治療肥胖癥的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療肥胖癥相關(guān)的藥物組合物，其包含治療有效量的1-異丙基-1'-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4,6-二氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮，和治療有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羥基乙基)磺酰基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；二者的質(zhì)量比為3:1～1:3。所述兩種藥物的聯(lián)合使用，可以在治療肥胖癥的同時，治療肥胖引起的高血壓、糖尿病等癥狀。
【專利說明】治療肥胖癥的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種治療肥胖癥的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002]肥胖是體內(nèi)脂肪，尤其是甘油三酯(三酰甘油)積聚過多而導(dǎo)致的一種狀態(tài)。通常由于食物攝入過多或機(jī)體代謝的改變而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪積聚過多，造成體重過度增長，并引起人體病理生理的改變。體重指數(shù)(body mass index, BMI)為體重(Kg)除以身高(m)的平方，是評估肥胖程度的指標(biāo)。在歐美，BMI彡25kg/m2為超重，BMI彡30kg/m2為肥胖。亞太地區(qū)人群根據(jù)BMI不同可分為:健康18.5-22.9kg/m2 ;超重23-24.9kg/m2 ；1度肥胖25-29.9kg/m2 ；2 度肥胖 30-34.9kg/m2 ；3 度肥胖 >35kg/m2。
[0003]肥胖可引起高血壓(肥胖者發(fā)病率為25?55%)、糖尿病(肥胖者發(fā)病率為14?20%)、冠心病(肥胖者發(fā)病率為10?15%)、高脂血癥(肥胖者發(fā)病率為35?53%)、睡眠呼吸暫停(肥胖者發(fā)病率為10?20%)、抑郁癥(肥胖者中發(fā)病率為70?90%)等，其它還包括腫瘤、不育癥、結(jié)石等與壽命及生活質(zhì)量直接相關(guān)的疾病。特別是肥胖達(dá)到病態(tài)性肥胖時(BMI超過40)，其死亡率會急劇增加。肥胖及相關(guān)疾病越來越被重視，隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，肥胖診治有了較大發(fā)展。
[0004]肥胖癥的病理生理包括:
[0005]1、肥胖對心血管系統(tǒng)的影響:
[0006](I)對血壓的影響:①肥胖者的血液總量增多，心臟的輸出量增多，每分鐘排入血管的血量增多，造成肥胖者血壓高；左室肥大與循環(huán)血容量增加、前負(fù)荷加重，為了適應(yīng)這種狀態(tài)，心臟會相應(yīng)的增加心臟的收縮力，當(dāng)心臟不堪重負(fù)時，它就再也無法正常的泵血，出現(xiàn)心功能衰竭肥胖者往往伴有動脈粥樣硬化和心肌脂肪堆積，心室肌可能發(fā)生代償性肥厚，而肥厚心肌的彈性就會下降，心臟本身得到的血液供應(yīng)也不充足，心肌收縮力下降。造成心臟功能的進(jìn)一步下降；③肥胖者經(jīng)常多食，他們血液中的胰島素水平高于不胖的人，高胰島素血癥能夠刺激交感神經(jīng),使得血管收縮,從而增大了血管的外周阻力，造成血壓升高，增肌心臟負(fù)荷；④肥胖者往往同時合并血脂與血糖異常，更容易發(fā)生動脈硬化，而變硬的血管難以隨著血液的排入而擴(kuò)張，結(jié)果導(dǎo)致血壓升高，斑塊堵塞血管出現(xiàn)心肌缺血、心梗、腦梗，血管破裂導(dǎo)致腦出血。
[0007](2)對血脂的影響:肥胖者比普通人更容易表現(xiàn)為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、LDL、VLDL異常增高以及HDL的降低。肥胖者容易患有高脂血癥的原因可能的原因有如下幾點:①進(jìn)食脂肪過多；②體內(nèi)脂肪存貯過多；③高胰島素血癥可加重血脂異常癥；④血脂的清除能力下降。血脂異常的引起主要危害是動脈粥樣硬化，可引起冠心病、腦血管疾病坐寸ο
[0008]2、肝臟病變:脂肪肝又稱為脂肪肝變性，是過多的脂肪堆積在肝內(nèi)形成的一種疾病。肥胖者，甘油三酯的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)之間的平衡出現(xiàn)了異常，一方面肥胖者脂肪酸的攝入增多，所以肝臟合成的甘油三酯也增多；另一方面，肥胖者血液內(nèi)極低密度脂蛋白的濃度過高，導(dǎo)致肝臟合成的極低密度脂蛋白難于輸出到血液中，所以大量的甘油三酯堆積在肝臟內(nèi)，結(jié)果就形成了脂肪肝。脂肪肝進(jìn)一步發(fā)展為脂肪性肝炎、肝硬化。
[0009]3、糖尿病:肥胖的人群中，糖尿病的患病率明顯增加，可以高達(dá)普通人群的5倍以上。在2型糖尿病人中，80%都是肥胖者，而且發(fā)生肥胖的時間越長，患糖尿病的機(jī)會就越大。腹型肥胖的患者患糖尿病的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于臀部型肥胖的人，腰圍/臀圍的比值與糖尿病的發(fā)病率成正比關(guān)系。肥胖者對胰島素的作用產(chǎn)生了“抵抗”，血液中的葡萄糖很難進(jìn)入細(xì)胞，這就是胰島素抵抗現(xiàn)象。早期肥胖者的胰島素分泌功能雖然還能正常，為了克服胰島素抵抗，胰腺就會大量的分泌胰島素，造成肥胖者血液中的胰島素濃度大大增加，這就是所謂的“高胰島素血癥”。肥胖早期還可以通過高胰島素來控制血糖的水平，但是隨后胰腺合成胰島素的功能逐漸衰竭，胰島素的生產(chǎn)漸漸不能維持血糖的正常范圍，于是出現(xiàn)了糖尿病。
[0010]4、腫瘤:肥胖者比瘦人更容易患許多癌癥。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果，肥胖婦女更容易患卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌和絕經(jīng)后的乳腺癌。男性肥胖者則更容易患前列腺癌。肥胖者，不論男女都更容易患結(jié)直腸癌。
[0011]5、呼吸睡眠暫停:阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是以睡眠時反復(fù)呼吸暫停及呼吸淺慢、胸腹活動增強(qiáng)、嚴(yán)重打鼾、白天嗜睡為特征的一種疾患。肥胖與阻塞性睡眠呼吸暫停關(guān)系非常密切。在肥胖人群中阻塞性睡眠呼吸暫停發(fā)生率約為50?70%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群發(fā)病率2?4%。主要是因為:⑴肥胖可增加頸部、上氣道脂肪或軟組織的沉積，使得上氣道解剖結(jié)構(gòu)狹窄，睡眠時上氣道更易塌陷、阻塞。國內(nèi)外的許多研究那發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫停的發(fā)生與頸圍關(guān)系密切，頸部脂肪沉積越多、脖子越粗，越易發(fā)生睡眠呼吸暫停；⑵肥胖患者胸腹部脂肪沉積引起呼吸負(fù)荷增加、胸廓順應(yīng)性下降、膈肌上抬，可以影響患者睡眠狀態(tài)下的呼吸功能；⑶睡眠呼吸暫停與肥胖互相加重，形成惡性循環(huán)。
[0012]目前常用的治療肥胖癥的藥物主要有兩類:一種是作用于中樞的食欲抑制劑:此類藥物又稱厭食性藥物，它是通過影響神經(jīng)遞質(zhì)的活性，減少5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取，從而減少食物攝入量，抑制食欲和提聞基礎(chǔ)代謝率來減重，如西布曲明。還有一種是作用于外周的脂肪酶抑制劑:通過阻斷飲食中部分脂肪的吸收達(dá)到減肥目的，如奧利司他，在胃腸道道抑制胃脂肪酶和胰，從而減少脂肪的吸收約30%。需要藥物治療的患者BMI大于30kg/m2且無合并癥，或者大于28kg/m2有其他合并癥。
[0013]現(xiàn)有技術(shù)中，對肥胖癥的治療，多數(shù)僅僅考慮肥胖癥本身，而未考慮肥胖癥的伴生病癥，比如高血壓、高血脂、糖尿病等。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明的目的在于提供治療肥胖癥的藥物組合物，所述藥物組合物不僅僅針對肥胖癥本身，還能治療肥胖癥引起的聞血壓、聞血脂和糖尿病等。
[0015]本發(fā)明的目的之一在于提供一種治療肥胖癥的藥物組合物，其特征在于，其包含治療有效量的1-異丙基-1’ -(1-甲基-2-氧代_2，3- 二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6- 二氫螺[吲唑-5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮，和治療有效量的4- [5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羥基乙基)磺酰基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；二者的質(zhì)量比為3:1?1:3。
[0016]表述“治療有效量”表示本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的這樣的量，其(i )治療或預(yù)防特定疾病、病況或病癥，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或病癥的一或多種癥狀，或(iii)預(yù)防或延遲本文所述的特定疾病、病況或病癥的一或多種癥狀的發(fā)作。
[0017]1-異丙基-1’-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑_5_羰基)_4，6_二氫螺[吲唑_5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮用于治療可通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥的用途。
[0018]乙酰輔酶A羧化酶(ACC)為在大多數(shù)物種中發(fā)現(xiàn)的酶家族，且經(jīng)由催化從乙酰輔酶A產(chǎn)生丙二?；?CoA而與脂肪酸合成和代謝有關(guān)。在哺乳動物中，已確定了 ACC酶的2種同種型。ACC1，其在脂質(zhì)合成組織(諸如脂肪和肝臟)中以高水平表達(dá)，控制長鏈脂肪酸的生物合成中的第一關(guān)鍵步驟。如果乙酰輔酶A不被羧酸化以形成丙二?；?CoA，那么其將使用檸檬酸循環(huán)(Krebs cycle)進(jìn)行代謝。ACC2，其是肝臟ACC的次要組分，但在心臟和骨骼肌肉中是主要的同種型，催化在線粒體的胞質(zhì)表面產(chǎn)生丙二?；?CoA，且通過抑制肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)在β_氧化中利用的脂肪酸的量。因此，通過增加脂肪酸利用和通過阻止從頭脂肪酸合成的增加，ACC抑制劑(ACC-1)的慢性施用也可在消費高或低脂飲食的肥胖者體內(nèi)耗盡肝臟和脂肪組織甘油三酯(TG)儲存，從而導(dǎo)致體脂肪的選擇性損耗。
[0019]4-[5_氰基-4-({2_氟-4-[(2_羥基乙基)磺?；鵠苯氧基}甲基)_1Η_吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯調(diào)節(jié)G-蛋白偶聯(lián)受體的活性。特別地，此類化合物調(diào)節(jié)GPR119。因此，此類化合物可用于治療其中GPR119活性促成疾病病理或癥狀的疾病，諸如糖尿病。此類病狀的實例包括高脂血癥、I型糖尿病、II型糖尿病、特發(fā)性I型糖尿病(Ib型)、成人的隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早發(fā)性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)、與營養(yǎng)不良有關(guān)的糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、局部缺血性中風(fēng)、血管成形術(shù)后的再狹窄、周圍血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死及凋亡)、血脂異常、餐后脂血癥、葡萄糖耐受性不良的病況(IGT)、空腹血糖異常的病況、代謝性酸中毒、酮病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大癥、周圍動脈疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病變、代謝綜合征、X綜合征、經(jīng)前綜合征、冠心病、心絞痛、血栓形成、動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、葡萄糖代謝不良、葡萄糖耐受性不良的病況、空腹血糖異常的病況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚及結(jié)締組織病癥、足部潰瘍及潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能障礙及血管順應(yīng)性不良。此類化合物可用于治療神經(jīng)病癥，諸如阿爾茨海默病、精神分裂癥及認(rèn)知不良。此類化合物也有利于胃腸病，諸如炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征等。此類化合物也可用于刺激肥胖癥患者(尤其是受糖尿病困擾的患者)減輕體重。
[0020]本發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)的貢獻(xiàn)，就在于所述特定兩種藥物的聯(lián)合使用。實驗證明，所述兩種藥物的聯(lián)合使用，可以在治療肥胖癥的同時，治療肥胖引起的高血壓、糖尿病等癥狀。

【具體實施方式】
[0021]為便于理解本發(fā)明，本發(fā)明列舉實施例如下。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實施例僅僅用于幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對本發(fā)明的具體限制。
[0022]實施例1
[0023]一種治療肥胖癥的藥物組合物，其特征在于，其包含治療有效量的1-異丙基-Γ-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6-二氫螺[吲唑_5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮，和治療有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羥基乙基)磺?；鵠苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；二者的質(zhì)量比為1:1。
[0024]GPRl 19激動劑的檢測采用基于細(xì)胞(hGPR119HEK293_CRE β -內(nèi)酰胺酶)的報告基因構(gòu)建體，其中人類GPR119的激動劑活化經(jīng)由環(huán)狀A(yù)MP應(yīng)答元件(CRE)偶聯(lián)至β -內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生。隨后采用允許進(jìn)行FRET的β-內(nèi)酰胺酶底物CCF4-AM(Live BlazerFRET-B/G Loading試劑盒，Invitrogen cat#K1027)測量GPR119活性。特別地，自液氮儲存處取出hGPR119-HEK-CRE-0-內(nèi)酰胺酶細(xì)胞(Invitrogen2.5X 107/mL)且于涂板培養(yǎng)基(Dulbecco 修飾的 Eagle 培養(yǎng)基，高葡萄糖(DMEM ；Gibco Cat#11995_065)、10 % 熱滅活的胎牛血清(HIFBS ；SigmaCat#F4135) UX MEM 非必需氨基酸(Gibco Cat#15630_080)、25mMHEPES pH7.0 (Gibco Cat#15630_080)、200nM 克拉維酸鉀(SigmaCat#P3494))中稀釋。使用涂板細(xì)胞培養(yǎng)基調(diào)整細(xì)胞濃度，將50微升該細(xì)胞懸浮液(12.5X104個活細(xì)胞)添加至黑色、透明底、涂覆有聚-d-賴氨酸的384孔板(Greiner B1-One cat#781946)的各個孔中，且于37°C在含有5%二氧化碳的潮濕環(huán)境中溫育。4小時后，移除涂板培養(yǎng)基，且用40微升檢測培養(yǎng)基替代(檢測培養(yǎng)基是不含克拉維酸鉀及HIFBS的涂板培養(yǎng)基)。隨后以10微升體積添加濃度變化的各個待測化合物(最終DMSO ^ 0.5% ),且于含有5% 二氧化碳的加濕環(huán)境中在37°C下將細(xì)胞溫育16小時。自溫育箱中取出板，使其平衡至室溫，進(jìn)行約15分鐘。向每一孔中添加10微升6X CCF4/AM工作染料溶液(根據(jù)Live Blazer FRET-B/G Loading試劑盒的說明書制備，Invitrogencat#K1027),于室溫在黑暗中溫育2小時。在EnVis1n熒光板讀取器，激發(fā)405nm，發(fā)射460nm/535nm上測量熒光。使用4-參數(shù)邏輯劑量-響應(yīng)方程式，用曲線擬合程序分析激動劑-響應(yīng)曲線，進(jìn)行EC50測定。
[0025]所述測試結(jié)果表明，所述兩種藥物的聯(lián)合使用，可以在治療肥胖癥的同時，治療肥胖引起的聞血壓、糖尿病等癥狀。
[0026] 申請人:聲明，本發(fā)明通過上述實施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)工藝配方和工藝流程，但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)工藝配方和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)工藝配方和工藝流程才能實施。所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種治療肥胖癥的藥物組合物，其特征在于，其包含治療有效量的1-異丙基-1’-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-4，6-二氫螺[吲唑_5，4’ -哌啶]-7 (IH)-酮，和治療有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[(2-羥基乙基)磺?；鵠苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；二者的質(zhì)量比為3:1?1:3。
【文檔編號】A61K31/454GK104274449SQ201310291265
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月11日
【發(fā)明者】王岳榮 申請人:無錫信達(dá)醫(yī)療器械有限公司