專利名稱：用松弛素治療與急性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開物涉及在受急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heartfailure)癥狀困擾的人類個體中治療代償失調(diào)的方法。本文所述的方法利用松弛素的施用。
背景技術(shù)：
急性心力衰竭(AHF)或急性失代償性心力衰竭(ADHF)包含種類繁雜的一組障礙，其通常包括呼吸困難(呼吸短促)、水腫(液體潴留)和疲勞。例如，因充血性心力衰竭惡化而出現(xiàn)呼吸短促的患者將落入AHF患者組中。然而，AHF的診斷是很困難的，盡管這種病癥高度流行并且伴有較大的發(fā)病率和死亡率，但對最佳治療仍不能充分定義。圍繞治療的困難首先為缺少疾病的明確定義。術(shù)語“急性失代償性心力衰竭”廣泛代表了新的或惡化的呼吸困難、疲勞或水腫的癥狀或體征，其導(dǎo)致住院或非預(yù)定的醫(yī)療護理。這些癥狀與左心室功能的潛在惡化一致。有時將“急性心力衰竭”定義為在無既往心力衰竭史和以前功能正常的患者中心力衰竭 癥狀或體征的發(fā)作。這是不常見的AHF誘因，特別是在無伴隨的急性冠狀動脈綜合征的患者中。AHF更頻繁地發(fā)生于具有以前已確定的心肌功能障礙(收縮性或舒張性)的患者中，例如在相對穩(wěn)定一段時間后呈現(xiàn)癥狀或體征惡化的充血性心力衰竭(CHF)患者中(Allen 和 0，Connor，CMAJ176(6):797-805,2007) 因此，AHF 可以在無既往CHF史的情況下發(fā)生、基于既往CHF患者(功能性)的病理生理起因或者是既往CHF患者(結(jié)構(gòu)性)的解剖學(xué)原因的結(jié)果。因此，AHF可以是功能性和/或結(jié)構(gòu)性疾病。對代償失調(diào)的急性觸發(fā)物的鑒別以及心臟充盈壓和心輸出量的非侵入性特征是控制的關(guān)鍵?？梢允褂美蛩?、血管舒張劑、連續(xù)氣道正壓通氣和正性肌力藥(inotrope)來緩解癥狀。然而，目前尚無可用的已在中期臨床結(jié)果中表現(xiàn)出(在大的前瞻性隨機臨床試驗中)提供顯著改善的治療AHF的物質(zhì)。根據(jù)醫(yī)療保險與醫(yī)療補助管理中心(the Center for Medicare and MedicaidAdministration), AHF是單個最昂貴的入院診斷。AHF每年造成一百萬次以上的住院，并且六個月內(nèi)再次住院高達(dá)50%。年死亡率接近50%(對于那些具有紐約心臟病學(xué)會分類III級或IV級癥狀的患者)。一般而言，初次住院期間的非侵入性醫(yī)療護理、再入院之前的次佳治療和患者不服從治療強烈促成高的再入院率。在入院前具有典型AHF癥狀的50%患者接受的治療相比于初次咨詢時他們的健康護理提供者所給予的治療沒有改變(McBride等人,Pharmacotherapy23(8):997-1020,2003)。雖然傳統(tǒng)上AHF被視為一種與鈉和水潴留以及左心室(LV)功能障礙相關(guān)的障礙，但是現(xiàn)在還將其理解為與神經(jīng)激素活化相關(guān)(Schrier等人，The New England Journalof Medicine341(8):577_585，1999)。如上所示，AHF的臨床綜合征特征在于出現(xiàn)與液體在肺間質(zhì)和肺泡腔內(nèi)快速蓄積相關(guān)的呼吸困難，其是由快速升高的心臟充盈壓(心源性肺水腫)引起的。更具體而言，AHF也可表現(xiàn)為不伴有肺水腫的左心室充盈壓升高和呼吸困難。最常見的是由于左心室收縮或舒張功能障礙引起，伴有或不伴有額外的心臟病狀如冠狀動脈疾病或瓣膜異常。另外，在無心臟病的情況下由于肺毛細(xì)血管楔壓升高，許多病癥或事件能引起心源性肺水腫，包括重度高血壓(特別是腎血管性高血壓)和重度腎臟疾病。在過去幾十年期間因AHF造成的入院增多，設(shè)想在將來會繼續(xù)增多。通?；趥鹘y(tǒng)而非證據(jù)來診斷和控制AHF。為了減少與這種障礙相關(guān)的費用和優(yōu)化患者結(jié)果，新方法和更好的治療是必要的。利尿藥療法為緩解肺充血和液體潴留癥狀的主要治療方法。袢利尿劑的連續(xù)輸注療法而非快速推注給藥可以增強療效和減少利尿藥耐藥性的程度?；趦翰璺影泛突诹姿岫ッ傅淖兞π辕煼ㄊ怯行У模穆墒С０l(fā)生風(fēng)險的增加和對存活的潛在負(fù)面影響限制了它們的應(yīng)用。血管舒張劑療法中使用的NATR0C0R(由Scios上市的奈西立肽)是一種藥理學(xué)前負(fù)荷和后負(fù)荷降低劑，但基于臨床試驗證據(jù)，應(yīng)將其用于對靜脈內(nèi)硝酸酯/鹽療法具有抗藥性的那些患者(McBride等人，同上)。血管升壓素受體拮抗劑和腺苷受體拮抗劑在侵襲性利尿期間提供一些改善的腎保護作用(Tang等人，CurrentCardiology Reviewsl (I):1_5，2005)。容量和灌流狀態(tài)提供了患者的心臟性能的有用線索，幫助對患有AHF的患者制定治療計劃。醫(yī)療護理提供者必須頻繁地重新評估患者的血液動力學(xué)狀態(tài)來確定容量和灌流狀態(tài)。通過評估患者是濕的、干的、還是具有平衡的液體水平(分別為血容量過多、血容量減少或液量正常(euvolemia))來確定容量狀態(tài)，通過確定患者是冷的、涼的/微溫的、還是溫?zé)岬?分別具有極 低、微低或正常的灌流)來評估灌流。充血的證據(jù)包括頸靜脈擴張、右側(cè)頸內(nèi)靜脈壓力升高、陽性腹-頸靜脈反射(positive abdominal-jugular neck veinreflex)、水腫、腹水和捻發(fā)音(罕見)的體征以及呼吸困難、端坐呼吸和陣發(fā)性夜間呼吸困難的癥狀。另外，在入院時可進(jìn)行各種檢測，包括胸部X射線照片、動脈血氣水平、肝功能檢測、血液學(xué)檢測、心電圖和基礎(chǔ)代謝情況。身體檢查方面的發(fā)現(xiàn)和鈉尿肽血清水平測定的結(jié)果能用來指導(dǎo)患有急性失代償性心力衰竭的患者的治療。響應(yīng)于舒張末期壓升高和心室容積擴張主要從心室肌中分泌腦鈉尿肽或B型鈉尿肽(BNP)。BNP的測量能幫助將CHF診斷為AHF,并且BNP水平能用來評估因急性代償失調(diào)入院期間的臨床狀態(tài)和治療有效性(Albert等人，Critical Care Nurse 24(6): 14-29，2004)。雖然在慢性心力衰竭控制領(lǐng)域已取得了重大進(jìn)步，但臨床醫(yī)師繼續(xù)致力于尋求最佳策略治療急性代償失調(diào)的患者，包括受AHF困擾的患者。現(xiàn)在對心力衰竭患者中心臟和腎臟之間出現(xiàn)的復(fù)雜的相互作用的了解已逐漸增加。鑒于此，用于治療這種患者人群的許多傳統(tǒng)治療能明顯改變腎功能，并因此不再被認(rèn)為是最佳的治療選擇。期望獲得更綜合性的方法，本公開物解決了這一需要。
優(yōu)選實施方案的簡述本公開物提供了通過施用松弛素來治療與急性失代償性心力衰竭(AHF)相關(guān)的病癥的方法。由于AHF相關(guān)癥狀而入院的數(shù)量正在穩(wěn)步上升，且與護理這一患者人群相關(guān)的費用是驚人的。因此，需要新的治療方法，本公開物滿足了這一需要。本公開物的一個優(yōu)點是施用松弛素引起平衡的血管舒張，其防止被診斷為患有與AHF相關(guān)的病癥的個體出現(xiàn)進(jìn)一步的惡化。鑒于此，能保持所述個體處于穩(wěn)態(tài)水平，在穩(wěn)態(tài)水平下不需要住院，從而使醫(yī)院訪視的次數(shù)或持續(xù)時間顯著減少。本公開物的另一個優(yōu)點是當(dāng)施用于患者時，松弛素表現(xiàn)出有效性，并且具有很小的不良藥物反應(yīng)(ADR)到?jīng)]有不良藥物反應(yīng)。在本文中，松弛素表現(xiàn)出對減少急性代償失調(diào)具有有益作用且不引起ADR。因此，本公開物提供了一種在患有急性代償失調(diào)并且特別適于受益于松弛素治療的特殊患者人群中引起平衡的血管舒張的治療。本公開物的一個方面提供了減輕急性心臟代償失調(diào)事件的方法，其包括選擇患有急性心臟代償失調(diào)的人類個體，其中所述個體具有血管系統(tǒng)，且該血管系統(tǒng)具有松弛素受體。該方法進(jìn)一步包括向所述個體施用藥物制劑，所述藥物制劑包含通過與所述個體的血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合、從而引起平衡的血管舒張而減輕個體的急性心臟代償失調(diào)有效量的藥學(xué)上有活性的松弛素。心臟代償失調(diào)可以由任何一種或多種原因引起，包括但不限于神經(jīng)激素失衡、液體超負(fù)荷、心律失常和心肌缺血。在一個實施方案中，所述人類個體患有急性血管衰竭(acute vascular failure)。

在本公開物的藥物制劑中應(yīng)用的松弛素可以是例如合成的或重組的松弛素或者藥學(xué)上有效的松弛素激動劑。在本公開物的一個實施方案中，松弛素是Hl人松弛素。在另一個實施方案中，松弛素是H2人松弛素。在又一個實施方案中，松弛素是H3人松弛素。在另一個實施方案中，松弛素是合成的或重組的人松弛素或者藥學(xué)上有效的松弛素激動劑。因此，所述個體能用合成的或重組的人松弛素或松弛素激動劑的藥物制劑進(jìn)行治療。在本公開物的一個實施方案中，所述個體用合成的人松弛素進(jìn)行治療。在另一個實施方案中，所述個體用重組的人松弛素進(jìn)行治療。在又一個實施方案中，所述個體用藥學(xué)上有效的松弛素激動劑進(jìn)行治療。松弛素可以通過許多不同的途徑施用于個體，包括但不限于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、舌下和經(jīng)由吸入施用。更具體而言，松弛素或松弛素激動劑的藥物制劑能以約10-1000 μ g/kg個體體重/天范圍內(nèi)的量施用于個體。照此,將松弛素施用于個體以保持約l-500ng/ml的松弛素血清濃度。將從本公開物的方法中獲益的人類個體通常表現(xiàn)出急性心臟代償失調(diào)事件，包括但不限于呼吸困難、高血壓、心律失常、腎血流量減少和腎功能不全，其中這些事件經(jīng)常與再次入院有關(guān)。在本公開物的一個實施方案中，這些急性心臟代償失調(diào)事件在性質(zhì)上是病理生理性的。最常見地，這類事件與急性失代償性心力衰竭(AHF)相關(guān)。在一個實施方案中，人類個體患有急性血管衰竭。在另一個實施方案中，急性心臟代償失調(diào)是間歇性的。在一個供替代選擇的實施方案中，急性心臟代償失調(diào)是慢性的。本公開物的另一個方面提供了治療與急性失代償性心力衰竭(AHF)相關(guān)的急性心臟代償失調(diào)的方法。所述方法包括選擇患有急性心臟代償失調(diào)的人類個體，其中所述個體具有血管系統(tǒng)，且該血管系統(tǒng)具有松弛素受體，還包括向所述個體施用包含藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑的藥物制劑。以通過與所述個體的血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合、從而引起平衡的血管舒張而減輕個體的急性心臟代償失調(diào)有效的量施用松弛素。心臟代償失調(diào)可以由任何一種或多種原因引起，包括但不限于神經(jīng)激素失衡、液體超負(fù)荷、心律失常和心肌缺血。在一個實施方案中，所述人類個體患有急性血管衰竭。本公開物進(jìn)一步包括治療與急性失代償性心力衰竭(AHF)相關(guān)的急性心臟代償失調(diào)的方法，其包括向人類個體以約10-1000 μ g/kg個體體重/天范圍內(nèi)的量施用包含藥學(xué)上有活性的合成人松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑的制劑，和持續(xù)施用足以達(dá)到改善急性心臟代償失調(diào)事件的一段時間，所述急性心臟代償失調(diào)事件包括但不限于呼吸困難、高血壓、心律失常、腎血流量減少和腎功能不全。在一個優(yōu)選的實施方案中，以約30μ g/kg/天施用藥學(xué)上有效的松弛素或其激動劑，其導(dǎo)致10ng/ml的血清濃度。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約10-約250 μ g/kg/天施用藥學(xué)上有效的松弛素或其激動劑。改善可自身表現(xiàn)為個體的急性心臟代償失調(diào)事件的數(shù)量減少和/或急性心臟代償失調(diào)事件的嚴(yán)重性降低。在一個實施方案中，所述人類個體患有急性血管衰竭。此外，本公開物的另一個方面提供了在還患有腎功能不全的人類個體中治療急性失代償性心力衰竭(AHF)的方法。該方法包括選擇具有急性心臟代償失調(diào)和腎功能不全的癥狀的人類個體，其中所述個體具有包含松弛素受體的全身和腎血管系統(tǒng)。所述方法進(jìn)一步包括向所述個體施用包含藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑的藥物制劑，其中松弛素通過與所述個體的全身性和腎血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合、從而引起平衡的血管舒張而發(fā)揮雙重作用。在一個實施方案中，所述人類個體患有急性血管衰竭。心臟代償失調(diào)可以由任何一種或多種原因引起，包括但不限于神經(jīng)激素失衡、液體超負(fù)荷、心律失常和心肌缺血。所述個體可患有諸如呼吸困難、高血壓、心律失常、腎血流量減少等癥狀，其中所述癥狀常見進(jìn)一步與再次入院相關(guān)。值得注意的是，所述個體還可正在經(jīng)歷腦鈉尿肽(BNP)水平升高。另外，急性心臟代償失調(diào)的逆轉(zhuǎn)可與BNP循環(huán)水平的降低一起出現(xiàn)。本公開物的另一個方面提供了在人類個體中調(diào)節(jié)內(nèi)皮縮血管肽的方法，其包括選擇患有神經(jīng)激素失衡的人類個體，其中所述個體具有血管系統(tǒng)，且該血管系統(tǒng)具有松弛素受體。所述方法進(jìn)一步包括向所述個體施用藥物制劑，所述藥物制劑包含通過與所述個體的血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合、從而引起平衡的血管舒張而減輕個體的神經(jīng)激素失衡有效量的藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑。在一個實施方案中，所述人類個體患有急性血管衰竭。本公開物進(jìn)一步包括在具有急性心臟代償失調(diào)的癥狀的患者中降低死亡風(fēng)險的方法。該方法包括選擇患有急性心臟代償失調(diào)的人類個體，其中所述個體具有血管系統(tǒng)，且該血管系統(tǒng)具有松弛素受體，和向所述個體施用包含藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑的藥物制劑。以通過與所述個體的血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合、從而引起腦鈉尿肽(BNP)水平降低而減輕個體的急性心臟代償失調(diào)有效的量施用松弛素。為了預(yù)測患者的死亡風(fēng)險，可以測量身體的BNP水平的降低。一般而言，BNP水平的降低是由于血管阻力降低后心臟應(yīng)力(cardiac stress)減少引起的。血管阻力降低進(jìn)而是由平衡的血管舒張引起的，平衡的血管舒張則是松弛素與腎血管系統(tǒng)的平滑肌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的松弛素受體結(jié)合的結(jié)果。在一個實施方案中，所述人類個體患有急性血管衰竭。一般而言，個體的急性心臟代償失調(diào)的逆轉(zhuǎn)通過特異性松弛素受體如LGR7和LGR8受體的活化發(fā)生。 具體而言，LGR7和LGR8受體通過與松弛素或松弛素激動劑結(jié)合而被活化，其中所述結(jié)合引發(fā)氧化氮(NO)產(chǎn)生，其引起平衡的血管舒張。這些松弛素特異性受體位于血管系統(tǒng)(包括全身和腎的血管系統(tǒng))的平滑肌組織上。本公開物的又一個方面提供了減輕急性心臟代償失調(diào)事件的方法，其包括選擇患有急性心臟代償失調(diào)的人類個體，其中所述個體具有血管系統(tǒng)，且該血管系統(tǒng)具有松弛素受體。所述方法進(jìn)一步包括向所述個體施用藥物制劑，所述藥物制劑包含通過與所述個體的血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合、從而引起平衡的血管舒張而減輕個體的急性心臟代償失調(diào)有效量的藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑，其中將松弛素施用于個體以保持等于或大于約3ng/ml的松弛素血清濃度。所述方法進(jìn)一步包括向所述個體施用藥物制劑，所述藥物制劑包含通過與所述個體的血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合、從而引起平衡的血管舒張而減輕個體的急性心臟代償失調(diào)有效量的藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑，其中將松弛素施用于個體以保持等于或大于約10ng/ml的松弛素血清濃度。在一個實施方案中，所述人類個體患有急性血管衰竭。此外，本公開物的另一個方面提供了用于治療急性心臟代償失調(diào)的松弛素。急性心臟代償失調(diào)常見與急性失代償性心力衰竭(AHF)相關(guān)。所述方法包括選擇患有急性心臟代償失調(diào)的人類個體，其中所述個體具有血管系統(tǒng)，且該血管系統(tǒng)具有松弛素受體，還包括向所述個體施用包含藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑的藥物制劑。在一個實施方案中，所述人類個體患有急性血管衰竭。以通過與所述個體的血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合、從而引起平衡的血管舒張而減輕個體的急性心臟代償失調(diào)有效的量施用松弛素或松弛素激動劑。心臟代償失調(diào)可以由任何一種或多種原因引起，包括但不限于神經(jīng)激素失衡、液體超負(fù)荷、心律失常和心肌缺血。本公開物還包括用于減輕急性心臟代償失調(diào)事件的松弛素。本公開物進(jìn)一步包括用于在還患有腎功能不全的人類個體中治療急性失代償性心力衰竭(AHF)的松弛素；用于在人類個體中調(diào)節(jié)內(nèi)皮縮血管肽的松弛素；和用于在具有本文所討論的急性心臟代償失調(diào)的癥狀的人類患者中降低死亡風(fēng)險的松弛素。本公開物的另一個方面提供了減輕急性心臟代償失調(diào)事件的方法。所述方法包括選擇患有急性心臟代償 失調(diào)的人類個體，其中所述個體具有血管系統(tǒng)，且該血管系統(tǒng)具有松弛素受體；和向所述個體施用藥物制劑，所述藥物制劑包含通過與所述個體的血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合而減輕個體的急性心臟代償失調(diào)有效量的藥學(xué)上有活性的松弛素。在該方法中，用松弛素進(jìn)行的治療導(dǎo)致急性心臟代償失調(diào)事件減輕，其從松弛素治療開始持續(xù)至少約1-14天。急性心臟代償失調(diào)事件包括但不限于呼吸困難、由于液體潴留引起的額外的體重、住院一段時間、再住院的可能性、對袢利尿藥的需要、對靜脈內(nèi)硝酸甘油的需要和心力衰竭惡化的發(fā)生。在一個實施方案中，患者用松弛素治療48小時。在另一個實施方案中，患者用松弛素治療24小時。在又一個實施方案中，患者用松弛素治療12小時。在另外一個實施方案中，患者用松弛素治療6小時。可以在任何時間點例如在I天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或之后測量松弛素的作用。在一個優(yōu)選的實施方案中，以約30mcg/kg/天施用松弛素。在一個優(yōu)選的實施方案中，以約30mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約35mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約40mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約45mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約50mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約55mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約60mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約65mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約70mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約75mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約80mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約85mcg/kg/天施用松弛素。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約100mcg/kg/天施用松弛素。也可以以90-200mcg/kg/天的劑量施用松弛素。藥學(xué)上有效的松弛素包括重組的或合成的Hl人松弛素、H2人松弛素或H3人松弛素或其激動劑或變體。在一個優(yōu)選的實施方案中，向個體施用松弛素以保持約10ng/ml的血清濃度。可以以靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、舌下或經(jīng)由吸入施用松弛素的藥物制劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，靜脈內(nèi)施用松弛素的藥物制劑。松弛素受體通過與松弛素結(jié)合而被活化，包括但不限于LRG7、LGR8、GPCR135和GPCR142。松弛素與松弛素受體的結(jié)合引發(fā)氧化氮(NO)的產(chǎn)生，其導(dǎo)致平衡的血管舒張。松弛素受體位于例如血管系統(tǒng)的平滑肌組織上。本公開物還提供了治療心血管病癥的方法，其包括:以治療心血管病癥有效的量向人類個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素，其中所述心血管病癥基于存在下列兩種或更多種情況而被診斷:靜息時或輕微運動時呼吸困難、胸部X射線檢查顯示肺充血和鈉尿肽水平升高[腦鈉尿肽(BNP)彡350pg/mL或NT-pro-BNP彡1400pg/mL]。在一些實施方案中，所述心血管病癥是急性心力衰竭，所述兩種或更多種情況包括靜息時或輕微運動時呼吸困難和胸部X射線檢查顯示肺充血。在一些實施方案中，所述心血管病癥是急性心力衰竭，所述兩種或更多種情況包括靜息時或輕微運動時呼吸困難和鈉尿肽水平升高[腦鈉尿肽(BNP)彡350pg/mL或NT-pro-BNP彡1400pg/mL]。在一些實施方案中，所述心血管病癥是急性心力衰竭，所述兩種或更多種情況包括胸部X射線檢查顯示肺充血和鈉尿肽水平升高[腦鈉尿肽(BNP)彡350pg/mL或NT-pro-BNP彡1400pg/mL]。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述個體是男性或非妊娠女性。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述個體具有至少約125mmHg的收縮壓。另外，本公開物提供了治療與急性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難的方法，其包括:以減輕個體的呼吸困難有效的量向人類個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素，其中所述個體在施藥開始時具有與急性 心力衰竭相關(guān)的呼吸困難并且處于高血壓或血壓正常狀態(tài)。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括選擇在施藥步驟之前具有與急性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難且處于高血壓或血壓正常狀態(tài)的人類個體。在一些實施方案中，施用H2松弛素至少24小時或48小時,而在另一些實施方案中，歷經(jīng)48小時施用H2松弛素。在一些實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約250 μ g/kg/天范圍內(nèi)、約30 μ g/kg/天至約100 μ g/kg/天范圍內(nèi)或約30 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在一些實施方案中，與不使用H2松弛素的治療相比在治療開始后6小時、與不使用H2松弛素的治療相比在治療開始后12小時或者與安慰劑相比在治療開始后6、12和24小時呼吸困難的減輕具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。在一些實施方案中，呼吸困難的減輕持續(xù)至少約2倍治療持續(xù)時間、至少約4倍治療持續(xù)時間或至少約7倍治療持續(xù)時間。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的治療相比在14天期間個體的體重減少至少約0.5kg，或與不使用H2松弛素的治療相比在14天期間個體的體重減少至少約lkg。在一些實施方案中，個體腎損傷。在這些實施方案的一個亞組中，個體具有約35至約75mL/min范圍內(nèi)的肌酸酐清除率。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的60天死亡或再住院風(fēng)險。在這些實施方案的一個亞組中，60天死亡或再住院風(fēng)險降低至少50%ο在一些優(yōu)選的實施方案中，所述個體具有需要住院的呼吸困難。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比減少住院時間至少I天。在一些方法中，以約30μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比減少住院時間至少2天。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險。在一些優(yōu)選的實施方案中，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約50%。在一些方法中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天心血管病死亡風(fēng)險。在一些優(yōu)選的實施方案中，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約50%。在一些實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天所有原因的死亡風(fēng)險。在一些優(yōu)選的實施方案中，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約25%。在一些實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約50%。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述個體是男性或非妊娠女性。在一些優(yōu)選的實施方案中，所述個體具有至少約125mmHg的收縮壓。本公開物 進(jìn)一步提供了治療與急性失代償性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難的方法，其包括:以減輕個體的呼吸困難有效的量向人類個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素，其中所述個體具有與急性失代償性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難和至少一種心肌缺血征象。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括在施藥步驟之前選擇具有與急性失代償性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難和至少一種心肌缺血征象的人類個體。在一些實施方案中，所述至少一種心肌缺血征象選自肌鈣蛋白試驗陽性、異常心電圖、出現(xiàn)胸痛、出現(xiàn)心律失常、肌酸激酶-MB試驗陽性和異常超聲心動圖。在所述方法的一些實施方案中，個體還具有20-40%范圍內(nèi)的左心室射血分?jǐn)?shù)。在另一個實施方案中，個體具有至少40%的左心室射血分?jǐn)?shù)。在所述方法的一些實施方案中，個體是血壓正常的或高血壓的。在另一個實施方案中，個體具有至少約125mm Hg的收縮壓。在所述方法的一些實施方案中，個體腎損傷。在另一個實施方案中，個體具有約35至約75mL/min范圍內(nèi)的肌酸酐清除率。在治療心血管病癥的方法的一些實施方案中，施用H2松弛素至少24小時或48小時。在另一個實施方案中，在48小時期間施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約960 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在所述方法的又一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約250 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天至約100 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在所述方法的一些實施方案中，個體具有需要住院的呼吸困難。在一些優(yōu)選的實施方案中，個體是男性或非妊娠女性。本公開物進(jìn)一步提供了治療急性失代償性心力衰竭的方法，其包括:a)鑒別具有急性失代償性心力衰竭的個體；b)評估個體的端坐呼吸狀態(tài)；c)基于患者的端坐呼吸狀態(tài)選擇藥學(xué)上有活性的H2松弛素的初始劑量；和d)向所述個體施用該劑量。在所述方法的一些實施方案中，在存在端坐呼吸的情況下選擇的初始劑量高于不存在端坐呼吸的情況。在一些實施方案中，在存在端坐呼吸的情況下選擇的初始劑量是至少約30 μ g/kg/天,但在約100 μ g/kg/天以下。在一些優(yōu)選的實施方案中，個體是男性或非妊娠女性。在一些優(yōu)選的實施方案中，個體具有至少約125mmHg的收縮壓。 本公開物進(jìn)一步提供了治療與急性失代償性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難的方法，其包括:以減輕個體的呼吸困難有效的量向人類個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素，其中所述個體具有急性失代償性心力衰竭和至少20%的左心室射血分?jǐn)?shù)。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括在施藥步驟之前選擇具有急性失代償性心力衰竭和至少20%的左心室射血分?jǐn)?shù)的人類個體。在一些實施方案中，個體具有至少約20%的左心室射血分?jǐn)?shù)。在所述方法的一些實施方案中,個體具有至少約40%的左心室射血分?jǐn)?shù)。在一個實施方案中,個體是血壓正常的，而另一些實施方案中，個體是高血壓的。在一些實施方案中，個體具有至少約125mm Hg的收縮壓。在另一個實施方案中，個體腎損傷。在另一個實施方案中，個體具有約35至約75mL/min范圍內(nèi)的肌酸酐清除率。在所述方法的另一個實施方案中，施用H2松弛素至少24小時或48小時。在又一個實施方案中，在48小時期間施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約960 μ g/kg/天范圍內(nèi)的輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約250 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天至約100 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的60天死亡或再住院風(fēng)險。在一些實施方案中，60天死亡或再住院風(fēng)險降低至少50%。在所述方法的一些實施方案中，個體具有需要住院的呼吸困難。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比減少住院時間至少I天。在一些實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比住院時間減少至少2天。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險。在另一個實施方案中，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約50%。在另一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天心血管病死亡風(fēng)險。在一些實施方案中，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約50%。在所述方法的一些實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天所有原因的死亡風(fēng)險。在另一個實施方案中，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約25%。在另一個實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約50%。在一些優(yōu)選的實施方案中，個體是男性或非妊娠女性。
本公開物進(jìn)一步提供了治療急性失代償性心力衰竭的方法，其包括:a)選擇具有急性失代償性心力衰竭和具有至少125_ Hg的收縮壓的個體；和b)以減輕個體住院期間心力衰竭惡化有效的量向個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素。在所述方法的一些實施方案中，個體腎損傷。在一些優(yōu)選的實施方案中，住院期間心力衰竭惡化包括呼吸困難惡化、需要另外的靜脈內(nèi)療法來治療心力衰竭、需要機械性呼吸支持和需要機械性血壓支持中的一種或多種。在另一個實施方案中，個體具有約35至約75mL/min范圍內(nèi)的肌酸酐清除率。在一些實施方案中，施用H2松弛素至少24小時或48小時。在一些實施方案中，在48小時期間施用H2松弛素。在另一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約960 μ g/kg/天范圍內(nèi)的輸注速度施用H2松弛素。在另一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約250 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天至約100 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的60天死亡或再住院風(fēng)險。在一些實施方案中，60天死亡或再住院風(fēng)險降低至少50%。在一些實施方案中，個體具有肺充血，其用胸部X射線照片上存在間質(zhì)水腫確定。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比減少住院時間至少I天。在一些實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比住院時間減少至少2天。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險。在一些實施方案中，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約50%。在一些實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天心血管病死亡風(fēng)險。在另一個實施方案中，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約50%。在另一個實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天所有原因的死亡風(fēng)險。在所述方法的另一個實施方案中，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約2 5%。在另一個實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約50%。在一些優(yōu)選的實施方案中，個體是男性或非妊娠女性。本公開物進(jìn)一步提供了治療急性失代償性心力衰竭的方法，其包括:a)選擇具有急性失代償性心力衰竭和至少約20%的左心室射血分?jǐn)?shù)的個體；和b)以減輕個體的至少一種急性心力衰竭體征或癥狀有效的量向個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素。在一些實施方案中，所述至少一種急性心力衰竭體征或癥狀包括靜息時呼吸困難、端坐呼吸、運動時呼吸困難、水腫、啰音、肺充血、頸靜脈搏動或擴張、與水腫相關(guān)的體重增加、高肺毛細(xì)血管楔壓、高左心室舒張末期壓、高全身血管阻力、低心排血量、低左心室射血分?jǐn)?shù)、需要靜脈內(nèi)利尿藥療法、需要另外的靜脈內(nèi)血管舒張劑療法和發(fā)生住院期間心力衰竭惡化中的一種或多種。在另一個實施方案中，個體具有至少40%的左心室射血分?jǐn)?shù)。在另一個實施方案中，個體是血壓正常的或高血壓的。在又一個實施方案中，個體具有至少約125mm Hg的收縮壓。在一些實施方案中，個體腎損傷。在另一個實施方案中，個體具有約35至約75mL/min范圍內(nèi)的肌酸酐清除率。在所述方法的一些實施方案中，施用H2松弛素至少24小時或48小時。在另一個實施方案中，在48小時期間施用H2松弛素。在另一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約960 μ g/kg/天范圍內(nèi)的輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約250 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天至約100 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30yg/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的60天死亡或再住院風(fēng)險。在一些實施方案中，60天死亡或再住院風(fēng)險降低至少50%。在一些實施方案中，個體具有需要住院的呼吸困難。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比減少住院時間至少I天。在另一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比住院時間減少至少2天。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險。在另一個實施方案中，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約50%。在另一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天心血管病死亡風(fēng)險。在一些實施方案中，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約50%。在另一個實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天所有原因的死亡風(fēng)險。在另一個實施方案中，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約25%。在另一個實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約50%。在一些優(yōu)選的實施方案中，個體是男性或非妊娠女性。本公開物進(jìn) 一步提供了治療急性失代償性心力衰竭的方法，其包括以與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比減少住院期間利尿藥使用有效的量向具有急性失代償性心力衰竭的個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素。在一些實施方案中，以約
10μ g/kg/天至約100 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在一些實施方案中，與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，住院期間袢利尿藥的使用減少。在另一個實施方案中，與不使用H2松弛素的治療相比，在14天期間袢利尿藥的使用減少至少10%。在又一個實施方案中，與不使用H2松弛素的治療相比，在14天期間袢利尿藥的使用減少至少20%。在又一個實施方案中，與不使用H2松弛素的治療相比，在14天期間袢利尿藥的使用減少至少30%。在一些實施方案中，個體具有至少40%的左心室射血分?jǐn)?shù)。在一些實施方案中，個體是血壓正常的或高血壓的。在另一個實施方案中，個體具有至少約125_ Hg的收縮壓。在另一個實施方案中，個體腎損傷。在又一個實施方案中，個體具有約35至約75mL/min范圍內(nèi)的肌酸酐清除率。在一些實施方案中，施用H2松弛素至少24小時或48小時。在另一個實施方案中，在48小時期間施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約960 μ g/kg/天范圍內(nèi)的輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約250 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天至約100 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的60天死亡或再住院風(fēng)險。在一些實施方案中，60天死亡或再住院風(fēng)險降低至少50%。在一些實施方案中，個體具有需要住院的呼吸困難。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比減少住院時間至少I天。在一些實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比住院時間減少至少2天。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險。在一些實施方案中，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約50%。在另一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療 相比降低個體的180天心血管病死亡風(fēng)險。在一些實施方案中，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約50%。在另一個實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天所有原因的死亡風(fēng)險。在一些實施方案中，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約25%。在另一個實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約50%。在一些優(yōu)選的實施方案中，個體是男性或非妊娠女性。在一些優(yōu)選的實施方案中，個體具有至少約125mmHg的收縮壓。此外，本公開物提供了治療急性失代償性心力衰竭的方法，其包括以與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的60天死亡或再住院風(fēng)險有效的量向具有急性失代償性心力衰竭的人類個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素。在一些實施方案中，個體具有至少一種選自下組的急性心力衰竭體征或癥狀:靜息時呼吸困難、端坐呼吸、運動時呼吸困難、水腫、啰音、肺充血、頸靜脈搏動或擴張、與水腫相關(guān)的體重增加、高肺毛細(xì)血管楔壓、高左心室舒張末期壓、高全身血管阻力、低心排血量、低左心室射血分?jǐn)?shù)、需要靜脈內(nèi)利尿藥療法、需要另外的靜脈內(nèi)血管舒張劑療法和發(fā)生住院期間心力衰竭惡化。在另一個實施方案中，個體具有至少20%或至少40%的左心室射血分?jǐn)?shù)。在另一個實施方案中，個體是血壓正常的或高血壓的。在又一個實施方案中，個體具有至少約125mm Hg的收縮壓。在一些實施方案中，個體腎損傷。在另一個實施方案中，個體具有約35至約75mL/min范圍內(nèi)的肌酸酐清除率。在所述方法的一些實施方案中，施用H2松弛素至少24小時。在另一個實施方案中，在48小時期間施用H2松弛素。在另一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約960 μ g/kg/天范圍內(nèi)的輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約10 μ g/kg/天至約250 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天至約100 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在又一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素。在一些實施方案中，60天死亡或再住院風(fēng)險降低至少50%。在一些實施方案中，個體具有需要住院的呼吸困難。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比減少住院時間至少I天。在另一個實施方案中，與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，住院時間減少至少2天。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險。在另一個實施方案中，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約50%ο在另一個實施方案中，以約30 μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的60天再住院風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天心血管病死亡風(fēng)險。在一些實施方案中，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約50%。在另一個實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天心血管病死亡風(fēng)險降低至少約70%。在一些實施方案中，所述方法進(jìn)一步包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比降低個體的180天所有原因的死亡風(fēng)險。在另一個實施方案中，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約25%。在另一個實施方案中，以小于約250 μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速度施用H2松弛素，180天所有原因的死亡風(fēng)險降低至少約50%。在一些優(yōu)選的實施方案中，個體是男性或非妊娠女性。附圖簡要說明當(dāng)與所附的用于舉例說明優(yōu)選實施方案的圖一起閱讀時能最好地理解本公開物。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本公開物并不局限于附圖中所公開的具體實施方案。

圖1A描述了肽激 素H2松弛素，其在大小和形狀上與胰島素相似。圖1B提供了人松弛素2(H2)的B鏈(SEQ ID NO:1)和A鏈(SEQ ID NO: 2，X表示谷氨酸[E]或谷氨酰胺[Q])的氨基酸序列。圖2圖解說明了松弛素的可能的作用機理。松弛素受體LGR7和LGR8與松弛素結(jié)合，其活化基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9，從而將內(nèi)皮縮血管肽-1轉(zhuǎn)化為截短的內(nèi)皮縮血管肽-1 (1-32)，其進(jìn)而與內(nèi)皮縮血管肽B受體(ETb受體)結(jié)合。這引發(fā)氧化氮合酶(NOS)產(chǎn)生增加血管舒張的氧化氮(NO)。圖3是血管管腔的圖解。箭頭顯示平滑肌細(xì)胞(SM)和內(nèi)皮(E)。松弛素受體位于血管(全身和腎的血管系統(tǒng))的平滑肌細(xì)胞上。圖4描述了在具有系統(tǒng)性硬化病的患者中進(jìn)行的松弛素臨床試驗中高血壓和血壓正常的個體的收縮壓(SBP)的穩(wěn)定降低。在研究入選時高血壓的患者中血壓的降低大于在研究入選時血壓正常的患者中血壓的降低。在連續(xù)給藥的六個月期間血壓降低是穩(wěn)定的。在給藥期間沒有患者出現(xiàn)低血壓。圖5描述了在具有系統(tǒng)性硬化病的患者中用松弛素而不是用安慰劑連續(xù)給藥的6個月期間腎功能的穩(wěn)定改善，其以預(yù)計的肌酸酐清除率(CrCl)作為量度。圖6描述了在用不同劑量的松弛素(即，10、30、100和250 μ g/kg/天)治療的AHF患者中呼吸困難的中度或明顯改善的百分比的Likert圖，其以所有時間點的平均值給出。圖7描述了當(dāng)收縮壓(SBP)大于中位值的患有AHF的患者用不同劑量的松弛素(即，10、30、100和250 μ g/kg/天)治療時呼吸困難的中度或明顯改善的百分比的Likert圖。在治療的6小時處首次看到有益作用，以30 μ g/kg/天施用松弛素表現(xiàn)出持續(xù)的作用，即約90%的改善持續(xù)14天。相比較而言，安慰劑治療的患者在安慰劑效應(yīng)消失后繼續(xù)下降。圖8描述了在48小時期間當(dāng)肌酸酐清除率(CrCl)小于中位值的患有AHF的患者用不同劑量的松弛素(即，10、30、100和250 μ g/kg/天)治療時呼吸困難的中度或明顯改善的百分比的Likert圖。在治療的6小時處首次看到有益作用，不同劑量的松弛素都表現(xiàn)出持續(xù)14天的持續(xù)作用。相比較而言，安慰劑治療的患者在安慰劑效應(yīng)消失后繼續(xù)下降。圖9顯示了在48小時期間當(dāng)NT-pro-BNP水平大于2000的AHF患者用不同劑量的松弛素(即，10、30、100和250 μ g/kg/天)治療時呼吸困難改善的VAS圖。在用30 μ g/kg/天的松弛素劑量治療的患者中見到明顯的改善，高于用安慰劑治療的患者。圖10顯示了在48小時期間當(dāng)收縮壓(SBP)水平大于中位值的AHF患者用不同劑量的松弛素(即，10、30、100和250 μ g/kg/天)治療時呼吸困難改善的VAS圖。與用安慰劑治療的患者相比，在用30μ g/kg/天松弛素治療的患者中見到特別明顯的改善。圖11顯示了在48小時期間當(dāng)肌酸酐清除率(CrCl)小于中位值的AHF患者用不同劑量的松弛素(即，10、30、100和250μ g/kg/天)治療時呼吸困難改善的VAS圖。在用不同松弛素劑量治療的患者中均見到明顯的改善。與用安慰劑治療的患者相比，用30yg/kg/天松弛素治療的患者經(jīng)歷了持續(xù)的有益作用。圖12描述了顯示在施用6小時、12小時和24小時內(nèi)松弛素治療導(dǎo)致AHF患者的呼吸困難快速緩解的圖。特別是施用30 μ g/kg/天rhRlx導(dǎo)致呼吸困難的統(tǒng)計學(xué)上顯著的
改善。 圖13描述了顯示松弛素治療導(dǎo)致AHF患者的呼吸困難持續(xù)緩解的圖，所述持續(xù)緩解持續(xù)長達(dá)14天(即，測量的最大期間)。圖14描述了顯示與松弛素治療的組相比安慰劑治療的患者組經(jīng)歷了急性心力衰竭惡化的圖。圖15顯示了到研究第5天，在安慰劑組中比在松弛素治療組中有更多的AHF患者接受IV硝酸甘油。硝酸甘油施用是本文所述的臨床研究中的醫(yī)院措施。圖16A和圖16B分別顯示了在幾個松弛素治療組中AHF患者具有更大的體重減少，這反映了利尿，同時接受更少的利尿藥(例如，醫(yī)院措施和終點)。該結(jié)果表明松弛素治療導(dǎo)致腎血管舒張。圖17A和圖17B分別顯示了松弛素治療與住院時間減少和醫(yī)院外壽命增加相關(guān)。圖18描述的圖顯示了與用安慰劑治療的AHF患者相比用松弛素治療的AHF患者第60天的心血管病死亡(CV)或再住院百分比。用松弛素治療的患者死于心血管疾病惡化的比例更低。同樣，用松弛素治療的患者需要再住院的比例更低。圖19A和圖19B分別顯示了在治療后180天時間段內(nèi)與安慰劑治療的AHF患者相比松弛素治療的AHF患者的心血管病(CV)死亡和所有原因的死亡百分比。如圖中所示，與接受安慰劑的患者相比，松弛素治療的患者遭遇顯著更好，在與心血管病有關(guān)的死亡和所有原因的死亡的數(shù)量兩個方面均顯著降低。圖20顯示了到第14天用松弛素和安慰劑治療的AHF患者的與基線相比脈搏的平均值變化。各組間的差異不顯著，在入院后所有組中均見到脈搏的小幅度減少，這表明松弛素治療不具有變時性。圖21顯示了在輸注期間用松弛素和安慰劑治療的AHF患者的與基線相比收縮壓的平均值變化(mmHg)。在任何治療組與安慰劑組之間所有時間點的血壓平均降低沒有差
巳圖22A和圖22B顯示松弛素治療降低在研究中基線收縮壓(SBP)高于組中位值的AHF患者的血壓，但是不降低基線SBP低于組中位值的AHF患者的血壓。這表明當(dāng)施用于血壓正常的患者時松弛素治療優(yōu)先使血管收縮的動脈發(fā)生血管舒張，而不引起有害的低血壓。圖23顯示松弛素介導(dǎo)的呼吸困難改善與正?；蛏叩幕€收縮壓(SBP)相關(guān)。發(fā)明詳述一般綜述本公開物涉及在特別 易于出現(xiàn)急性失代償性心力衰竭(AHF)癥狀和事件如呼吸困難和液體潴留的個體群中減少代償失調(diào)的方法。由于AHF是65歲以上患者入院的最常見原因，所以其與衛(wèi)生保健制度驚人的費用相關(guān)。迄今為止具有AHF或其癥狀的入院患者的預(yù)后都是非常差的，因為其與入院6個月內(nèi)的高的再入院率和死亡率相關(guān)。如本文所公開的那樣，當(dāng)以前被診斷為AHF和/或急性血管衰竭或表現(xiàn)出AHF和/或急性血管衰竭典型癥狀的患者用松弛素治療時，他們的狀況在短期內(nèi)得到明顯的改善并穩(wěn)定。更具體而言，當(dāng)將松弛素施用于患有與AHF相關(guān)的急性代償失調(diào)的個體時，在這些個體中見到顯著的心血管和腎功能改善。例如，當(dāng)患者被施用松弛素僅48小時時，改善即持續(xù)14天。所述改善包括急性心臟代償失調(diào)事件顯著減輕(包括呼吸困難(呼吸短促)明顯減輕)、由于液體潴留導(dǎo)致的過重的體重減少(例如患者平均減少約Ikg體重)、住院時間更短(例如縮短多達(dá)2.5天)、再入院的可能性降低、對袢利尿藥的需要更低、對靜脈內(nèi)硝酸甘油的需要更低和心力衰竭惡化的發(fā)生率降低。這些變化顯著改善了患者的健康，并且將來對藥物經(jīng)濟學(xué)有很強的影響，包括減少醫(yī)療費用。不希望受任何理論的限制，認(rèn)為松弛素通過特異性受體起作用，發(fā)現(xiàn)所述特異性受體位于組成血管系統(tǒng)的平滑肌細(xì)胞上(圖3)。鑒于此，松弛素是特異性的、中度的、全身和腎的血管舒張劑，其經(jīng)由特異性的和平衡的血管舒張改善心和腎的功能。由于AHF是心腎疾病，松弛素使受AHF和/或急性血管衰竭和/或其癥狀困擾的患者受益。定義術(shù)語“松弛素”是指本領(lǐng)域公知的肽類激素(參見圖1)。本文所用的術(shù)語“松弛素”包括人松弛素，包括完整的全長人松弛素或保持生物活性的松弛素分子的一部分。術(shù)語“松弛素”包括人Hl前松弛素原(preprorelaxin)、松弛素原(prorelaxin)和松弛素；H2前松弛素原、松弛素原和松弛素；以及H3前松弛素原、松弛素原和松弛素。術(shù)語“松弛素”還包括重組、合成或天然來源的生物學(xué)上有活性的(本文中也稱為“藥學(xué)上有活性的”)松弛素以及松弛素變體如氨基酸序列變體。鑒于此，該術(shù)語包括合成的人松弛素和重組的人松弛素，包括合成的Hl、H2和H3人松弛素和重組的Hl、H2和H3人松弛素。該術(shù)語還包括具有松弛素樣活性的活性劑，如松弛素激動劑和/或松弛素類似物及其保留生物學(xué)活性的部分，包括從松弛素受體(例如，LGR7受體、LGR8受體、GPCR135、GPCR142等)上競爭性地置換已結(jié)合的松弛素的所有物質(zhì)。因此，藥學(xué)上有效的松弛素激動劑是具有松弛素樣活性的任何物質(zhì)，其能與松弛素受體結(jié)合以引發(fā)松弛素樣反應(yīng)。另外，本文所用的人松弛素的核酸序列不必須與人松弛素(例如，HU H2和/或H3)的核酸序列100%相同，單可以與人松弛素的核酸序列至少約 40%、50%、60%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同。本文所用的松弛素能用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何方法制備。此類方法的實例例如在美國專利N0.5，759，807中以及在Billlesbach等人(1991) TheJournal of Biological Chemistry 266(17): 10754-10761 中有說明。松弛素分子和類似物的實例例如在美國專利N0.5，166，191中有說明。天然存在的生物學(xué)上有活性的松弛素可以來自于人、鼠(即，大鼠或小鼠)、豬或其它哺乳動物來源。還包括為了增加體內(nèi)半衰期而被修飾的松弛素，例如，聚乙二醇化松弛素(即，與聚乙二醇綴合的松弛素)、通過降解酶可進(jìn)行裂解的松弛素中氨基酸的修飾等。該術(shù)語還包括包含具有N-末端和/或C-末端截斷的A鏈和B鏈的松弛素。一般而言，在H2松弛素中，A鏈能從A(1-24)到A(10_24)進(jìn)行改變，B鏈能從B (1-33)到B (10-22)進(jìn)行改變；在Hl松弛素中，A鏈能從A(l_24)到A(10-24)進(jìn)行改變，B鏈能從B(l-32)到B(10_22)進(jìn)行改變。在術(shù)語“松弛素”范圍內(nèi)還包括其它插入、取代或缺失一個或多個氨基酸殘基、糖基化變體、未糖基化的松弛素、成有機和無機鹽、共價修飾衍生化的松弛素、前松弛素原和松弛素原。在該術(shù)語中還包括具有與野生型(例如天然存在的)序列不同的氨基酸序列的松弛素類似物，包括但不限于在美國專利N0.5，811，395中公開的松弛素類似物。對松弛素氨基酸殘基的可能的修飾包括游離氨基(包括N-末端游離氨基)的乙?；?、甲酰化或類似保護、C-末端基團的酰胺化或者羥基或羧基酯的形成，例如通過加入甲酰基修飾B2上的色氨酸(Trp)殘基。甲?；侨菀壮サ谋Ｗo基的典型實例。其它可能的修飾包括用不同的氨基酸(包括D-型天然氨基酸)替換B和/或A鏈中一個或多個天然氨基酸，包括但不限于用正亮氨酸(Nle)、纈氨酸(Val)、丙氨酸(Ala)、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)或高絲氨酸(HomoSer)替換B24的Met部分。其它可能的修飾包括缺失鏈上天然氨基酸的缺失或在鏈上添加一個或多個額外的氨基酸。另外的修飾包括在松弛素原的B/C和C/A接點進(jìn)行氨基酸取代，這些修飾幫助C鏈從松弛素原上裂解下來；和包含非天然存在的C肽的變體松弛素，例如美國專利N0.5，759，807中所述的那些。術(shù)語“松弛素”還包括包含松弛素和異源多肽的融合多肽。異源多肽(例如，非-松弛素多肽)融合伴侶(fusion partner)可以C-末端或N-末端與融合蛋白的松弛素部分連接。異源多肽包括免疫學(xué)上可檢測的多肽(例如，“附加表位”)；能產(chǎn)生可檢測信號的多肽(例如，綠熒光蛋白，酶如堿性磷酸酶和本領(lǐng)域中已知的其它多肽)；治療性多肽，包括但不限于細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子。所有這類產(chǎn)生變體的松弛素分子結(jié)構(gòu)的變異或改變都包括在本公開物的范圍內(nèi)，只要保持松弛素的功能性(生物學(xué))活性即可。優(yōu)選地，松弛素氨基酸序列或結(jié)構(gòu)的任何修飾是在用松弛素變體治療的個體中不增加免疫原性的修飾。使用本領(lǐng)域已知的體外或體內(nèi)測定法能容易地鑒定具有所述功能性活性的那些松弛素變體。術(shù)語“心力衰竭”一般意指心臟不像其應(yīng)該的那樣有效工作。當(dāng)心肌跟不上身體對血流量的需要時就出現(xiàn)心力衰竭。其是一種綜合征，即可由許多原因引起的結(jié)果的集合。心肌衰弱(即，心肌病)使得心肌不能充分泵血，能造成心力衰竭。心力衰竭也稱為充血性心力衰竭(CHF)，因為通常液體 在體內(nèi)積累，然后將其稱為充血性的。除了由心臟衰弱引起的心力衰竭外，還有其它種類的心力衰竭。這些是由于身體有太高的需要甚至于正常心臟也跟不上而引起的CHF，例如，在一些產(chǎn)生過多甲狀腺激素的甲狀腺疾病的情況中，在患有貧血或其它一些病癥的患者中；以及由于神經(jīng)激素失衡引起的CHF，其最終導(dǎo)致呼吸困難的急性發(fā)作或其它急性事件，如高血壓、血壓高、心律失常、腎血流量減少、腎功能不全和嚴(yán)重的病例死亡，將患者從代償性CHF轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙允Т鷥斝孕牧λソ?AHF)和/或急性血管衰竭。術(shù)語“急性心臟代償失調(diào)”和“急性代償失調(diào)”在本文中可互換使用，對于說明書和權(quán)力要求書的目的而言意指由于體內(nèi)神經(jīng)激素失衡心肌不能補償全身和腎的血管舒張。急性心臟代償失調(diào)特征在于心臟功能和液體調(diào)節(jié)改變，這導(dǎo)致血液動力學(xué)不穩(wěn)定和生理學(xué)變化(特別是充血和水腫)的發(fā)作以及心力衰竭癥狀(最常見的是呼吸困難)。這種形式的功能性代償失調(diào)可能被誤診為是由瓣膜或心肌缺陷(即，結(jié)構(gòu)缺陷)引起的，盡管其通常與低血壓相關(guān)。然而，本文所用的“急性心臟代償失調(diào)”是一種功能性代償失調(diào)，其經(jīng)常與某些代償失調(diào)事件中的任何一種或多種相關(guān)，所述代償失調(diào)事件包括但不限于呼吸困難、高血壓、血壓高、心律失常、腎血流量減少、腎功能不全和死亡。出現(xiàn)本文所用的“急性心臟代償失調(diào)”的患者通常以前已經(jīng)被診斷為、但是可以以前沒有被診斷為慢性心力衰竭(CHF)。此類患者具有心臟病史或完全無心臟病史?！笆┯谩被颉笆┧帯笔侵附?jīng)由特定的途徑向個體給予或應(yīng)用藥學(xué)療法或制劑，所述特定途徑包括但不限于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、舌下或吸入。術(shù)語“血管系統(tǒng)”是指器官或身體部分中的血管網(wǎng)，包括動脈和毛細(xì)血管。對于說明書和權(quán)利要求書的目的而言，術(shù)語“平衡的血管舒張”意指作為松弛素或松弛素激動劑與特異性松弛素受體結(jié)合的結(jié)果在全身(主要是動脈)和腎的血管系統(tǒng)中出現(xiàn)的雙重血管舒張。術(shù)語“神經(jīng)激素失衡”和“神經(jīng)介質(zhì)失衡”在本文中可互換使用，是指能導(dǎo)致心力衰竭的體內(nèi)激素紊亂。例如，通過Gs-偶聯(lián)的腎上腺素能或Gq-偶聯(lián)的血管緊張素途徑進(jìn)行的過度發(fā)信號能導(dǎo) 致神經(jīng)激素失衡。在兩種情況中，過度的神經(jīng)激素發(fā)信號能引起以及加速功能性代償失調(diào)(參見Schrier等人，同上)。另外，過度的神經(jīng)激素發(fā)信號能引起以及加速急性血管衰竭。本文所用的術(shù)語“液體超負(fù)荷”是指當(dāng)血液中含有太多水時發(fā)生的病癥。液體超負(fù)荷(血容量過多)常見與心力衰竭一起出現(xiàn)，心力衰竭能通過活化腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)導(dǎo)致液體超負(fù)荷。該液體主要是鹽和水，在體內(nèi)各部位累積，導(dǎo)致體重增加、腿和胳膊(外周水腫)和/或腹部(腹水)腫脹。最后，液體進(jìn)入肺的空腔，減少能進(jìn)入血液的氧氣量，并引起呼吸短促(呼吸困難)。當(dāng)夜晚躺下時，液體還能聚集在肺中，能使夜間呼吸和睡眠困難(陣發(fā)性夜間呼吸困難)。液體超負(fù)荷是AHF和/或急性血管衰竭最顯著的特征之一 O術(shù)語“心律失?！币庵钙渲行呐K肌肉收縮不規(guī)則的病癥。異?？斓墓?jié)律(每分鐘心跳次數(shù)超過100)被稱為心動過速。異常慢的節(jié)律(每分鐘心跳次數(shù)不足60)被稱為心動過緩。當(dāng)流向心臟肌肉(心肌)的血流由于冠狀動脈的部分或完全阻滯而被阻塞時發(fā)生“心肌缺血”。突然的、嚴(yán)重的阻滯可導(dǎo)致心臟病發(fā)作(心肌梗死)。心肌缺血還可導(dǎo)致嚴(yán)重的心律異常(心律失常)，其能引起暈厥，在嚴(yán)重的情況下引起死亡。術(shù)語“病理生理性的”或“病理生理(的)”是指任何正常的機械的、物理的或生物化學(xué)的功能的紊亂，其是由疾病引起的或者是由于疾病或不能在定性上被稱為疾病的異常綜合征或情況造成的?！安±砩韺W(xué)”是將疾病的生物學(xué)和身體表現(xiàn)與潛在的異常或生理學(xué)紊亂相關(guān)聯(lián)對疾病的生物學(xué)和身體表現(xiàn)進(jìn)行的研究。術(shù)語“氧化氮”和“NO”在本文中可互換使用，是指哺乳動物(包括人)體內(nèi)許多生理和病理過程中所涉及的重要信號分子。NO能作為血管舒張劑起作用，松弛血管平滑肌，從而引起血管舒張。動脈血管(主要是小動脈)的舒張導(dǎo)致血壓降低。據(jù)信松弛素通過NO引發(fā)至少一些血管舒張。像這樣，松弛素與血管系統(tǒng)平滑肌細(xì)胞上的特異性松弛素受體如LGR7和LGR8受體結(jié)合，其轉(zhuǎn)而活化內(nèi)皮縮血管肽級聯(lián)以活化氧化氮合酶(NOS)生成NO (圖2)。本文所用的術(shù)語“AHF”、“急性心力衰竭”和“急性失代償性心力衰竭”被定義為在篩選時存在所有下列情況:靜息時或輕微運動時呼吸困難、胸部X射線檢查顯示肺充血和鈉尿肽水平升高[腦鈉尿肽(BNP)彡350pg/mL或NT-pro-BNP彡1400pg/mL]。術(shù)語“呼吸困難”是指難以呼吸或呼吸費力。它是許多障礙的體征，主要是換氣不充分或循環(huán)血中氧氣量不足的跡象。術(shù)語“端坐呼吸”是指當(dāng)平躺時難以呼吸或呼吸費力，當(dāng)處于直立位置(如倚著靠背坐或站)時上述癥狀緩解。臨床研究和實踐指導(dǎo)原則通常將高血壓定義為收縮壓(SBP)大于約140mm Hg，將正常血壓定義為SBP低于約140mm Hg、130mm Hg或120mm Hg,這取決于具體的研究或指導(dǎo)原則。在急性心力衰竭或其它心臟疾病的情況下，低血壓可表征為SBP低于約IlOmm Hg、IOOmm Hg或90mm Hg。在一些優(yōu)選的實施方案中，短語“血壓正常或高血壓狀態(tài)”是指在研究篩選或施用松弛素時SBP大于125mmHg。本文所用的 短語“腎功能受損”被定義為使用簡化的腎臟疾病飲食調(diào)整(Modification of Diet in Renal Disease (sMDRD))方程計算的估計腎小球濾過率(eGFR)在 30-75mL/min/l.73m2 之間。術(shù)語“安慰劑”是指經(jīng)常在臨床研究試驗中與生理學(xué)活性治療相比的生理學(xué)惰性治療。這些試驗通常以雙盲研究的形式進(jìn)行，無論是開處方的醫(yī)生還是患者都不知道他們服用的是活性藥物還是無任何明顯藥物作用的物質(zhì)(安慰劑)。已觀察到如果接受生理學(xué)惰性治療的患者相信他們接受的是生理學(xué)活性治療，則他們能顯示出他/她的狀況得到改善(安慰劑效應(yīng))。因此，在試驗中包含安慰劑確保統(tǒng)計學(xué)上顯著的有益作用與生理學(xué)活性治療有關(guān)或不單純是安慰劑效應(yīng)的結(jié)果。“再住院”的定義是在初始治療后某一段時間期間再入院。所述一段時間一般取決于治療的種類和患者的狀況。本文所用的術(shù)語“心血管病死亡”是指主要由于心血管原因引起的死亡,如由中風(fēng)、急性心肌梗死、難治性充血性心力衰竭和任何猝發(fā)原因引起的死亡?！榜壤蛩帯币庵冈诰哂谐溲孕牧λソ呋蚰I功能不全的患者中用來減輕高血壓和水腫癥狀的藥物。袢利尿藥屬于利尿藥的一類，其減少腎對鈉和氯化物的再吸收，導(dǎo)致尿分泌增加。當(dāng)在給出數(shù)值的語境中使用時術(shù)語“約”包括高于或低于所給出的數(shù)值至多10%的范圍(例如，所給出的數(shù)值的90-110%)。例如，約30mcg/kg/天的靜脈內(nèi)(IV)輸注速度包括27mcg/kg/天至33mcg/kg/天的IV輸注速度。“治療上有效的”是指與患者的基線狀態(tài)或與未治療的或安慰劑治療的(例如不用松弛素治療的)個體的狀態(tài)相比將產(chǎn)生患者的可測量的所需醫(yī)療或臨床益處的藥學(xué)上有活性的松弛素的量。松弛素松弛素是在大小和形狀方面與胰島素類似的多肽激素(圖1)。更具體而言，松弛素是屬于胰島素基因超家族的內(nèi)分泌和自分泌/旁分泌激素。編碼的蛋白的活性形式由A鏈和B鏈組成，所述A鏈和B鏈通過雙硫鍵(兩個鏈間雙硫鍵和一個鏈內(nèi)雙硫鍵)結(jié)合在一起。因此，在二硫鍵排列方面結(jié)構(gòu)與胰島素非常類似。在人中，存在三個已知的非等位松弛素基因，即松弛素-1 (RLN-1或Hl)、松弛素-2 (RLN-2或H2)和松弛素_3 (RLN-3或H3)。Hl和H2具有高度的序列同源性。存在兩種可變剪接的轉(zhuǎn)錄物變體，其編碼針對該基因所述的不同同工型。Hl和H2在生殖器官中差別表達(dá)(美國專利N0.5，023，321和Garibay-Tupas 等人，Molecular and Cellular Endocrinology 219:115-125, 2004),而H3主要在腦中發(fā)現(xiàn)。松弛素肽家族在其受體方面的進(jìn)化在本領(lǐng)域中是廣泛公知的(Wilkinson等人，BMC Evolutionary Biology 5(14): 1-17, 2005 ;以及 Wilkinson 和 Bathgate,第 I章，松弛素及相關(guān)妝(Relaxin and Related Peptides), Landes Bioscience and SpringerScience+Business Media,2007)。松弛素活化特異性松弛素受體，即，LGR7 (RXFPl)和LGR8 (RXFP2)以及GPCR135和GPCR142。LGR7和LGR8是含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體(LGR)，其代表G蛋白偶聯(lián)受體的一個獨特亞組。它們含有七螺旋(heptahelical)跨膜結(jié)構(gòu)域和大的糖基化的外功能區(qū)，其與糖蛋白激素受體如LH-受體或FSH-受體遠(yuǎn)相關(guān)。這些松弛素受體見于心臟、平滑肌、結(jié)締組織 以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。有效的松弛素如H1、H2、豬和鯨松弛素共同具有某一序列，即Arg-Glu-Leu-Val-Arg-X-X-1le序列(SEQ ID N0:3)或結(jié)合盒。這些松弛素活化LGR7和LGR8受體。偏離該序列同源性的松弛素如大鼠、鯊魚、犬和馬松弛素表現(xiàn)出經(jīng)由LGR7和LGR8受體的生物學(xué)活性降低(參見Bathgate等人，(2005)Ann.N.Y.Acad.Sc1.1041:61-76 ；Receptors for Relaxin Family Peptides)。 然而，與H2松弛素類似，H3松弛素活化LGR7受體(參見Satoko等人(2003) The Journal ofBiological Chemistry278 (10):7855-7862)。另外，已經(jīng)證明 H3 活化 GPCR135 受體(參見Van der Westhuizen (2005) Ann.N.Y.Acad.Sc1.1041:332 - 337)和 GPCR142 受體。GPCR135和GPCR142是兩個結(jié)構(gòu)上相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體。小鼠和大鼠GPCR135表現(xiàn)出與人GPCR135的高度同源性(即，大于85%)，并且具有與人GPCR135非常相似的藥理學(xué)性質(zhì)。人和小鼠以及大鼠松弛素-3以高親和性結(jié)合和活化小鼠、大鼠和人GPCR135。相反，小鼠GPCR142與人GPCR142保守性較差(即，74%同源性)。將來自猴、母牛和豬的GPCR142基因克隆，其顯示出與人GPCR142的高度同源性(S卩，大于84%)。來自不同種屬的GPCR142的藥理學(xué)表征已經(jīng)表明松弛素-3以高度親和性與來自不同種屬的GPCR142結(jié)合(參見Chen等人(2005)The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 312(1):83-95)。在女性和男性中均發(fā)現(xiàn)了松弛素(參見Tregear等人；Relaxin 2000,Proceedings of the Third International Conference on Relaxin&RelatedPeptides (2000年10月22日-27日，布魯姆，澳大利亞)。在女性中，松弛素由卵巢的黃體、乳腺以及在妊娠期間還由胎盤、絨毛膜和蛻膜產(chǎn)生。在男性中，松弛素由睪丸產(chǎn)生。松弛素水平在排卵后作為由黃體產(chǎn)生的結(jié)果而上升，在妊娠前三個月期間而不是接近妊娠結(jié)束時達(dá)到峰值。在沒有妊娠的情況下，它的水平降低。在人中，松弛素在妊娠、增強精子能動性、調(diào)節(jié)血壓、控制心率和釋放催產(chǎn)素和血管升壓素方面起作用。在動物中，松弛素增寬恥骨，幫助分娩，軟化宮頸(宮頸熟化)和松弛子宮肌肉組織。在動物中，松弛素還影響膠原代謝，即通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶來抑制膠原合成和促進(jìn)膠原斷裂。它還促進(jìn)血管生成，是腎血管舒張劑。松弛素具有生長因子的一般性質(zhì)，能改變結(jié)締組織的性質(zhì)和影響平滑肌收縮。據(jù)信Hl和H2主要在生殖組織中表達(dá)，而H3已知主要在腦中表達(dá)(同上)。如本文所公開的那樣，H2在心血管和心腎功能方面起主要作用，因此能用于治療相關(guān)疾病。由于與H2的同源性，認(rèn)為Hl和H3適合用于治療心血管疾病。另外，具有松弛素樣活性的藥學(xué)上有效的松弛素激動劑能活化松弛素受體和引發(fā)松弛素樣反應(yīng)。急性心力衰竭(AHF)患者AHF是65歲以上患者入院和與充血性心力衰竭有關(guān)的死亡最常見的原因(Cotter等人，American Heart Journal 155 (I): 9-18, 2008) 盡管在慢性(收縮期)心力衰竭的死亡率降低的藥物療法(包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、β -阻斷劑和醛固酮拮抗劑)中取得了進(jìn)展，但在AHF領(lǐng)域則沒有可與之相比的進(jìn)展，在過去30年中療法和死亡率都沒有顯著變化(Allen等人，CMAJ 176:797-805, 2007) 0經(jīng)典的AHF藥物如袢利尿藥、硝酸甘油/硝普鹽(nitroprusside)、多巴酹丁胺或米力農(nóng)已經(jīng)不能改善AHF結(jié)果(Allen等人，同上)。對于治療策略，包括用替唑生坦進(jìn)行的內(nèi)皮縮血管肽_1受體阻斷、用托伐普坦進(jìn)行的血管升壓素V2受體拮抗、鈉尿肽奈西立肽和兼具鈣增敏和血管舒張性質(zhì)的左西孟旦 ，同樣如此。慢性腎功能障礙是常常是AHF復(fù)雜病態(tài)的一部分，特別是在年老的AHF患者中。腎功能的衰退能誘導(dǎo)或惡化AHF (即，心腎綜合征)，并且與AHF人群中顯著的發(fā)病率有關(guān)。根據(jù) ADHERE 登記(Heywood, Heart Fail.Rev.9:195-201，2004)，腎功能受損與AHF較差的預(yù)后相關(guān)。因此，用松弛素進(jìn)行治療提供了一種新的具有有利腎作用的AHF療法，其顯著改善作為AHF群體一部分的患者的預(yù)后。因此，藥學(xué)上有活性的松弛素能用于治療這些AHF患者或受急性心臟代償失調(diào)事件或癥狀困擾的個體或受與AHF相關(guān)的急性心臟代償失調(diào)困擾的個體。根據(jù)呈現(xiàn)時AHF患者的收縮壓可將他們分為三組(參見,例如，Gheorghiade等人，JAMA，296:2217-2226, 2006 ;和 Shin 等人，Am J Cardiol，99 [增刊]:4Α_23Α.2007)。這三組包括:1)低血壓組(低血壓);2)血壓正常組(正常血壓)和3)高血壓組(高血壓)。將具有非常低的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的低血壓AHF患者描述為具有“低心排血量”或“心源性休克”。此類低血壓AHF患者的心臟無法充分泵血，這意味著心室中每次收縮泵出的血液的百分比減少。血壓正常的AHF患者比低血壓AHF患者具有更高的血壓和通常更大的LVEF，有時將其描述為具有“心力衰竭”。在這些患者中AHF的原因是心臟功能降低和血管收縮二者的組合。高血壓AHF患者比血壓正常的AHF患者具有更高的血壓和通常更大的LVEF，一般將其描述為具有“血管衰竭”。即使這些患者具有一定程度的心臟功能異常，他們的AHF的主要原因是血管收縮。目前的數(shù)據(jù)表明相對于低心排血量，血管衰竭和心力衰竭可能是最常見的AHF 類型(ADHERE 學(xué)術(shù)咨詢委員會(ADHERE Scientific Advisory Committee), AcuteDecompensated Heart Failure National Registry (ADHERE)Core Module Q12006FinalCumulative National Benchmark Report, Scios, Inc.pp.1-19,2006)。許多呈現(xiàn)急性心力衰竭體征和癥狀的患者已經(jīng)保持了左心室功能(一般M096EF)，所述急性心力衰竭體征和癥狀包括X射線檢查顯示肺充血、難以困難(呼吸困難)和正常血壓(血壓正常)或高血壓(血壓高)。這些急性心力衰竭患者表現(xiàn)出過度的血管收縮和血液充盈心室的問題，而不是心室泵血能力的問題。這些患者與低血壓AHF患者可明顯區(qū)分開。低心排血量或心源性休克(高血壓AHF)的傳統(tǒng)治療包括引起心臟收縮更有力(變力性)和/或更快(變時性)來維持重要器官灌注的藥理學(xué)物質(zhì)(參見，例如，Nieminen 等人，Eur Heart J, 26:384-416, 2005 ;和 Shin 等人，Am J Cardiol, 99 [增刊]:4A-23A.2007)。然而，血壓正常(血管衰竭)和高血壓(心力衰竭)HF患者對心率的變化極其敏感，因為心率的增加減少血管收縮之間的充盈時間，并因此降低充盈心室的血液體積(Satpathy 等人，American Family Physician, 73:841-846，2006)。鑒于該原因，如果不禁忌使用，則增加心率的急性心力衰竭治療對高血壓急性心力衰竭患者將是有害的(Satpathy等人，同上)。

一般而言，藥學(xué)上有效的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑應(yīng)以恒定速度施用以便在患者中提供安全的緩解并達(dá)到穩(wěn)態(tài)。例如，優(yōu)選靜脈內(nèi)施用松弛素以維持約l-500ng/ml的松弛素血清濃度。更優(yōu)選地,連續(xù)施用松弛素以維持約0.5至約500ng/ml、更優(yōu)選約0.5至約300ng/ml、最優(yōu)選約3至約75ng/ml的松弛素血清濃度。以約10-1000 μ g/kg個體體重/天用松弛素對個體進(jìn)行治療，而不是經(jīng)由負(fù)荷劑量，如快速推注。更優(yōu)選地，以約10至約250 μ g/kg個體體重/天用松弛素對個體進(jìn)行治療。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約30 μ g/kg/天施用藥學(xué)上有效的松弛素或其激動劑。本公開物還涉及施用松弛素的其它形式，包括但不限于皮下、肌內(nèi)、舌下和經(jīng)由吸入施用。值得注意的是，急性的情況通常用負(fù)荷劑量(快速推注)治療，因為患者是“急性”的，需要立即緩解。然而，這可能導(dǎo)致患者處于過度代償?shù)臓顟B(tài)，從而引起心力衰竭癥狀惡化或甚至死亡。如本文所述的那樣，在急性的情況下以恒定速度施用松弛素是一種安全的且有效的施用形式。 松弛素治療引起平衡的血管舒張不希望受任何理論的限制，認(rèn)為松弛素的有益作用是作為腎和全身的血管系統(tǒng)中的受體特異性血管舒張劑通過與血管系統(tǒng)的平滑肌組織上發(fā)現(xiàn)的特異性松弛素受體結(jié)合起作用的松弛素的直接結(jié)果。這轉(zhuǎn)而引起平衡的血管舒張，因為全身和腎的動脈以中度的但有效的方式進(jìn)行血管舒張，且在治療的患者中不引起低血壓。松弛素作為受體特異性和平衡血管舒張劑的這種性質(zhì)在希望在身體的特定區(qū)域獲得增加的血管舒張的情況中是特別有利的，在所述特定區(qū)域血管收縮引起嚴(yán)重的有害作用，如在向心臟和腎供應(yīng)血液的動脈中。值得注意的是，在治療過程中出現(xiàn)平衡的血管舒張，不引起任何有害的副作用。用非特異性血管舒張劑治療的常見問題是這些藥物常常在治療的患者中引起嚴(yán)重的副作用，主要是因為一般的激動劑作用太強且沒有特異性。比較而言，松弛素的中度作用緩慢增加最需要血管舒張的身體區(qū)域中的血管舒張。重要的是注意松弛素治療不象許多對血管收縮過度補償?shù)乃幬锬菢訉?dǎo)致低血壓。特定地，非特異性血管舒張劑能引起全身的大和小的動脈和靜脈過度舒張，從而引起低血壓。因此，當(dāng)患者接受具有藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑的藥物組合物時，結(jié)果是平衡的血管舒張，且不引起低血壓，所述藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑經(jīng)由局限化的特異性松弛素受體(例如，LRG7、LGR8、GPCR135、GPCR142受體)靶向于全身和腎的血管。因此，通過以下方法松弛素能用于減輕心臟代償失調(diào)事件:選擇人類個體，包括AHF患者和/或具有AHF癥狀的個體和/或患有與急性心臟代償失調(diào)一起出現(xiàn)的急性血管衰竭的個體，和向這些個體施用具有藥學(xué)上有活性的松弛素的藥物制劑。松弛素通過結(jié)合松弛素受體(例如，LRG7、LGR8、GPCR135、GPCR142受體)減輕急性心臟代償失調(diào)事件，從而引起平衡的血管舒張，即在系統(tǒng)和腎的血管系統(tǒng)中的雙重血管舒張。基于這些相同的原則，松弛素能用于治療人類個體的心臟代償失調(diào)，所述人類個體包括AHF患者和/或與AHF癥狀相關(guān)的個體和/或患有急性血管衰竭的個體。特定地，這些個體以約10-1000 μ g/kg個體體重/天范圍內(nèi)的量接受藥學(xué)上有活性的人松弛素(例如，合成的、重組的)或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑。在一個實施方案中，松弛素的劑量是10、30、100和250 μ g/kg/天。在另一個實施方案中，這些劑量導(dǎo)致約3、10、30和75ng/ml的松弛素血清濃度。在一個優(yōu)選的實施方案中，以約30 μ g/kg/天施用藥學(xué)上有效的松弛素或其激動劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約10至約250 μ g/kg/天施用藥學(xué)上有效的松弛素或其激動劑。在另一個實施方案中，連續(xù)施用松弛素以便維持約0.5至約500ng/ml、更優(yōu)選約0.5至約300ng/ml、最優(yōu)選約3至約75ng/ml的松弛素血清濃度。更優(yōu)選地，連續(xù)施用松弛素以便維持約IOng/ml或更大的松弛素血清濃度。還已經(jīng)表明松弛素在3-6ng/ml的血清濃度下完全有效。因此，本公開物的方法包括導(dǎo)致這些松弛素血清濃度的施用。這些松弛素濃度能改善或減輕代償失調(diào)事件如呼吸困難、高血壓、心律失常、腎血流量減少和腎功能不全。而且，這些松弛素濃度能改善或減輕神經(jīng)激素失衡、液體超負(fù)荷、心律失常、心肌缺血、死亡風(fēng)險、心臟應(yīng)力、血管阻力等。松弛素治療的持續(xù)時間優(yōu)選保持在約4小時至約96小時的范圍內(nèi)，這取決于患者，和需要時一次或 多次任選的重復(fù)治療。例如，關(guān)于施用頻率，松弛素施用可以是持續(xù)約8小時至72小時的連續(xù)輸注治療?？梢越?jīng)由靜脈內(nèi)或皮下施用連續(xù)給予松弛素。對于靜脈內(nèi)施用，可以經(jīng)由注射器泵或通過IV袋遞送松弛素。IV袋可以是在100、250、500或IOOOmlIV袋中的標(biāo)準(zhǔn)鹽水、二分之一標(biāo)準(zhǔn)鹽水、5%葡萄糖水溶液、乳酸林格氏液或類似的溶液。對于皮下輸注，可以通過與耐用的輸液泵連接的皮下輸注裝置施用松弛素。根據(jù)個體，將松弛素施用維持特定的一段時間或維持在個體中達(dá)到穩(wěn)定所需的時間長度。一些個體的治療期是不確定的，而另一些個體的治療期是特定的一段時間。在需要時用松弛素以開和關(guān)(on and off)的方式治療個體也是可能的。因此，施用可持續(xù)足以實現(xiàn)急性心臟代償失調(diào)事件的改善或減輕的一段時間，所述急性心臟代償失調(diào)事件包括但不限于呼吸困難、高血壓、心律失常、腎血流量減少和腎功能不全。如果必要，可以以更高的劑量施用松弛素以防止由于AHF和/或急性血管衰竭相關(guān)性并發(fā)癥如心搏驟停造成的死亡。松弛素治療不引起腎毒性，且節(jié)省利尿藥
腎功能不全是急性和慢性心力衰竭常見的和進(jìn)行性的并發(fā)癥。通常臨床過程隨著患者的臨床狀態(tài)和治療而有所變動。盡管對聯(lián)合心腎功能障礙(也稱成為“心腎綜合征”)的常見表現(xiàn)形式的認(rèn)識逐漸增多，但對它的潛在生理病理學(xué)則不甚了解。關(guān)于其適當(dāng)?shù)目刂圃诒绢I(lǐng)域內(nèi)尚未達(dá)成共識。因為具有心力衰竭的患者存活時間較長且因心律失常死亡的頻率較低，心腎綜合征越來越普遍，需要適當(dāng)?shù)目刂?Gary Francis (2006) ClevelandClinic Journal of Medicine73 (2):1-13)。本公開物解決了該需要。本公開物提供了在還患有腎功能不全的人類個體中治療急性失代償性心力衰竭(AHF)和/或急性血管衰竭的方法。該方法包括選擇具有急性心臟代償失調(diào)和腎功能不全的人類個體，其中所述個體具有包含松弛素受體的全身和腎的血管系統(tǒng)。向個體施用松弛素，其通過與全身和腎的血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合引起雙重作用，從而導(dǎo)致平衡的血管舒張。如上面所注意到的，這類個體以約10-1000 μ g/kg個體體重/天的量接受藥學(xué)上有活性的人松弛素(例如，合成的、重組的)或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑。在一個實施方案中，松弛素的劑量是10、30、100和250 μ g/kg/天。在另一個實施方案中，這些劑量分別導(dǎo)致約3、10、30和75ng/ml的松弛素血清濃度。在一個優(yōu)選的實施方案中，以約30 μ g/kg/天的劑量施用藥學(xué)上有效的松弛素或其激動劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約10至約250 μ g/kg/天的劑量施用藥學(xué)上有效的松弛素或其激動劑。連續(xù)施用松弛素以保持約0.5至約500ng/ml、更優(yōu)選約
0.5至約300ng/ml、最優(yōu)選約3至約75ng/ml的松弛素血清濃度。最優(yōu)選地，連續(xù)施用松弛素以維持10ng/ml或更大的松弛素血清濃度。根據(jù)個體，將松弛素施用維持特定的一段時間或維持在個體中達(dá)到穩(wěn)定所需的時間長度。例如，松弛素治療的持續(xù)時間優(yōu)選保持在約4小時至約96小時的范圍內(nèi)，更優(yōu)選保持在約8小時至72小時的范圍內(nèi)，這取決于患者，和需要時一次或多次任選的重復(fù)治療。患有與AHF相關(guān)的腎功能不全的個體經(jīng)常還經(jīng)歷腦鈉尿肽(BNP)水平升高。響應(yīng)于心力衰竭和左心室功能不全，BNP在心室中合成。將其用作心力衰竭的診斷標(biāo)記物。其作用包括全身血管舒張和失衡的腎血管舒張，即，輸出小動脈收縮和輸入小動脈血管舒張。如本文中所述，當(dāng)向AHF患者和/或具有急性血管衰竭的患者施用松弛素時，腦鈉尿肽(BNP)水平降低。這使BNP成為便利的AHF標(biāo)記物，因為當(dāng)AHF的嚴(yán)重性降低時其減少。因此，在用松弛素治療的患者中 監(jiān)控BNP水平是評估與AHF和/或急性血管衰竭相關(guān)的死亡風(fēng)險的便利方法。因此，本公開物提供了在具有急性心臟代償失調(diào)的癥狀的人類個體中降低死亡風(fēng)險的方法。以通過與個體的血管系統(tǒng)中的松弛素受體結(jié)合、從而導(dǎo)致BNP水平降低而減輕個體的急性心臟代償失調(diào)有效的量施用松弛素。能測量身體的BNP水平降低以預(yù)測AHF和/或急性血管衰竭患者的死亡風(fēng)險。一般而言，BNP水平降低是由于血管阻力降低后心臟應(yīng)力減小造成的。而血管阻力降低是由于平衡的血管舒張造成的，平衡的血管舒張是松弛素與在血管系統(tǒng)的平滑肌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的松弛素受體結(jié)合的結(jié)果。當(dāng)將松弛素給予AHF和/或急性血管衰竭患者時，與大多數(shù)可用的藥物相比，松弛素引起低腎毒性至無腎毒性。即使具有約75ng/ml的較高的血清濃度，松弛素的毒性也遠(yuǎn)低于當(dāng)前可用的藥物(例如，袢利尿藥如呋塞米、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利、血管緊張素受體阻斷劑如坎地沙坦等)。本公開物的一個重要特征是在治療過程中，松弛素保護腎功能，同時引起低腎毒性至無腎毒性。盡管現(xiàn)有的藥物可以保護一定的腎功能，但它們也增加患者的腎毒性。然后這種腎毒性進(jìn)一步使心臟病癥惡化。與此相比，松弛素由于不存在腎毒性使大多數(shù)患者實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)的維持。這使得不穩(wěn)定的AHF和/或急性血管衰竭群體恢復(fù)為更穩(wěn)定的CHF群體或達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，在這種狀態(tài)下心力衰竭惡化的可能性顯著降低。松弛素組合物和制劑將松弛素、松弛素激動劑和/或松弛素類似物配制成藥品用于本公開物的方法中。能刺激與生物學(xué)上或藥學(xué)上有活性的松弛素(例如，合成的松弛素、重組的松弛素)或松弛素激動劑(例如，松弛素類似物或松弛素樣調(diào)節(jié)劑)與松弛素受體的結(jié)合相關(guān)的生物學(xué)反應(yīng)的任何組合物或化合物在本公開物中可用作藥品。關(guān)于配制和施用技術(shù)的綜合細(xì)節(jié)在科學(xué)文獻(xiàn)中有充分描述(參見Remington’s Pharmaceutical Sciences, MaackPublishing Co, Easton Pa.)?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域中已知的藥品生產(chǎn)方法來制備含有藥學(xué)上有活性的松弛素的藥物制劑?？梢詫⒈竟_物的方法中使用的含有藥學(xué)上有活性的松弛素或松弛素激動劑的制劑配制用于以常規(guī)可接受的方式施用，包括但不限于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、舌下、局部、口服和經(jīng)由吸入施用。下文給出了說明性的實例。在一個優(yōu)選的實施方案中，靜脈內(nèi)施用松弛素。當(dāng)藥物通過靜脈內(nèi)注射遞送時，含有藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑的制劑可以是無菌注射制劑的形式，如無菌的注射用含水或含油混懸劑。該混懸齊阿以根據(jù)已知技術(shù)使用上文已提到的那些適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮┖椭鷳覄┻M(jìn)行配制。所述無菌注射制劑也可以是在無毒性的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液。在能使用的可接受的賦形劑和溶劑中，尤其是水和林格氏液(一種等張氯化鈉)。另外，可方便地用無菌不揮發(fā)性油作為溶劑或混懸媒介。對于該目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯和甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可用于制備注射劑。

可以使用本領(lǐng)域中熟知的藥學(xué)上可接受的載體以適于口服施用的劑量配制用于口服施用的藥物制劑。這類載體能將藥物制劑配制成適合患者攝入的單位劑型，如片劑、丸齊U、散劑、膠囊、液體制劑(liquids)、錠劑、凝膠、糖楽；、膏劑(slurries)、混懸劑等。通過以下方法可以獲得用于口服使用的藥物制劑:將松弛素化合物與固體輔料混合，任選將所得的混合物粉碎，和在加入適合的另外的化合物(如果需要的話)后加工顆?；旌衔镆垣@得片劑或丸劑。適合的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質(zhì)填充劑，其包括但不限于:糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；來源于玉米、小麥、米、馬鈴薯或其它植物的淀粉；纖維素如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；和樹膠，包括阿拉伯膠和西黃蓍膠；以及蛋白質(zhì)，如明膠和膠原。如果需要的話，可以加入崩解劑或增溶劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。也可以口服使用的本公開物的藥物制劑是例如由明膠制成的推入契合膠囊(push-fit capsule)以及由明膠和包衣如甘油或山梨醇制成的密封的軟膠囊。推入契合膠囊能含有與填充劑或粘合劑如乳糖或淀粉、潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑混合的松弛素。在軟膠囊中，松弛素化合物可以在存在或存在穩(wěn)定劑的情況下溶解或混懸在適合的液體如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。本公開物的含水混懸劑含有與適于生產(chǎn)含水混懸劑的賦形劑混合的松弛素。這類賦形劑包括助懸劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠、以及分散劑或濕潤劑如天然存在的磷脂如卵磷脂、烯化氧(alkylnene oxide)與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙燒與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，heptadecaethylene oxycetanol)、環(huán)氧乙燒與衍生自脂肪酸或己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸或己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。含水混懸劑還可以含有一種或多種防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯、一種或多種著色齊U、一種或多種矯味劑、一種或多種甜味劑如蔗糖、阿司帕坦或糖精。還可以調(diào)整制劑的容積滲克分子濃度。油混懸劑可以通過將松弛素混懸在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或混懸在礦物油如液體石蠟中來配制。油混懸劑可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳┮蕴峁┛煽诘目诜苿?。這些制劑可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來保護。適合用于通過加入水來制備含水混懸劑的本公開物的可分散的粉末和顆粒能由松弛素以及分散劑、助懸劑和/或濕潤劑和一種或多種防腐劑來配制。也可以存在另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。本公開物的藥物制劑還可以是水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油、礦物油如液體石蠟或它們的混合物。適合的乳化劑包括天然存在的樹膠如阿拉伯膠和西黃蓍膠、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸或己糖醇酐的酯或部分酯如失水山梨醇單油酸酯和這些部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。乳劑還含有甜味劑和矯味劑。糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、山梨醇或蔗糖配制。此類制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。松弛素制劑的施用和給藥方案在本公開物的方法中所用的含有藥學(xué)上有活性的松弛素或藥學(xué)上有效的松弛素激動劑的制劑可以以任何常規(guī)可接受的方式施用，包括但不限于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、舌下、局部、口服或經(jīng)由吸入施用。施用將隨著藥物的藥動學(xué)和其它性質(zhì)以及患者的健康狀況而改變。下面給出了總的指 導(dǎo)原則。本公開物的方法減輕患有與AHF和/或急性血管衰竭的個體的急性心臟代償失調(diào)事件和/或有關(guān)病癥。另外，本公開物的方法治療患有與AHF相關(guān)的急性心臟代償失調(diào)的個體(包括AHF患者和/或具有急性血管衰竭的患者)的急性心臟代償失調(diào)。足以完成這一任務(wù)的單獨的或與另一種物質(zhì)或藥物(例如利尿藥)組合的松弛素的量被認(rèn)為是治療上有效的劑量。劑量安排和對該用途有效的量(即，給藥方案)將取決于多種因素，包括疾病或病癥的階段、疾病或病癥的嚴(yán)重程度、不良副作用的嚴(yán)重程度、患者健康的一般狀況、患者的身體狀態(tài)、年齡等。在計算患者的給藥方案時，還要考慮施用方式。給藥方案必須還要考慮藥動學(xué)，即吸收速率、生物利用度、代謝、清除率等。基于這些原則，松弛素可以用于治療人類個體(包括AHF患者和/或與AHF癥狀相關(guān)的個體和/或患有急性血管衰竭的個體)的心臟代償失調(diào)。本公開物提供了用于同時、單獨或相繼施用的松弛素和利尿藥。本公開物還提供了在治療中組合使用的松弛素和利尿藥。本公開物還提供了在治療中使用的松弛素和利尿藥的組合。本公開物還提供了松弛素和利尿藥在制備用于治療急性心臟代償失調(diào)事件的藥物中的用途。本公開物還提供了松弛素在制備用于治療急性心臟代償失調(diào)事件的藥物中的用途，其中所述藥物被制備用于與利尿藥一起施用。本公開物還提供了利尿藥在制備用于治療急性心臟代償失調(diào)事件的藥物中的用途，其中所述藥物被制備用于與松弛素一起施用。本公開物還提供了在治療急性心臟代償失調(diào)事件的方法中使用的松弛素和利尿藥。本公開物進(jìn)一步提供了在治療急性心臟代償失調(diào)事件的方法中使用的松弛素，其中松弛素被制備用于與利尿藥一起施用。本公開物進(jìn)一步提供了在治療急性心臟代償失調(diào)事件的方法中使用的利尿藥，其中松弛素被制備用于與松弛素一起施用。本公開物還提供了在治療急性心臟代償失調(diào)事件的方法中使用的松弛素，其中松弛素與利尿藥一起施用。本公開物進(jìn)一步提供了在治療急性心臟代償失調(diào)事件的方法中使用的利尿藥，其中松弛素與松弛素一起施用。本公開物進(jìn)一步包括松弛素在制備用于治療急性心臟代償失調(diào)事件的藥物中的用途，其中患者之前(例如，幾小時之前，一天或多天之前等)已經(jīng)用利尿藥進(jìn)行了治療。在一個實施方案中，利尿藥在患者體內(nèi)仍然是有活性的。本公開物還提供了利尿藥在制備用于治療急性心臟代償失調(diào)事件的藥物中的用途，其中患者之前已經(jīng)用松弛素進(jìn)行了治療。技術(shù)狀態(tài)使得臨床醫(yī)師能確定每個個體患者的松弛素給藥方案。作為一個說明性實例，下文對松弛素提供的指導(dǎo)原則可以用作確定實施本公開物的方法時所施用的含有藥學(xué)上有活性的松弛素的制劑的給藥方案(即，給藥安排和劑量水平)的指導(dǎo)原則。作為總的指導(dǎo)原則，預(yù)計藥學(xué)上有活性的H1、H2和/或H3人松弛素(例如，合成的、重組的、類似物、激動劑等)的日劑量通常是在約10-1000 μ g/kg個體體重/天范圍內(nèi)的量。在一個實施方案中，松弛素的劑量是10、30、100和250 μ g/kg/天。在另一個實施方案中，這些劑量分別導(dǎo)致約3、10、30和75ng/mL的松弛素血清濃度。在一個優(yōu)選的實施方案中，以約30 μ g/kg/天施用藥學(xué)上有效的松弛素或其激動劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，以約10至約250 μ g/kg/天施用藥學(xué)上有效的松弛素或其激動劑。在另一個實施方案中，連續(xù)施用松弛素以保持約0.5至約500ng/ml、更優(yōu)選約0.5至約300ng/ml、最優(yōu)選約3至約75ng/ml的松弛素血清濃度。最優(yōu)選地，連續(xù)施用松弛素以保持10ng/ml或更大的松弛素血清濃度。還已經(jīng)表明松弛素在3-6ng/ml的血清濃度下是完全有效的(參見圖6，見下文)。因此，本公開物的方法包括導(dǎo)致這些松弛素血清濃度的施用。這些松弛素濃度能改善或減輕代償失調(diào)事件如呼吸困難、高血壓、血壓高、心律失常、腎血流量減少、腎功能不全和死亡。而且，這些松弛素濃度能改善或減輕神經(jīng)激素失衡、液體超負(fù)荷、心律失常、心肌缺血、死亡風(fēng)險、心臟應(yīng)力、血管阻力等。根據(jù)個體，將松弛素施用維持特定的一段時間或維持在個體中達(dá)到穩(wěn)定所需的時間長度。例如，松弛素治療的持續(xù)時間優(yōu)選保持在約4小時至約96小時范圍內(nèi)，更優(yōu)選保持在8小時至約72小時范圍內(nèi)，這取決于患者，和需要時一次或多次任選的重復(fù)治療?？梢赃M(jìn)行單次或多次松弛素制劑施用，這取決于患有急性心臟代償失調(diào)、AHF和/或與AHF有關(guān)的病癥的患者和/或患有急性血管衰竭的個體所需的和可耐受的劑量和頻率。制劑應(yīng)提供有效改善病癥的足量的松弛素。用于靜脈內(nèi)施用松弛素的典型的藥物制劑將取決于具體的治療。例如，可以將松弛素通過單一療法(即，沒有其它伴隨用藥)或在與另一種用藥如利尿藥或其它藥物的組合療法中施用于患者。在一個實施方案中，松弛素以單一療法每天施用于患者。在另一個實施方案中，松弛素以與另一種藥物的組合療法每天施用于患者。值得注意的是， 施用于患者的松弛素的劑量和頻率可根據(jù)年齡、疾患的程度、藥物耐受性和伴隨用藥和狀況而改變。
在一些實施方案中，以lmg/mL溶液(3.5mL,在5mL小瓶中)的形式提供松弛素。與松弛素的稀釋劑相同的安慰劑在相同的小瓶中提供。使用注射器泵將松弛素和安慰劑與生理鹽水一起以背負(fù)式結(jié)構(gòu)(piggyback configuration)以小體積靜脈內(nèi)施用于患者。使用經(jīng)過檢驗并且對于與松弛素一起使用合格的相容性輸液管和三通開關(guān)施用松弛素制劑。劑量是基于體重施用的，并且通過調(diào)節(jié)由輸液泵遞送的松弛素藥物的速率針對每個患者進(jìn)行調(diào)節(jié)。在一些實施方案中，每個個體用研究藥物給藥至多48小時。治療血壓正常和高血壓AHF患者的輔助療法存在各種各樣的已批準(zhǔn)的抗高血壓藥，包括血管舒張劑、腎上腺素能阻斷劑、中樞作用α-激動劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)、鈣通道阻斷劑和多種類型的利尿藥(例如袢利尿藥、保鉀利尿藥、噻嗪類利尿藥和噻嗪樣利尿藥)。在一些實施方案中，本公開物提供了在血壓正常和高血壓患者中治療與急性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難的方法，其包括施用與輔助療法如抗高血壓藥組合的松弛素。在一些方法中，所述抗高血壓藥選自但不限于下面的ACE抑制劑、β -阻斷劑和利尿藥。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑已用于治療高血壓多年。ACE抑制劑阻斷血管緊張素II的形成，血管緊張素II是一種對CHF患者的心臟和循環(huán)具有不良作用的激素。這些藥物的副作用包括干咳、低血壓、腎功能惡化和電解質(zhì)失衡，以及有時還包括變態(tài)反應(yīng)。ACE抑制劑的實例包括卡托普利(CAPOTEN)、依那普利(VASOTEC)、賴諾普利(ZESTRIL，PRINIVIL)、貝那普利(LOTENSIN)和雷米普利(ALTACE)。對于那些不能耐受ACE抑制劑的患者，可以使用替代組藥物，即血管緊張素受體阻斷劑(ARB)。這些藥物與ACE抑制劑作用于相同的激素途徑，不同的是其在血管緊張素II的受體部位直接阻斷血管緊張素II的作用。這些藥物的副作用類似于與ACE抑制劑相關(guān)的副作用，但是干咳較為不常見。這類藥物的實例包括氯沙坦(COZAAR)、坎地沙坦(ATACAND)、替米沙坦(MICARDIS)、纈沙坦(DIOVAN)和依貝沙坦(AVAPRO)。β -阻斷劑是阻斷某些刺激激素如腎上腺素(腎上腺素)、去甲腎上腺素和其它類似激素的作用的藥物，其作用于各身體組織的β受體。這些激素對心臟β受體的天然作用是心肌更有力 的收縮。β_阻斷劑是是阻斷這些刺激激素對β受體的作用的物質(zhì)。這些激素的刺激作用最初用于維持心臟功能，隨著時間推移表現(xiàn)出對心肌有害的作用。一般而言，如果CHF患者接受β_阻斷劑，則最初對他們給予極低的劑量，然后逐漸增力口。副作用包括液體潴留、低血壓、低脈搏以及四肢無力(general fatigue)和頭暈?zāi)垦?lightheadedness)。β _阻斷劑也不應(yīng)用于具有氣道疾病(例如，哮喘、肺氣腫)或靜息心率極低的人。卡維地洛(COREG)已經(jīng)是在充血性心力衰竭情況中研究最徹底的藥物，并且一直是FDA批準(zhǔn)的用于治療充血性心力衰竭的唯一 β-阻斷劑。然而，直接比較卡維地洛和其它阻斷劑在治療充血性心力衰竭方面的研究正在進(jìn)行中。長效美托洛爾(T0PR0LXL)在具有充血性心力衰竭的患者中也是有效的。地高辛(LANOXIN)是洋地黃開花植物天然產(chǎn)生的，已用于治療CHF患者十年。地高辛刺激心肌更有力地收縮。副作用包括惡心、嘔吐、心節(jié)律紊亂、腎功能障礙和電解質(zhì)異常。在具有明顯腎損傷的患者中，需要小心地調(diào)節(jié)和監(jiān)控地高辛的劑量。利尿藥常常用于治療CHF患者來預(yù)防或減輕液體潴留癥狀。這些藥物通過促進(jìn)液體通過腎的流動來幫助避免液體在肺和其它組織中蓄積。盡管它們在緩解癥狀如呼吸短促和腿腫脹方面是有效的，但尚未證明它們積極影響長期存活率。當(dāng)需要住院時，常常靜脈內(nèi)施用利尿藥，因為吸收口服利尿藥的能力可能受損。利尿藥的副作用包括脫水、電解質(zhì)異常(特別是鉀水平低)、聽力障礙和低血壓。適宜時，通過給患者提供補充劑來預(yù)防低鉀水平是重要的。任何電解質(zhì)失衡均可使患者易于發(fā)生嚴(yán)重的心節(jié)律紊亂。各類利尿藥的實例包括呋塞米(LASIX)、氫氯噻嗪、布美他尼(BUMEX)、托塞米(DEMADEX)和美托拉宗(ZAROXOLYN)。螺內(nèi)酯(ALDACTONE)多年來已經(jīng)作為較弱的利尿藥用于治療各種疾病。該藥物阻斷激素醛固酮的作用。醛固酮在充血性心力衰竭中對心臟和循環(huán)具有理論上的有害作用。血管緊張素II刺激醛固酮的部分釋放(同上)。該藥物的副作用包括鉀水平升高和在男性中乳腺組織生長(男子乳腺發(fā)育)。另一種醛固酮抑制劑是依普利酮(INSPRA)。松弛素激動劑在一些實施方案中，本公開物提供了在血壓正?；蚋哐獕夯颊咧兄委熍c急性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難的方法，其包括施用松弛素激動劑。在一些方法中，松弛素激動劑活化一種或多種松弛素相關(guān)性G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其選自但不限于RXFP1、RXFP2、RXFP3、RXFP4、FSHR(LGRl)、LHCGR (LGR2)、TSHR (LGR3)、LGR4、LGR5、LGR6LGR7 (RXFPl)和LGR8 (RXFP2)。在一些實施方案中，松弛素激動劑包括Compugen的WO 2009/007848中式I的氨基酸序列(將其引入本文作為參考，用于教導(dǎo)松弛素激動劑序列)。式I肽優(yōu)選的長度為7至100個氨基酸，包括氨基酸序列:X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33 ;其中Xl不存在或者是G或小的天然或非天然存在的氨基酸；X2不存在或者是Q或極性的天然或非天然存在的氨基酸；X3不存在或者是K或堿性的天然或非天然存在的氨基酸；X4不存在或者是G或小的天然或非天然存在的氨基酸；X5不存在或者是Q或S或極性的天然或非天然存在的氨基酸；X6不存在或者是V或A或P或M或疏水的天然或非天然存在的氨基酸；X7不存在或者是G或小的天然或非天然存在的氨基酸；X8不存在或者是P或L或A或天然或非天然存在的氨基酸；X9不存在或者是P或Q或天然或非天然存在的氨基酸；X10不存在或者是G或小的天然或非天然存在的氨基酸；X11不存在或者是A或H或E或D或疏水的或小的或酸性的天然或非天然存在的氨基酸；X12不存在或者是A或P或Q或S或R或H或疏水的或小的天然或非天然存在的氨基酸；X13不存在或者是C或V或疏水的天然或非天然存在的氨基酸；X14不存在或者是R或K或Q或P或堿性的或極性的天然或非天然存在的氨基酸；X15不存在或者是R或Q或S或堿性的或極性的天然或非天然存在的氨基酸；X16不存在或者是A或L或H或Q或疏水的或小的天然或非天然存在的氨基酸；X17不存在或者是Y或疏水的或芳族的天然或非天然存在的氨基酸；X18不存在或者是A或疏水的或小的天然或非天然存在的氨基酸；X19不存在或者是A或疏水的小的天然或非天然存在的氨基酸；X20不存在或者是F或疏水的或芳族的天然或非天然存在的氨基酸；X21不存在或者是S或T或極性的天然或非天然存在的氨基酸；X22不存在或者是V或疏水的天然或非天然存在的氨基酸；X23不存在或者是G或疏水的或小的非天然存在的氨基酸或被酰胺取代；X24不存在或者是R或堿性的天然或非天然存在的氨基酸；X25不存在或者是R或堿性的天然或非天然存在的氨基酸；X26是A或疏水的或小的天然或非天然存在的氨基酸；X27是Y或疏水的或芳族的天然或非天然存在的氨基酸；X28是A或疏水的或小的天 然或非天然存在的氨基酸；X29是A或疏水的或小的天然或非天然存在的氨基酸；X30是F或疏水的天然或非天然存在的氨基酸；X31是S或T或極性的天然或非天然存在的氨基酸；X32是V或疏水的天然或非天然存在的氨基酸；X33不存在或者是G或疏水的或小的天然或非天然存在的氨基酸或被酰胺取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽(SEQ ID N0:4)。在一些優(yōu)選的實施方案中，松弛素激動劑包括肽P59C13V(游離酸)的序列GQKGQVGPPGAA VRRA Y AAFSV(SEQ ID NO:5)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，松弛素激動劑包括肽 P74C13V (游離酸)的序列 GQKGQVGPPGAA VRRA Y AAFS VGRRA Y AAFS V (SEQ IDNO:6)。人補體ClQ腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白8(CTRP8或C1QT8)的其它衍生物如肽P59-G(游離酸Gly)GQKGQVGPPGAACRRA Y AAFSVG(SEQ ID NO:7)也被認(rèn)為適合用于本公開物的方法中。C1QT8的氨基酸序列如SEQ ID NO:8中所給出的那樣:MAAPALLLLALLLPVGAWPGLPRRPCVHCCRPAWPPGPYARVSVKVLWRGDLffRGLPRVRPTIDIEILKGEKGEAGVRGRAGRSGKEGPPGARGLQGRRGQKGQVGPPGAACRRAYAAFSVCRRAYAAFSVGRREGLHSSDHFQAVPFDTELVNLDGAFDLAACRFLCTVPGVYFLSLNVHTWNYKETYLHIMLNRRPAAVLYAQPSERSVMQAQSLMLLLAACDAVWVRMFQRDRDNAIYGEHGDLYITFSGHI, VKPAAEL本公開物還包括這類多肽的同源物，這類同源物可以與舉例給出的松弛素激動劑(例如，SEQ ID NO: 5或SEQ ID NO: 6)的氨基酸序列至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少85%、至少90%、至少95%或甚至100%相同，可以使用國立生物技術(shù)信息中心(NCBI)的BlastP軟件來確定，使用默認(rèn)參數(shù)，任選且優(yōu)選包括下列:過濾開啟(該選項使用Seg(蛋白質(zhì))程序從查詢中過濾重復(fù)的或低復(fù)雜度的序列)，用于蛋白質(zhì)的評分矩陣是BL0SU M62，字大小是3，E值是10，空位成本(gap cost)是11，1(初始化和(初始化和擴展))。任選且優(yōu)選地，使用國立生物技術(shù)信息中心(NCBI)的BlastN軟件來確定核酸序列同一性/同源性，使用默認(rèn)參數(shù)，所述參數(shù)優(yōu)選包括使用DUST過濾程序，并且還優(yōu)選包括具有為10的E值，過濾低復(fù)雜度的序列，字大小是11。最后，本公開物還包括上述多肽的片段和具有突變的多肽，所述突變例如一個或多個氨基酸的缺失、插入或取代，其是天然存在的或者以隨機或靶向方式人工誘導(dǎo)的。醫(yī)療用途本公開物提供了上文所定義的松弛素的醫(yī)療用途。因此，例如，本公開物提供了用于在人類個體中治療呼吸困難的松弛素。在另一個實施方案中，本公開物提供了用于在人類個體中治療急性失代償性心力衰竭的松弛素，其中所述個體具有急性失代償性心力衰竭和至少125_ Hg的收縮壓，其中所述方法包括以減輕個體住院期間心力衰竭惡化有效的量向個體施用H2松弛素。在另一個實施方案中，本公開物提供了用于在人類個體中治療急性失代償性心力衰竭的松弛素，其中所述個體具有急性失代償性心力衰竭和至少約20%的左心室射血分?jǐn)?shù)，其中所述方法包括以減輕個體的至少一種急性心力衰竭體征或癥狀有效的量向個體施用H2松弛素。本公開物還提供了用于在人類個體中治療急性失代償性心力衰竭的松弛素，其中所述個體具有急性失代償性心力衰竭，其中所述方法包括以減輕住院期間利尿藥使用有效的量向個體施用H2松弛素。本公開物還提供了松弛素在制備用于在人類個體中治療呼吸困難的藥物中的用途。本公開物還提供了松弛素在制備用于在人類個體中治療急性失代償性心力衰竭的藥物中的用途，其中所述個體具有急性失代償性心力衰竭和至少125_ Hg的收縮壓。本公開物還提供了松弛素在制備用于在人類個體中治療急性失代償性心力衰竭的藥物中的用途，其中所述個體具有急性失代償性心力衰竭和至少約20%的左心室射血分?jǐn)?shù)。上文公開了與這些用途相關(guān)的松弛素和治療的其它特征。本公開物還提供了松弛素和抗高血壓藥在制備用于治療上文所討論的病癥的藥物中的用途。抗高血壓藥可以如上文所述例如從下組中選擇:血管舒張劑、腎上腺素能阻斷齊U、中樞作用α-激動劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑和利尿藥。本公開物還提供了在治療上文所討論的病癥中用于同時、單獨或相繼使用的組合制劑形式的松弛素和抗高血壓藥。類似地，本公開物提供了用于在治療上文所討論的病癥中組合使用的松弛素和抗高血壓藥。本公開物還提供了在治療上文所討論的病癥中與抗高血壓藥組合使用的松弛素。類似地，本公開物提供了在治療上文所討論的病癥中與松弛素組合使用的抗高血壓藥。本公開物還提供了在治療上文所討論的病癥的方法中使用的松弛素，其中將松弛素與抗高血壓藥一起施用或一起制備用于施用。類似地，本公開物提供了在治療上文所討論的病癥的方法中使用的抗高血壓藥，其中將抗高血壓藥與松弛素一起施用或一起制備用于施用。松弛素和/或抗高血壓藥也可以以這種方式在制備藥物中使用。本公開物還提供了在治療上文所討論的病癥的方法中使用的松弛素，其中所述個體在之前48小時內(nèi)接受了抗高血壓藥。類似地，本公開物提供了在治療上文所討論的病癥的方法中使用的抗高血壓藥，其中所述個體在之前48小時內(nèi)接受了松弛素藥物。松弛素和/或抗高血壓藥也可以以這種方式在制備藥物中使用。對于這些實施方案，所述個體在之前小于48小時內(nèi)、例如在之前24小時、之前12小時或之前6小時內(nèi)可以已經(jīng)接受了另一種藥物。通常，之前施用的藥物在個體體內(nèi)仍然存在，并可檢測到。該之前施用的藥物的剩余存在將這些患者與一般人群區(qū)分開。實驗部分下列具體實施例用于說明本公開物，不應(yīng)將其理解為對權(quán)利要求書的范圍的限制?？s略語:AHF(急性心力衰竭或失代償性充血性心力衰竭);AUC(曲線下面積);BNP (腦鈉尿肽)；(BP)血壓；BUN(血尿素氮);CHF (充血性心力衰竭);CI (心臟指數(shù))；CO(心排血量)；CrCl (肌酸清除率)；DBP (舒張壓)；dL(分升)；eGFR(估計的腎小球濾過率)；hr(小時)；HR(心率)；ICU (重癥監(jiān)護病房)；IV (靜脈內(nèi))；IVCD (心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲)；kg (千克)；L (升)；LAHB (左前半支傳導(dǎo)阻滯)；LBBB (左束支傳導(dǎo)阻滯)；LVEDP (左心室舒張末期壓)；LVEF(左心室射血分?jǐn)?shù))；mcg或yg(微克)；mEq(毫克當(dāng)量)；MI(心肌梗死)；mIU (毫一國際單位)；mL (毫升)；NYHA (紐約心臟學(xué)會)；PAH (對氨基馬尿酸鹽)；PAP (肺動脈壓)；PCWP (肺毛細(xì)血管楔壓)；PD (藥效學(xué)的)；RAP (右房壓)；RBBB (右束支傳導(dǎo)阻滯)；RBF (腎血流量)；rhRlx或rhRLX (重組人松弛素)；Rlx或RLX (松弛素)；RR (呼吸頻率)；SBP (收縮壓)；SI(心搏指數(shù))；sMDRD (簡化的腎臟疾病飲食調(diào)整)；SQ(皮下SQ) ;SVR(全身血管阻力)；T(溫度)；VAS(視覺類比量表(visual analog scale)) ;VF(心室纖維性顫動)；VT (室性心動過速)；和WHF (心力衰竭惡化)。實施例1 在具有系統(tǒng)性硬化病的患者中研究重組人松弛素
概述。也已經(jīng)在系統(tǒng)性硬化病患者中用松弛素進(jìn)行了臨床試驗。已經(jīng)將257名患有系統(tǒng)性硬化病(一種嚴(yán)重的纖維變性疾病)的人類個體通過連續(xù)輸注和皮下(SQ)輸注用松弛素治療了6個月。結(jié)果(包括廣泛的和長期的安全性信息)已經(jīng)表明作為松弛素的結(jié)果這些患者沒有經(jīng)歷任何嚴(yán)重的低血壓事件(圖4)，這證實了后來的CHF發(fā)現(xiàn)。系統(tǒng)性硬化病試驗表明松弛素施用與血壓的穩(wěn)定下降相關(guān)，且沒有嚴(yán)重的低血壓發(fā)作，預(yù)計的肌酸酐清除率具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的增加(參見圖5)。這些發(fā)現(xiàn)支持了松弛素施用與平衡的全身和腎血管舒張相關(guān)的假設(shè)。另外，在19項完成的試驗中，570名人類個體用松弛素進(jìn)行了治療。這些個體包括具有纖維肌痛的患者、進(jìn)行卵子捐贈的女性、足月的孕婦、健康女性和男性志愿者、進(jìn)行牙科正畸治療的健康成年人和系統(tǒng)性硬化病患者。發(fā)現(xiàn)和結(jié)論。如本文所述的那樣，在具有各種潛在病癥的個體中均能安全地施用松弛素。在大量這些試驗中，數(shù)據(jù)表明松弛素引起平衡的全身和腎的血管舒張。實施例2在具有急性心力衰竭的患者中研究重組人松弛素概述。進(jìn)行了一項多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗以確定重組人松弛素(rhRLX)在具有失代償性充血性心力衰竭(CHF)的患者中的安全性和有效性。術(shù)語失代償性CHF和急性心力衰竭(AHF)在本文中可互換使用。因AHF(定義為包括所有下列情況:靜息時或輕微運動時呼吸困難、胸部X射線照片上的間質(zhì)水腫證明有肺充血和BNP或NTproBNP升高)住院和篩選時具有的估計腎小球濾過率為30-75ml/min/l.73m2和SBP>125mmHg的患者是合格的，在呈現(xiàn)癥狀16小時內(nèi)進(jìn)行隨機化以接受標(biāo)準(zhǔn)AHF護理加上48小時安慰劑或松弛素(RLX ;10、30、100或250mcg/kg/d) IV輸注，對這些患者進(jìn)行隨訪直到第180天。共計234位患者入選本研究。入選標(biāo)準(zhǔn)。因AHF而住院、具有保持不變的或升高的血壓和受損的腎功能的18歲及以上的男性和女性 是合格入選本研究的。AHF被定義為在篩選時存在所有下列情況:靜息時和輕微運動時呼吸困難、胸部X射線檢查顯示肺充血和鈉尿肽水平升高[腦鈉尿肽(BNP)彡 350pg/mL 或 NT-pro-BNP 彡 1400pg/mL]。在篩選時收縮壓(SBP)必須 >125mmHg。腎功能受損被定義為估計的腎小球濾過率(eGFR)在30-75mL/min/l.73m2之間，其是用簡化的腎臟疾病飲食調(diào)整(sMDRD)方程(Levey 等人，Ann Intern Med, 130:461-470, 1999)計算的。在最初呈現(xiàn)癥狀16小時內(nèi)進(jìn)行隨機化。患者在接受至少40mg靜脈內(nèi)(IV)呋塞米(或等效劑量的替代袢利尿藥)后必須合格。排除標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)熱(溫度超過38° C);急性造影劑(contrast)-誘發(fā)的腎病或近期施用了造影劑；正在用或計劃用正性肌力藥、血管升壓藥、血管舒張劑(除了 SBP>150mmHg時以彡0.lmg/kg/h的劑量輸注的IV硝酸酯/鹽)進(jìn)行IV治療，或機械性支持(主動脈內(nèi)氣囊泵、氣管內(nèi)插管術(shù)、機械通氣或任何心室輔助裝置)；重度肺疾??；明顯狹窄性心瓣膜病；既往器官移植或因心臟移植入院；在篩選前45天內(nèi)臨床診斷為急性冠狀動脈綜合征；在篩選的30天內(nèi)進(jìn)行了重大手術(shù)；血細(xì)胞比容小于25% ;篩選前45天內(nèi)存在重大的神經(jīng)病學(xué)事件；篩選時肌鈣蛋白水平大于正常上限的3倍；存在由明顯的心律失常引發(fā)的AHF ;非心源性肺水腫；或已知的明顯的肝病。研究藥物。使用專利工藝在重組大腸桿菌(E.coli)菌株中產(chǎn)生單鏈前體(稱為Min1-C-松弛素原)形式的重組人松弛素(rhRlx)。通過均化從細(xì)胞中釋放含有前體的內(nèi)含體并通過離心回收。將Min1-C-松弛素原從內(nèi)含體中萃取出來，用氧化-還原緩沖劑再折疊(以便構(gòu)建二硫鍵)，通過硅膠吸附和離子交換色譜法進(jìn)行部分純化。然后用酶學(xué)方法除去前導(dǎo)序列和連接B鏈和A鏈的肽。然后將所得的松弛素通過三個連續(xù)的色譜步驟(離子交換和反相色譜)純化。通過超濾和滲濾實現(xiàn)產(chǎn)物的配制。將rhRlx配制成無菌醋酸鹽緩沖的胃腸外溶液。研究步驟。本研究由相關(guān)倫理委員會、學(xué)會復(fù)審委員會(institutionalreview board)和管理當(dāng)局批準(zhǔn)，并且按照良好臨床實踐國際協(xié)調(diào)會議(InternationalConference on Harmonization Good Clinical Practice)指導(dǎo)原則進(jìn)行。所有患者在參加之前均提供了書面知情同意書。將符合所有研究入選標(biāo)準(zhǔn)且不符合任何研究排除標(biāo)準(zhǔn)的同意的患者進(jìn)行隨機化，以便除了 AHF標(biāo)準(zhǔn)療法以外以雙盲方式接受IV安慰劑或10、30、100或250mcg/kg/d的松弛素達(dá)48小時，這由研究者來決定。用于本研究的安慰劑是與用于制備100 μ g/kg/天 劑量的稀釋劑相同的溶液。隨機化率分別為3:2:2:2:2。松弛素(Corthera, San Mateo, CA)是采用重組技術(shù)生產(chǎn)的,與天然存在的肽類激素相同。根據(jù)試驗方案，如果在間隔15分鐘的兩次連續(xù)測量中與基線相比患者的SBP降低至〈lOOmmHg或降低了 MOmmHg，則停止研究藥物輸注。不禁止研究者利用任何認(rèn)為對治療入選本研究的患者是必要的標(biāo)準(zhǔn)藥物，包括另外的血管舒張劑。在4小時的洗脫期(在此期間禁止使用IV血管舒張劑、IV純變力性藥物和膳食)后，評估對研究藥物輸注48小時的血液動力學(xué)反應(yīng)、腎臟反應(yīng)和臨床反應(yīng)。使用標(biāo)準(zhǔn)7-點Likert量表和標(biāo)準(zhǔn)IOOim視覺類比量表(VAS)來評估患者報告的呼吸困難。在基線時(僅用￥么5)、藥物治療開始后611、1211、2411、4811時以及第3天、第4天、第5天和第14天進(jìn)行評估。以當(dāng)?shù)卣Z言進(jìn)行調(diào)查問卷，研究者接受標(biāo)準(zhǔn)化管理這些評價的培訓(xùn)。每天，進(jìn)行系列醫(yī)師報告的心力衰竭體征和癥狀評估，所述體征和癥狀包括頸靜脈擴張、啰音、水腫、端坐呼吸和運動時呼吸困難。住院期間心力衰竭惡化被定義為基于心力衰竭的癥狀或體征惡化和對添加或創(chuàng)立治療AHF的IV藥物或機械性支持的需要的醫(yī)師決定的評估。在第30天、第60天和第180天(第180天僅收集生命狀態(tài))通過電話收集生命狀態(tài)和再住院信息。當(dāng)最后一名入選患者達(dá)到第60天時，對處于隨訪第60天至第180天之間的所有患者進(jìn)行電話聯(lián)系以完成本研究。研究終點。作為一項探索性、調(diào)查劑量的研究，Pre-RELAX-AHF不具有單個預(yù)先規(guī)定的主要終點。相反，評價IV松弛素對7個主要療效靶點的總體效應(yīng)。1.)呼吸困難的緩解，用兩種互補工具進(jìn)行評估:(a)用Likert量表評估呼吸困難的變化，和(b)用視覺類比量表評估與基線相比的變化。2.)到第5天時住院期間心力衰竭惡化(WHF)。3.)腎損傷，用多種量度進(jìn)行評估，包括:(a)腎損傷，其被定義為到第5天血清肌酸酐與基線相比增加>25%，和(b)永久性腎損傷，其被定義為從隨機化起第5天和第14天肌酸酐均增加0.3mg/dL或以上。4.)初次住院時間的長度。5.)到第60天醫(yī)院外存活天數(shù)。6.)到第60天由于心血管原因造成的死亡或因心力衰竭或腎衰竭造成的再住院。7.)到第180天由于心血管原因造成的死亡。另外，進(jìn)行安全性的系列評估，包括生命體征、體格檢查、不良事件和臨床實驗室評價。統(tǒng)計方法。除非另有說明，否則數(shù)據(jù)均以具有標(biāo)準(zhǔn)偏差的平均值的形式給出。漏失數(shù)據(jù)一般用末次觀察推出法(last-observation-carried-forward)輸入。根據(jù)死亡或心力衰竭惡化的時間推出最差的觀察到的呼吸困難Likert或VAS評分。用梯形法計算表示VAS評分到第5天與基線相比的變化的曲線下面積。對于初次住院期間死亡的患者，將住院時間按觀察到的最大值加I天(33天)輸入。除非另有說明，否則將每個松弛素組與安慰劑比較，不進(jìn)行多重比較調(diào)整，對二元結(jié)果使用邏輯回歸，對連續(xù)測量使用Wilcoxon秩和檢驗(對住院時間和第60天醫(yī)院外存活天數(shù)的分析進(jìn)行van Elteren擴展)。為了在這一較小的研究中控制區(qū)域變異，在療效分析中前瞻性地將區(qū)域預(yù)先規(guī)定為協(xié)變量或分層變量。使用Kaplan-Meier (乘積極限)法估計到第180天的再住院和死亡率，使用來自Cox回歸模型的療效的Wald檢驗來比較各組，其中在末次患者聯(lián)系時針對無關(guān)注事件的患者審查時間-事件。憑經(jīng)驗選擇本2期研究中的樣本量，本研究沒有前瞻性地考慮任何特定結(jié)果量度的統(tǒng)計學(xué)顯著性。P〈0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，而0.05 ^ P ^ 0.20被認(rèn)為提示藥物效應(yīng)的趨勢。本研究的主要目標(biāo)是鑒別在上面提到的主要治療靶點中與多種趨勢相關(guān)但與安全問題無關(guān)的松弛素的劑量，以便確定哪個終點證明治療敏感性和以便證明進(jìn)一步統(tǒng)計能力計算的效應(yīng)大小。非盲的、獨立的數(shù)據(jù)安全性和監(jiān)測委員會的主席在研究進(jìn)行期間每月一次審查安全性數(shù)據(jù)。研究人群。本研究從2007年12月到2008年8月在8個國家(美國、比利時、意大利、波蘭、以色列、匈牙利、羅馬尼亞和俄羅斯)的54個中心入選了 234名患者，最后的研究聯(lián)系在2008年10月進(jìn)行。安全性分析人群由接受任何量的研究藥物的230名患者組成。有效性分析人群由接受研究藥物的229名患者組成，排除了 I名違反了多個主要合格性標(biāo)準(zhǔn)的患者?；颊?0.3±10.5歲，56%為男性，篩選時血壓為147±19mmHg，并具有廣泛的并存病(表3-1)。在5個治療組中不存在特征的有臨床意義的或統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異。將患者在癥狀呈現(xiàn)后平均8.4±5.4小時[中位值為6.6小時(Q1-Q3:4.0-13.4)]進(jìn)行隨機化，并在從隨機化起1.0±1.8小時內(nèi)用研究藥物進(jìn)行治療。安慰劑組中的患者接受平均持續(xù)時間為44小時的輸注，而松弛素10、30、100和250mcg/kg/d組中的患者分別接受研究藥物平均39、41、41和42小 時。除了研究藥物外患者還接受標(biāo)準(zhǔn)療法，在最初24小時期間，18%的安慰劑組患者接受靜脈內(nèi)硝酸甘油，而在松弛素10、30、100和250mcg/kg/d組中這一患者比例分別為10.0%、9.5%、13.5%和4.1%。呼吸困難反應(yīng)。結(jié)果經(jīng)由視覺類比評分(VAS)和Likert評分表示。VAS評分衡量跨越數(shù)值連續(xù)統(tǒng)的特征或姿態(tài)。例如，AHF患者感覺不適的量跨越從無到極值量不適和/或疼痛(包括呼吸困難、高血壓、血壓高、心律失常和腎血流量減少)的連續(xù)統(tǒng)。從患者的角度來看，VAS捕獲的該范圍表現(xiàn)為連續(xù)的。在操作上，VAS通常是水平線，長100mm，在每個末端用文字描述符錨定(例如，一個末端是無不適，另一個末端是重度不適)?；颊咴诰€上標(biāo)記出他們感覺代表他們感覺到的其當(dāng)前狀態(tài)的點。通過測量從線的左手端到患者標(biāo)記的點的毫米數(shù)來確定VAS評分(Wewers 等人，Research in Nursing and Healthl3:227-236,1990)。Likert評分是本領(lǐng)域已知的一維尺度分析方法，其中在數(shù)字(本文為7_點)不同意-同意反應(yīng)量表上評定量表項目的集合。要求每個患者評定反應(yīng)量表上的每一個項目?；卮鹫咴诹勘砩系淖罱K評分是他們對所有項目評定的總和。
松弛素-治療的患者與安慰劑組中的患者相比具有快速的、有意義的和持續(xù)的呼吸困難改善。組合的松弛素治療組早在開始治療后6小時就比安慰劑組在呼吸困難方面具有更大的改善，在評估的所有時間點持續(xù)。在接受劑量為30mcg/kg/d的松弛素的患者中觀察到對治療的最佳反應(yīng)。在6h、12h和24h的所有評估處，在Likert量表上中度或明顯的呼吸困難好轉(zhuǎn)發(fā)生在安慰劑組中23.0%的患者中，相比之下，發(fā)生在松弛素30mcg/kg/d組中40.5%的患者中(p=0.044 ;表3-2)。VAS類似地證明了對呼吸困難緩解的持續(xù)的、積極的藥物效應(yīng)趨勢。在呼吸困難VAS中從基線到第5天的變化的曲線下面積(AUC)在安慰劑組中是 1679±2556mm*hr，而在松弛素 30mcg/kg/d 組中是 2567±2898mm*hr (p=0.11 ;表3-2)，對于安慰劑組和松弛素10、30、100和250mcg/kg/d組，這些觀察到的變化分別對應(yīng)于在5天中14、21、22、21和18mm改善的平均值。到第14天VAS AUC也明顯呈現(xiàn)類似的結(jié)果(表3-2)，其中安慰劑平均值為4622±9003mm*hr，而在松弛素30mcg/kg/d組中平均值為8214±8712mm*hr(p=0.053)。對于各組，這些變化分別對應(yīng)于在14天中14、10、25、25和21mm的平均值。短期結(jié)果。在多個住院評估中，與安慰劑相比存在一致的趨勢(p〈0.20)來支持松弛素療法。具體地，30mcg/kg/d的松弛素劑量表現(xiàn)為最有效的，在接受10和lOOmcg/kg/d的組中具有支持性趨勢。在第5天(表3-3)和第14天，與安慰劑相比，在松弛素30mcg/kg/d組中醫(yī)師評估的頸靜脈擴張、啰音和水腫的解析均被改善，其與在松弛素治療的患者中更大的體重降低和利尿藥使用減少的趨勢相關(guān)。到第5天在松弛素組中心力衰竭惡化的累積發(fā)生率與安慰劑相比更低(表3-2)，在松弛素組中指數(shù)住院的平均住院時間趨于比安慰劑組縮短0.9-1.8天(表3-2 ;對于松弛素30mcg/kg/d組，與安慰劑組相比，p=0.18)。出院后結(jié)果。對患者隨訪平均122±53天。到第60天共計15名患者死亡，到第180天共計20名患者死亡，12名死于心血管原因。到第60天43名患者再次住院；15名是由于心力衰竭，沒有一名患者是由于腎衰竭。松弛素治療的患者證明了更長期臨床結(jié)果改善的趨勢(表3-2)。第60天，在安慰劑組中平均醫(yī)院外存活天數(shù)為44.2± 14.2，而在松弛素治療的患者中長約4天(對于30mcg/kg/d，與安慰劑組相比，p=0.16)。在第60天由于心血管原因死亡或由于心力衰竭或腎衰竭再住院的合并發(fā)生率的Kaplan-Meier估計值在接受安慰劑的組中為17.2%， 但在松弛素治療的患者中則少得多，在松弛素30mcg/kg/d組中估計的危害減少87%(與安慰劑相比，p=0.053)。當(dāng)包括所有原因的死亡時，類似的發(fā)現(xiàn)是明顯的(表3-2)。在安慰劑組中第180天心血管病死亡的Kaplan-Meier估計值為14.3%,但在松弛素治療組中顯著更少(根據(jù)發(fā)生密度的Fisher精確檢驗，對于松弛素30mcg/kg/d,與安慰劑相比，p=0.046)。相應(yīng)的所有原因的死亡的Kaplan-Meier估計值證明了相似的趨勢。安全性終點。不良事件和嚴(yán)重不良事件均勻分布在各研究組中，表示具有AHF的住院患者的自然史(表3-4)。沒有表明有害的研究藥物作用的個體或類型的不良事件。松弛素具有已知的血管舒張活性，因此要仔細(xì)地監(jiān)測血壓的變化。在48小時輸注期間，安慰劑組收縮壓(SBP)與基線相比降低12-20mmHg，松弛素治療的患者具有類似的降低(圖21)。根據(jù)重復(fù)的測量AN0VA，在所有時間點血壓的平均降低在任何治療組和安慰劑組之間沒有差異(比較10、30、100和250mcg/kg/天與安慰劑組，SBP的平均變化的p_值分別為0.41,0.16,0.13和0.32)，但是在30和100mcg/kg/d組中有與安慰劑相比平均降低3-4mmHg的趨勢。存在36例符合試驗方案規(guī)定的研究藥物停止規(guī)則的低血壓和/或SBP降低不良事件，其中2例是嚴(yán)重的不良事件(都在松弛素250mcg/kg/d組中)。在所有組中有10.9%的患者出現(xiàn)了由于血壓降低造成的試驗方案規(guī)定的研究藥物停藥，與安慰劑(3.3%)相比在松弛素治療組中發(fā)生得更頻繁(對于松弛素10、30、100和250mcg/kg/d分別為20.0%、9.5%、7.9%和16.3%)，沒有明顯的劑量_響應(yīng)。大多數(shù)血壓降低發(fā)生在治療的前6-12小時期間。沒有谷SBP降低到80mmHg以下的病例。研究藥物停藥后，在這些無治療的患者的大多數(shù)(2名SBP降低的安慰劑患者中的I名；23名松弛素治療的患者中的18名)中SBP穩(wěn)定或升高。在安慰劑組中，I名患者(1.6%)接受靜脈內(nèi)液體治療低血壓，而來自4個松弛素治療組的5名患者(3.0%)接受靜脈內(nèi)液體并且松弛素250mcg/kg/d組中I名無癥狀的患者也接受了多巴酚丁胺。在10或30mcg/kg/d組中沒有患者需要降血壓治療。在各研究組中報告為嚴(yán)重不良事件的腎衰竭的發(fā)生率沒有差異(表3-4)。在第14天，與基線相比肌酸酐的平均變化是0.08±0.46,0.07±0.24,0.13±0.49,0.08±0.39和0.10±0.39mg/dL(每個組與安慰劑相比p-值均彡0.97)。在第14天增加了 0.3mg/dL或更多的患者的比例是16.7%、19.4%,26.3%,24.2%和37.2%(對于250mcg/kg/d，與安慰劑相比，P=0.03)。在接受松弛素250mcg/kg/d的患者中，永久性腎損傷(在第5天和第14天肌酸酐增加0.3mg/dL或更多)也趨于更大(與安慰劑相比ρ=0.19)。與許多血管舒張劑一樣，在所有活性劑治療組中在研究藥物施用期間發(fā)生血細(xì)胞比容暫時性的且臨床上不顯著的降低(在48小時平均血細(xì)胞比容與基線相比的變化:在安慰劑組中是+0.42%，在松弛素10、30、100和250mcg/kg/d組中分別是0.57%、1.45%,0.25%、
0.64% ;對于松弛素30mcg/kg/d組，與安慰劑相比，p=0.019)，到第5天恢復(fù)。在研究期間沒有其它值得注意的臨床實驗室變化。表3-1基 線患者特征
權(quán)利要求
1.治療與急性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難的方法，該方法包括: 以有效減輕個體的呼吸困難的量向人類個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素， 其中所述個體具有與急性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難，且在所述施用開始時處于高血壓或血壓正常的狀態(tài)。
2.權(quán)利要求1所述的方法,其中施用所述H2松弛素至少24小時或至少48小時。
3.權(quán)利要求2所述的方法,其中以約10/μ g/kg/天至約250/ μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速率施用所述H2松弛素。
4.權(quán)利要求3所述的方法,其中以約30/μ g/kg/天至約100/ μ g/kg/天范圍內(nèi)的靜脈內(nèi)輸注速率施用所述H2松弛素。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中以約30/μg/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速率施用所述H2松弛素。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中與不使用H2松弛素的治療相比，在治療開始后6小時呼吸困難的減輕具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。
7.權(quán)利要求5所述的方法，其中與不使用H2松弛素的治療相比，在治療開始后12小時呼吸困難的減輕具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。
8.權(quán)利要求6所述的方法，其中與安慰劑相比，在治療開始后6小時、12小時和24小時呼吸困難的減輕具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。
9.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述呼吸困難的減輕持續(xù)至少約2倍治療持續(xù)時間。
10.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述呼吸困難的減輕持續(xù)至少約4倍治療持續(xù)時間。
11.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述呼吸困難的減輕持續(xù)至少約7倍治療持續(xù)時間。
12.權(quán)利要求4所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的治療相比，在14天期間減輕所述個體的體重至少約0.5kg。
13.權(quán)利要求5所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的治療相比，在14天期間減輕所述個體的體重至少約1kg。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述個體腎損傷。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述個體具有約35至約75mL/分鐘范圍內(nèi)的肌酸酐清除率。
16.權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，降低所述個體60天內(nèi)的死亡或再住院風(fēng)險。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中該60天內(nèi)的死亡或再住院風(fēng)險被降低至少50%。
18.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述個體具有需要住院的呼吸困難。
19.權(quán)利要求18所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，減少住院時間至少一天。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中以約30/μg/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速率施用所述H2松弛素，且與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，減少住院時間至少兩天。
21.權(quán)利要求18所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，降低所述個體60天內(nèi)由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的再住院風(fēng)險。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中該60天內(nèi)由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的再住院風(fēng)險被降低至少約50%。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中以約30/μ g/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速率施用所述H2松弛素，且該60天內(nèi)由于心力衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的再住院風(fēng)險被降低至少約70%。
24.權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，降低所述個體的180天內(nèi)心血管病死亡風(fēng)險。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述180天內(nèi)心血管病死亡風(fēng)險被降低至少約50%。
26.權(quán)利要求24所述的方法，其中以小于約250/μg/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速率施用所述H2松弛素，且所述180天內(nèi)心血管病死亡風(fēng)險被降低至少約70%。
27.權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，降低所述個體的180天內(nèi)所有原因的死亡風(fēng)險。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述180天內(nèi)所有原因的死亡風(fēng)險被降低至少約25%。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其中以小于約250/μg/kg/天的靜脈內(nèi)輸注速率施用所述H2松弛素，且所述180天內(nèi)所有原因的死亡風(fēng)險被降低至少約50%。
30.治療與急性失代償性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難的方法，該方法包括: 以有效減輕個體的呼吸困難的量向人類個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素， 其中所述個體具有急性失代償性心力衰竭、至少約20%的左心室射血分?jǐn)?shù)，且在所述施用開始時處于高血壓或血壓正常的狀態(tài)。
31.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述個體具有在約20%至約40%范圍內(nèi)的左心室射血分?jǐn)?shù)。
32.權(quán)利要求30所述的方法，其中所述個體具有至少約40%的左心室射血分?jǐn)?shù)。
33.治療急性失代償性心力衰竭的方法，該方法包括: a)選擇具有急性失代償性心力衰竭及至少125mmHg的收縮壓的個體；以及 b)以有效減輕所述個體住院期間所述急性失代償性心力衰竭惡化的量向所述個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素。
34.權(quán)利要求33所述的方法，其中所述住院期間所述急性失代償性心力衰竭惡化包括呼吸困難惡化、需要另外的靜脈內(nèi)療法來治療所述心力衰竭、需要機械性呼吸支持和需要機械性血壓支持中的一種或多種。
35.權(quán)利要求34所述的方法，該方法還包括與不使用H2松弛素的急性失代償性心力衰竭的治療相比，降低所述個體60天內(nèi)的死亡或再住院風(fēng)險。
36.治療急性失代償性心力衰竭的方法，該方法包括: a)選擇具有急性失代償性心力衰竭及至少約20%的左心室射血分?jǐn)?shù)的個體；以及 b)以有效減輕所述個體的至少一種急性心力衰竭的體征或癥狀的量向所述個體施用藥學(xué)上有活性的H2松弛素，其中所述個體在所述施用開始時處于高血壓或血壓正常的狀態(tài)。
37.權(quán)利要求36所述的方法，其中所述至少一種急性心力衰竭的體征或癥狀包括靜息時呼吸困難、端坐呼吸、運動時呼吸困難、水腫、啰音、肺充血、頸靜脈搏動或擴張、與水腫相關(guān)的體重增加、高肺毛細(xì)血管楔壓、高左心室舒張末期壓、高全身血管阻力、低心排血量、低左心室射血分?jǐn)?shù)、 需要靜脈內(nèi)利尿藥療法、需要另外的靜脈內(nèi)血管舒張劑療法和發(fā)生住院期間心力衰竭惡化中的一種或多種。
38.權(quán)利要求36所 述的方法，其中所述個體具有至少40%的左心室射血分?jǐn)?shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用松弛素治療與急性心力衰竭相關(guān)的呼吸困難。具體地，本發(fā)明涉及在受急性失代償性心力衰竭癥狀困擾的人類個體中治療代償失調(diào)的方法。本文所述的方法利用松弛素的施用。
文檔編號A61P9/04GK103212063SQ20131012732
公開日2013年7月24日 申請日期2009年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者E·烏奈莫里, S·L·特伊奇曼, G·庫特爾, D·R·斯圖爾特, M·J·維特豪斯 申請人:科爾泰拉公司