專利名稱：一種普盧利沙星的分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及含有抗菌劑普盧利沙星的新的藥物制劑，具體涉及一種普盧利沙星的分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
感染性疾病是臨床上最常見的一類疾病，涉及臨床幾乎所有?？?，也是引起患者死亡的最常見的原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織1997年報告，患感染性疾病死亡的人數(shù)高達(dá)各類原因死亡人數(shù)總和的33.3%。在我國，由于廣大的農(nóng)村人口以及仍還很落后的醫(yī)療保鍵系統(tǒng)，危害人民健康的主要疾病仍是由各種致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致殘和死亡的主要原因。氟喹諾酮類藥物(fluoroquinolone)是近些年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物,具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、與其它常用抗菌藥無交叉耐藥性等諸多特點(diǎn)。其1997年世界銷售額為30.4億美元。目前，很多新氟喹諾酮類及結(jié)構(gòu)修飾物的出現(xiàn)，使這類早期應(yīng)用有限的化合物發(fā)展成具有相當(dāng)廣譜抗菌活性，良好藥代動力學(xué)性質(zhì)的藥物，因而越來越受到世界各國的關(guān)注與重視，成為競相生產(chǎn)開發(fā)與應(yīng)用的品種。普盧利沙星(Prulifloxacin)是喹諾酮類合成抗菌藥物中的首個前體藥物,對各個領(lǐng)域的感染癥都顯示優(yōu)良的臨床效果。該藥被批準(zhǔn)用于許多感染性疾病的治療，如急性上呼吸道感染、肺炎、膀胱炎、前列腺炎、生殖器感染等等。近年來，口服速釋制劑發(fā)展很快。其中能迅速崩解成均勻的粘性混懸液的分散片，由于其服用方便，吸收快，生物利用度高等特點(diǎn)，日益受到人們的關(guān)注。此種劑型的品種也逐漸增多。由于普盧利沙星難溶于水，因此將普盧利沙星制備成分散片的劑型遇到了實(shí)際困難。雖然專利申請200610007557公開了一種普盧利沙星分散片劑，其組成為普盧利沙星132.lg、乳糖100g、微晶纖維素100g、羧甲基淀粉鈉34g、聚維酮10g、滑石粉2g ;制備為:將普盧利沙星、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮分別粉碎過300目篩備用，將上述原輔料混合均勻后制粒，先將其壓制成0.5g的片子,硬度控制在3 4kg,再將其用搖擺式制粒機(jī)，24目篩網(wǎng)制成較為均勻、少細(xì)粉的顆粒，然后進(jìn)行整粒，用20目篩整粒，加入助流劑，混合均勻，放置密閉容器內(nèi)，檢驗(yàn)合格后壓片，檢驗(yàn)合格后包裝。所提供的普盧利沙星采用了滑石粉作為潤滑劑，然而滑石粉具有一定的藥理作用，用于作為藥用輔料并不是很嚴(yán)謹(jǐn)，并且該分散片穩(wěn)定性不好及雜質(zhì)較多。另外，滑石粉已經(jīng)被證實(shí)對腸道具有刺激作用，這進(jìn)一步影響了用藥的安全性。因此，為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供了一種溶出度高、生物利用度高、雜質(zhì)較少、口感好、穩(wěn)定性高的普盧利沙星分散片制劑及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含有抗菌劑普盧利沙星的分散片，該制劑的組成為:普盧利沙星、微晶纖維素-101、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、硬脂酸鎂、PVPk3(l。本發(fā)明制備的分散片大大提高了服用后的溶出速度，提高了生物利用度；提高了患者的依從性，尤其適合吞服固體困難的患者。本發(fā)明的一個目的在于提供一種普盧利沙星的分散片，其處方重量份比組成為: 普盧利沙星120-160份
微晶纖維素-101260-320份
低取代羥丙纖維素24-40份
阿司帕坦24-30份
PVPk3013-22 份
硬脂酸鎂5-6份。進(jìn)一步地，所述的普盧利沙星的分散片，其處方重量份比組成優(yōu)選為:
普盧利沙星132份
微晶纖維素-101290份
低取代羥丙纖維素32份
阿司帕坦27份 PVPk3015-19 份
硬脂酸鎂5.3份。本發(fā)明的另一個目的是提供一種所述的普盧利沙星的分散片的制備方法，其包括以下步驟:
(1)稱取所述重量份的普盧利沙星、微晶纖維素-101、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦和硬脂酸鎂并粉碎過篩，其中，將微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦過80目篩備用；普盧利沙星粉碎過150目篩備用，稱取所述重量份的PVPk3tl，用藥用乙醇溶解，制成質(zhì)量體積比為10% (g/100ml)的溶液；
(2)稱取粉碎好的普盧利沙星、微晶纖維素-101以及5/8倍量所述重量份的低取代羥丙纖維素置濕法混合顆粒機(jī)中混合，攪拌速度為100r/min,混合時間為5 7分鐘；加入10%的PVPk3tl乙醇溶液，混合攪拌10 15分鐘，出料后經(jīng)搖擺式顆粒機(jī)制成濕顆粒；
(3)40 50°C干燥所制成的濕顆粒2 4小時,制成干顆粒；
(4)將干顆粒與所述重量份的硬脂酸鎂、阿司帕坦及剩余的低取代羥丙纖維素加入總混機(jī)中，設(shè)定總混轉(zhuǎn)速1200轉(zhuǎn)/分鐘，總混時間10 15分鐘；出料，壓片機(jī)壓片，控制壓力為5 7kgf/cm2，鋁塑包裝，即得。本發(fā)明所述普盧利沙星包括普盧利沙星和其藥用鹽。由于阿司帕坦在干燥時穩(wěn)定，在一定濕度及受熱狀況下不穩(wěn)定。因此，選擇在總混步驟中加入阿司帕坦，以防止其降解。采用本發(fā)明制備方法制備的普盧利沙星的分散片，具有溶出度高、生物利用度高、口感好和穩(wěn)定性高的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但不作為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1精密稱取:
普盧利沙星120g
微晶纖維素-101260g
低取代羥丙纖維素24g
阿司帕坦24g
PVPk3013g
硬脂酸鎂5g
(1)將微晶纖維素-101、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦過80目篩備用；普盧利沙星粉碎過150目篩備用，稱取所述重量份的PVPk3tl，用藥用乙醇溶解，制成質(zhì)量體積比為10%(g/100ml)的溶液；
(2)稱取粉碎好的普盧利沙星、微晶纖維素及15g低取代羥丙纖維素置濕法混合顆粒機(jī)中混合，攪拌速度為100r/min，混合時間為5 7分鐘；加入0.3L10%的PVPk3tl乙醇溶液，混合攪拌10 15分鐘，出料后經(jīng)搖擺式顆粒機(jī)制成濕顆粒；
(3)40 50°C干燥所制成的濕顆粒2 4小時,制成干顆粒；
(4)將干顆粒與所述重量份的硬脂酸鎂、阿司帕坦及9g低取代羥丙纖維素加入總混機(jī)中，設(shè)定總混轉(zhuǎn)速1200轉(zhuǎn)/分鐘，總混時間10 15分鐘；出料，壓片機(jī)壓片，控制壓力為5 7kgf/cm2，共壓制1000片，鋁塑包裝，即得。實(shí)施例2 精密稱取:
普盧利沙星160g
微晶纖維素-101320g
低取代羥丙纖維素40g
阿司帕坦40g
PVPk3022g
硬脂酸鎂6g
(1)將微晶纖維素-101、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦過80目篩備用；普盧利沙星粉碎過150目篩備用，稱取所述重量份的PVPk3tl，用藥用乙醇溶解，制成質(zhì)量體積比為10%(g/100ml)的溶液；
(2)稱取粉碎好的普盧利沙星、微晶纖維素及25g低取代羥丙纖維素置濕法混合顆粒機(jī)中混合，攪拌速度為100r/min，混合時間為5 7分鐘；加入0.4L10%的PVPk3tl乙醇溶液，混合攪拌10 15分鐘，出料后經(jīng)搖擺式顆粒機(jī)制成濕顆粒；
(3)40 50°C干燥所制成的濕顆粒2 4小時,制成干顆粒；
(4)將干顆粒與所述重量份的硬脂酸鎂、阿司帕坦及15g低取代羥丙纖維素加入總混機(jī)中，設(shè)定總混轉(zhuǎn)速1200轉(zhuǎn)/分鐘，總混時間10 15分鐘；出料，壓片機(jī)壓片，控制壓力為5 7kgf/cm2，共壓制1000片，鋁塑包裝，即得。

實(shí)施例3 精密稱取:
普盧利沙星132g
微晶纖維素-101290g低取代羥丙纖維素32g
阿司帕坦27g
PVPk3017g
硬脂酸鎂5.3g (1)將微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦過80目篩備用；普盧利沙星粉碎過150目篩備用，稱取所述重量份的PVPk3tl，用藥用乙醇溶解，制成質(zhì)量體積比為10%(g/100ml)的溶液；
(2)稱取粉碎好的普盧利沙星、微晶纖維素及20g低取代羥丙纖維素置濕法混合顆粒機(jī)中混合，攪拌速度為100r/min，混合時間為5 7分鐘；加入0.35L10%的PVPk3tl乙醇溶液，混合攪拌10 15分鐘，出料后經(jīng)搖擺式顆粒機(jī)制成濕顆粒；
(3)40 50°C干燥所制成的濕顆粒2 4小時,制成干顆粒；
(4)將干顆粒與所述重量份的硬脂酸鎂、阿司帕坦及12g低取代羥丙纖維素加入總混機(jī)中，設(shè)定總混轉(zhuǎn)速1200轉(zhuǎn)/分鐘，總混時間10 15分鐘；出料，壓片機(jī)壓片，控制壓力為5 7kgf/cm2，共壓制1000片，鋁塑包裝，即得。實(shí)施例4溶出度試驗(yàn)
取實(shí)施例1-3制備的樣品各三份，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第一法)測定樣品溶出度:
以鹽酸溶液900ml (0.05mol/L)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液3ml置IOOml量瓶中，用鹽酸溶液稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取普盧利沙星對照品適量，精密稱定，用鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每Iml中含普盧利沙星4Pg的溶液，作為對照品溶液。照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IV A)，在273nm的波長處測定吸光度；
結(jié)果如表I所示:實(shí)施例1-3所制備的樣品，在5min即達(dá)到50%, 15min達(dá)到90%,45min后高達(dá)96%以上。說明樣品具備良好的溶出度符合藥典相關(guān)規(guī)定。另外，還進(jìn)行了以鹽酸(0.lmol/L)為溶出介質(zhì)的溶出度試驗(yàn)，結(jié)果略好于表1，數(shù)據(jù)在此不一一列出。表I溶出度結(jié)果(％)
權(quán)利要求
1.一種普盧利沙星的分散片，其由下述重量配比的組分制成: 普盧利沙星120-160份 微晶纖維素-101260-320份 低取代羥丙纖維素24-40份 阿司帕坦24-30份 PVPk3013-22 份 硬脂酸鎂5-6份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普盧利沙星的分散片，其由下述重量配比的組分制成: 普盧利沙星132份 微晶纖維素-101290份 低取代羥丙纖維素32份 阿司帕坦27份 PVPk3015-19 份 硬脂酸鎂5.3份。
3.一種用于制備權(quán)利要求1或2所述的普盧利沙星的分散片的制備方法，其包括以下步驟: (1)稱取所述重量份的普盧利沙星、微晶纖維素-101、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦和硬脂酸鎂并粉碎過篩，其中，將微晶纖維素-101、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦過80目篩備用；普盧利沙星粉碎過150目篩備用，稱取所述重量份的PVPk3tl，用藥用乙醇溶解，制成質(zhì)量體積比為10%的溶液，所述質(zhì)量體積比的單位是g/100ml ； (2)稱取粉碎好的普盧利沙星、微晶纖維素-101以及5/8倍量所述重量份的低取代羥丙纖維素置濕法混合顆粒機(jī)中混合，攪拌速度為100r/min,混合時間為5 7分鐘；加入10%的PVPk3tl乙醇溶液，混合攪拌10 15分鐘，出料后經(jīng)搖擺式顆粒機(jī)制成濕顆粒； (3)40 50°C干燥所制成的濕顆粒2 4小時,制成干顆粒； (4)將干顆粒與所述重量份的硬脂酸鎂、阿司帕坦及剩余的低取代羥丙纖維素加入總混機(jī)中，設(shè)定總混轉(zhuǎn)速1200轉(zhuǎn)/分鐘，總混時間10 15分鐘；出料，壓片機(jī)壓片，控制壓力為5 7kgf/cm2，鋁塑包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有抗菌劑普盧利沙星的分散片及其制備方法，其制劑的組成為普盧利沙星、微晶纖維素-101、低取代羥丙纖維素、阿司帕坦、硬脂酸鎂、PVPk30；其重量份比為普盧利沙星120-160份，微晶纖維素-101 260-320份，低取代羥丙纖維素24-40份，阿司帕坦24-30份，PVPk3013-22份，硬脂酸鎂5-6份。本發(fā)明制備的分散片大大提高了服用后的溶出速度，提高了生物利用度；提高了患者的依從性，尤其適合吞服固體困難的患者。
文檔編號A61K47/38GK103110599SQ201310053859
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月20日
發(fā)明者曹龍祥, 董自波, 杭夏清, 邵建國 申請人:江蘇濟(jì)川制藥有限公司