壓這種普通疾病就可能增加心カ衰竭、中風(fēng)和腎功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。充血性心衰(congestive heartfailure, CHF)是由心血管病而導(dǎo)致的心臟受損，其患病率呈逐漸上升趨勢，是最常見的病危和猝死的原因之一。目前研究證實(shí)，β_受體阻滯劑能通過多種作用機(jī)制對充血性心衰的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)行有效干預(yù)。
[0003]卡維地洛是第三代腎上腺素能受體阻滯劑的代表藥物，具有很強(qiáng)的β -受體阻滯作用，兼有阻斷-受體和舒張血管的藥理機(jī)制，高濃度時(shí)具有鈣拮抗作用，可阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。近兩年國內(nèi)臨床研究證明，卡維地洛能顯著降低心衰的發(fā)病率和死亡率，同時(shí)還能防止細(xì)胞凋亡的發(fā)生，這也是該藥產(chǎn)生臨床有益作用的重要因素，是傳統(tǒng)β_受體阻滯劑所不能比擬的。因此，卡維地洛最初用于原發(fā)性的輕、中度高血壓和心絞痛的治療，也是目前我國批準(zhǔn)用于臨床治療的唯一適應(yīng)癥。其降壓效果良好，副作用較小，具備了安全、溫和降壓的特點(diǎn)。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，該藥具有神經(jīng)激素拮抗多種效應(yīng)，能較強(qiáng)地保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移和増殖，同時(shí)可降低外周血管阻力和延緩細(xì)胞凋亡，減少伴有心功能不全的心肌梗死和心衰風(fēng)險(xiǎn)，是高血壓伴有心絞痛或心肌梗塞患者的首選藥物。
[0004]卡維地洛為具有非選擇性的β_受體阻滯、α 1-受體阻滯作用。臨床使用的為其外消旋體(其(S)-卡維地洛與(R)-卡維地洛比例為1:1)。根據(jù)Nichols AJ (1989)報(bào)道，
[5]-卡維地洛的β-受體阻斷劑活性作用是(R)_卡維地洛的100倍，兩者的α-受體阻斷劑活性相當(dāng)。根據(jù)國際相關(guān) 報(bào)道(Stoschitzky K, 2001),目前最新研究發(fā)現(xiàn)僅(S)-卡維地洛具有β_受體阻斷作用，而(R)_卡維地洛具有增強(qiáng)交感活性作用，通過α-受體阻斷而降低血壓。這說明(S)-卡維地洛和(R)_卡維地洛具有不同的藥理作用。
[0005]目前關(guān)于卡維地洛有不少專利涉及，如中國專利CN102740838A公開了ー種用于治療和/或預(yù)防心血管疾病控釋劑型。該控釋劑包含治療有效量的卡維地洛或其醫(yī)藥可接受鹽、基質(zhì)形成聚合物、溶解度增強(qiáng)劑、以及賦形劑。該基質(zhì)形成聚合物包含以下一種或多種:20-60重量％的美多秀K15M，15-20重量％的美多秀K100M，25-35重量％的美多秀E4M，35-45重量％的尤特奇RSP0、或35-55重量％ WSRN12NF。
[0006]中國專利CN1931141A公開了ー種卡維地洛滴丸其重量份數(shù)為1份卡維地洛和1-10份載體。制備方法是將卡維地洛加入熔融的聚こニ醇等載體中形成均勻的分散體，將熔融的分散體滴入冷卻劑精制植物油或ニ甲基硅油中形成滴丸。本發(fā)明的滴丸制劑與其它制劑相比，解決了卡維地洛水中不溶解、藥物起效慢和生物利用度低的缺點(diǎn)，同時(shí)本發(fā)明的制備エ藝適合于エ業(yè)化生產(chǎn)。[0007]中國專利CN101380312A公開了公開了ー種卡維地洛的腸溶制劑，由重量百分比為1-10%卡維地洛、5-20%腸溶材料、70-94%藥用輔料制成；本發(fā)明的卡維地洛腸溶制劑較現(xiàn)有ロ服片劑和膠囊劑的臨床效果明顯提高，其有效避免了卡維地洛在胃中迅速崩解對胃粘膜產(chǎn)生的刺激，可使藥物在腸內(nèi)停留較長時(shí)間，從而延長其藥效。
[0008]中國專利CN102525977A公開了ー種用于直接壓片的卡維地洛組合物，該卡維地洛組合物由卡維地洛、輔料、表面活性剤、潤滑劑和助流劑制備而成，各原料的重量份配比關(guān)系如下:卡維地洛5-10份，輔料30-60份，表面活性劑0-5份，潤滑劑0-5份，助流劑0-5份。本發(fā)明的用于直接壓片的卡維地洛組合物采用直接壓片法制備片劑，吸收快，起效快，生物利用度高；減少了エ藝步驟，節(jié)約了エ時(shí)，降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率。
[0009]卡維地洛作為一種比較成熟的藥物，劑型種類比較豐富。但是，卡維地洛仍存在一些不良反應(yīng)，如:可能導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓、心動過緩、心功能不全、心源性休克和心跳驟停，也可能出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)問題、氣管痙攣、嘔吐、神志喪失和抽搐。
[0010]研究證實(shí)(s)-卡維地洛在較低濃度下即有顯著的良好降低血壓、改善心功能及保護(hù)心肌的作用，能夠顯著減少心肌細(xì)胞凋亡，減少1、III型膠原沉淀，并且能顯著降低CHF大鼠AQP2mRNA的表達(dá)，從而抑制左室重構(gòu)。小鼠急性毒性試驗(yàn)也表明⑶_卡維地洛與外消旋體相比，具有安全性較高的特點(diǎn)。即(S)-卡維地洛與其外消旋體相比具有更強(qiáng)的活性及更高的安全性。作為手性藥物，(S)-卡維地洛的技術(shù)含量更高，與外消旋體相比，它具有更強(qiáng)的活性和更高的安全性，為進(jìn)一歩提高臨床療效，減少毒副作用提供了保證。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]發(fā)明目的:本發(fā)明的目的在于提供ー種(s)-卡維地洛膠囊制劑，以期實(shí)現(xiàn)安全性高、活性高、生物利用度高、不良反應(yīng)少，更加適合臨床應(yīng)用。本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法。
`[0012]技術(shù)方案:為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為:
[0013]ー種(S)_卡維地洛膠囊制劑，是由下列重量份數(shù)的原料組成:(S)_卡維地洛50-150份，稀釋劑5-10份，潤滑劑2-10份，崩解劑2-10份，增黏劑5-15份。
[0014]進(jìn)ー步地，該制劑是由下列重量份數(shù)的原料組成:(S)-卡維地洛70-120份，稀釋劑5-8份，潤滑劑5-10份，崩解劑5-10份，增黏劑5-10份。
[0015]所述稀釋劑為甘露醇、微晶纖維素、乳糖中的ー種或多種。
[0016]所述潤滑劑為硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酷、滑石粉中的ー種或多種。
[0017]所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮中的ー種或多種。
[0018]所述增黏劑為羥丙基甲基纖微素。
[0019]制備(S)_卡維地洛膠囊制劑的方法為:稱取處方量的(S)_卡維地洛、稀釋劑和崩解劑，將原輔料過60-80目篩備用，混合均勻后，加入質(zhì)量濃度2%的增黏劑水溶液，混合制成軟材，經(jīng)24-30目篩制粒。60-80°C烘干，20-25目篩整粒，加入處方量的潤滑劑混勻，填充膠囊即得。
[0020]所述稀釋劑為甘露醇、微晶纖維素或乳糖；所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或交聯(lián)聚維酮；所述增黏劑為羥丙基甲基纖微素；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯或滑石粉。
[0021 ] 優(yōu)選地，所述原輔料過篩備用后采用等量遞增法混合均勻。
[0022]有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)是:本發(fā)明制劑在治療高血壓上療效顯著；本發(fā)明制劑毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于市售卡維地洛，且在劑量范圍內(nèi)可正常服用，安全性較高；本發(fā)明制劑生物利用度高，便于吸收。本發(fā)明制劑易于制備，便于規(guī)?；a(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023]下面通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)ー步說明，應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干變型和改進(jìn)，這些也應(yīng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0024]實(shí)施例1
[0025]以(幻_卡維地洛50g，甘露醇5&硬脂酸鎂2g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2g，羥丙基甲基纖微素5g。制成1000粒(S)-卡維地洛膠囊。制備過程為:稱取(S)-卡維地洛、甘露醇和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，將原輔料過60目篩備用，混合均勻后，加入質(zhì)量濃度2%的羥丙基甲基纖微素水溶液，混合制成軟材，經(jīng)24目篩制粒。60°C烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，填充膠囊即得。
[0026]實(shí)施例2
[0027]以⑶-卡維地洛150g，微晶纖維素10g，單硬脂酸甘油酯10g，玉米淀粉10g，羥丙基甲基纖微素15g。制成1000粒(S)-卡維地洛膠囊。制備過程為:稱取(S)-卡維地洛、微晶纖維素和玉米淀粉，將原輔料過80目篩備用，混合均勻后，加入質(zhì)量濃度2%的羥丙基甲基纖微素水溶液，混合制成軟材，經(jīng)30目篩制粒。80°C烘干，25目篩整粒，加入單硬脂酸甘油酯混勻，填充膠囊即得。
[0028]實(shí)施例3
[0029]以(S)-卡維地洛100g，乳糖8g，滑石粉8g，交聯(lián)聚維酮8g，羥丙基甲基纖微素10g。制成1000粒(S)-卡維地洛膠囊。制備過程為:稱取(s)-卡維地洛、乳糖和交聯(lián)聚維酮，將原輔料過70目篩備用，混合均勻后，加入質(zhì)量濃度2%的羥丙基甲基纖微素，混合制成軟材，經(jīng)26目篩制粒。70°C烘干，25目篩整粒，加入滑石粉混勻，填充膠囊即得。
[0030]實(shí)施例4
[0031]本實(shí)施例通過臨床試驗(yàn)進(jìn)ー步證明本發(fā)明制劑的治療效果。
[0032]根據(jù)患者病情選擇100名高血壓患者進(jìn)行系統(tǒng)臨床觀察，試驗(yàn)組、對照組各50例。試驗(yàn)組服用實(shí)施例2中所述藥物，用法用量:ロ服，成人一次1粒，一日2次，于清晨和睡前服用；對照組服用市售的卡維地洛片，用法用量:ロ服，成人一次1粒，一日2次，于清晨和睡前服用；觀察3個(gè)月，ー個(gè)月為ー療程，共3個(gè)療程。
[0033]療效評定標(biāo)準(zhǔn):
[0034]顯效:服用一療程后血壓恢復(fù)正常水平，隨訪3個(gè)月血壓穩(wěn)定無復(fù)發(fā)者；
[0035]有效:服用一療程后高血壓癥狀減輕但仍高于正常血壓范圍，繼續(xù)服用一至兩個(gè)療程，
[0036]血壓恢復(fù)正常水平；
[0037]無效:服用一療程后高血壓癥狀無改善或加重者，繼續(xù)服用仍無改善。[0038]試驗(yàn)組和對照組臨床試驗(yàn)的療效如下表所示:
[0039]
【權(quán)利要求】
1.ー種(s)-卡維地洛膠囊制劑，其特征在于是由下列重量份數(shù)的原料組成:(s)-卡維地洛50-150份，稀釋劑5-10份，潤滑劑2-10份，崩解劑2-10份，增黏劑5-15份。
2.如權(quán)利要求1所述的(S)-卡維地洛膠囊制劑，其特征在于是由下列重量份數(shù)的原料組成:⑶-卡維地洛70-120份，稀釋劑5-8份，潤滑劑5-10份，崩解劑5-10份，增黏劑5-10份。
3.如權(quán)利要求1所述的(S)-卡維地洛膠囊制劑，其特征在干:所述稀釋劑為甘露醇、微晶纖維素、乳糖中的ー種或多種。
4.權(quán)利要求1所述的(S)-卡維地洛膠囊制劑，其特征在干:所述潤滑劑為硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酷、滑石粉中的ー種或多種。
5.權(quán)利要求1所述的(S)-卡維地洛膠囊制劑，其特征在干:所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮中的ー種或多種。
6.權(quán)利要求1所述的(S)-卡維地洛膠囊制劑，其特征在干:所述增黏劑為羥丙基甲基纖微素。
7.制備如權(quán)利要求1所述的(S)-卡維地洛膠囊制劑的方法，其特征在干:所述方法的步驟為:稱取處方量的(S)-卡維地洛、稀釋劑和崩解劑，將原輔料過60-80目篩備用，混合均勻后，加入質(zhì)量濃度2%的增黏劑水溶液，混合制成軟材，經(jīng)24-30目篩制粒。60-80°C烘干，20-25目篩整粒，加入處方量的潤滑劑混勻，填充膠囊即得。
8.如權(quán)利要求7所述的制備(S)-卡維地洛膠囊制劑的方法，其特征在干:所述稀釋劑為甘露醇、微晶纖維素或乳糖；所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或交聯(lián)聚維酮；所述增黏劑為羥丙基甲基纖微素；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯或滑石粉。
9.如權(quán)利要求7所述的制備(S)-卡維地洛膠囊制劑的方法，其特征在干:所述原輔料過篩備用后采用等量遞增法混合均勻。
【文檔編號】A61P9/12GK103446073SQ201310312632
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年7月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月24日
【發(fā)明者】俞洋, 徐 明, 盧定強(qiáng), 紀(jì)燕文 申請人:江蘇蘇南藥業(yè)實(shí)業(yè)有限公司