專利名稱：一種非諾貝酸及其生理學(xué)上可接受鹽的腸溶片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及含非諾貝酸及其生理學(xué)上可接受鹽的腸溶制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
非諾貝酸，即2-[4_ (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，常用其與膽堿形成的鹽，為一種降血脂藥，配合飲食控制用于血脂紊亂患者來降低甘油三酯與低密度膽固醇水平，升高高密度膽固醇水平。非諾貝特是常用的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，其被吸收后在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性分子即非諾貝酸；膽堿非諾貝酸的作用機(jī)制與非諾貝特相同，但由于非諾貝酸才是實(shí)際上的活性成分，因此同樣的治療效果膽堿非諾貝酸的規(guī)格比非諾貝特要小很多，副作用也相應(yīng)減少。中國專利CN1 726024C公開了一種非諾貝酸膽堿酸鹽的制備方法。該方法通過將非諾貝酸與腸溶材料混合通過熱熔擠出形成腸溶片，達(dá)到腸溶的目的。但是，采用腸溶包衣材料進(jìn)行熱熔擠出等工藝實(shí)現(xiàn)腸溶，熱熔擠出設(shè)備生產(chǎn)過程需要高溫，對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。中國專利CN102172347A公開了一種非諾貝酸腸溶緩釋膠囊的制備工藝，通過將制粒壓片形成微片，每個(gè)微片直徑約3mm，然后再微片上包腸溶衣，再將包衣后的微片裝入膠囊，制成腸溶緩釋膠囊。但是，采用微片工藝還需要在微片制備完成后將其進(jìn)一步加工灌制成膠囊以方便患者服用，并且還需要用到特殊的模具與壓片設(shè)備，生產(chǎn)效率比較低且耗時(shí)長。中國專利CN101780049A公開了一種非諾貝酸腸溶制劑的制備方法，在微丸上包裹非諾貝酸活性成分，然后再包上隔離衣和腸溶層，制成腸溶混懸劑。然而，采用微丸工藝需要流化床底噴包衣技術(shù)，在微丸上多次包衣，加工時(shí)間長，所制成的混懸劑不利于患者服用，劑量不易控制。以上資料均沒有提到非諾貝酸及其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片及其制備方法。而且，本領(lǐng)域存在對這樣的工藝的需要:其與以上工藝相比采用片劑劑量準(zhǔn)確，片劑內(nèi)藥物含量差異較?。毁|(zhì)量穩(wěn)定，片劑為干燥固體，且某些易氧化變質(zhì)及易潮解的藥物可借包衣加以保護(hù)，光線、空氣、水分等對其影響較?。环?、攜帶、運(yùn)輸?shù)容^方便；機(jī)械化生產(chǎn)，產(chǎn)量大，成本低，衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)容易達(dá)到。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)大量的試驗(yàn)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種非諾貝酸的腸溶緩釋片及其制備方法，其與現(xiàn)有技術(shù)相比工藝簡單、穩(wěn)定性好、生產(chǎn)效率高、制成的產(chǎn)品生物利用度高且效果更好。本發(fā)明的目的是提供一種非諾貝酸及其生理學(xué)上可接受鹽的腸溶緩釋片。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述非諾貝酸及其生理學(xué)上可接受鹽的腸溶緩釋片的制備方法。具體地說，本發(fā)明提供了一種非諾貝酸或其生理學(xué)上接受鹽的腸溶緩釋片，由以下重量百分比的成分組成:
非諾貝ft或其生理學(xué)上可接受的囊20 ~ 68%
緩釋材料5~40%
填充劑5~25%
潤滑劑0.5 ~ 5%
腸溶包衣材料1-15%
增塑削O ~ 5%
抗粘劑O 5%這里，所述非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的重量百分比是以非諾貝酸來計(jì)算的。在一種本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片，由以下重量百分比的成分組成:
非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽40 ~ 60%
緩釋材料15 35%
填充劑5~20%
潤滑劑0.5 ~ 5%
腸溶包衣材料1~15%
增塑劑0-5%
抗粘劑O 5%這里，所述非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的重量百分比是以非諾貝酸來計(jì)算的。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片，其中，所述的非諾貝酸的生理學(xué)上可接受的鹽選自膽堿鹽，或鹽酸鹽。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片，其中，所述緩釋材料選自 羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、阿拉伯膠，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選的是羥丙甲纖維素，更優(yōu)選地，為羥丙甲纖維素E50和羥丙甲纖維素K100LV。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片，其中，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、糖粉、糊精、磷酸氫鈣，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選的是乳糖。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片，其中，所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選硬脂酸鎂。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片，其中，所述抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅，優(yōu)選為滑石粉。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片，其中，腸溶包衣材料選自纖維素酞酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、尤特奇L100-55、尤特奇L30D-55、尤特奇L100、尤特奇S100、雅克宜、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、Kollicoat MAElOOP、Kollicoat MAE30DP，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選雅克宜。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片，其中，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯，其中的一種或幾種的組合。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種膽堿非諾貝酸的腸溶緩釋片，由以下重量百分比的成分組成:
膽堿非諾貝酸20-68%
緩釋材料5~40%
填充劑5 ~ 25%
潤滑劑0.5 ~ 5%
騰溶包衣冊I ~ 15%
增塑劑O ~ 5%
抗粘劑0~5% 這里，膽堿非諾貝酸的重量百分比是以非諾貝酸來計(jì)算的；所述緩釋材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、阿拉伯膠，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選的是羥丙甲纖維素，更優(yōu)選地，為羥丙甲纖維素E50和羥丙甲纖維素KlOOLV ；所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、糖粉、糊精、磷酸氫鈣，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選的是乳糖；所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選硬脂酸鎂；所述抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅，優(yōu)選為滑石粉；所述腸溶包衣材料選自纖維素酞酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、尤特奇L100-55、尤特奇L30D-55、尤特奇L100、尤特奇S100、雅克宜、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、KollicoatMAElOOP、Kollicoat MAE30DP，其中一種或幾種的組合，優(yōu)選雅克宜；所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯，其中的一種或幾種的組合。另一方面，本發(fā)明提供了上述非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片的制備方法，包括如下步驟:I)將非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽、緩釋材料、±真充劑混合，進(jìn)行制粒得到濕顆粒；2)將濕顆粒進(jìn)行干燥得到干顆粒；3)將干顆粒與潤滑劑進(jìn)行混合得到混顆粒；4)將混顆粒壓制成片得到緩釋片；5)在緩釋片上用腸溶包衣材料以及任選的增塑劑和/或抗粘劑包腸溶衣得到腸溶緩釋片。本發(fā)明提供的腸溶緩釋片采用中國藥典2010版中規(guī)定的釋放度測定方法，漿法，50rpm，測定在pH3.5的磷酸鹽緩沖液中兩小時(shí)的釋放，再測定在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中六小時(shí)的釋放曲線。相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供的非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片及其制備方法，工藝簡單，穩(wěn)定性好，生產(chǎn)效率高，制成的產(chǎn)品生物利用度高且效果更好。此夕卜，本發(fā)明的制備方法通過常用的藥用輔料和濕法制粒、壓片、包衣工藝達(dá)到腸溶緩釋的目的。該方法所采用的設(shè)備為普通的混合制粒機(jī)、壓片機(jī)和包衣機(jī)，例如Glatt VGlO混合造粒機(jī)、菲特P2020壓片機(jī)、GlattGMPC II型包衣鍋等。


圖1:實(shí)施例3 6的產(chǎn)品在pH3.5`的磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線。圖2:實(shí)施例1 6的產(chǎn)品在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線。
具體實(shí)施例方式通過以下具體的實(shí)施例，可以幫助閱讀者更好的理解本發(fā)明，但以下例子不能理解為用于限定本發(fā)明。實(shí)施例1:
權(quán)利要求
1.一種非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片，由下列成分組成:非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽、緩釋材料、填充劑、潤滑劑、腸溶包衣材料，以及任選地，增塑劑和/或抗粘劑。
2.按權(quán)利要求1所述的腸溶緩釋片，由以下重量百分比的成分組成:非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的蓋20 - 68% 緩釋材料5 ~ 40% 填充劑5 ~ 25%潤滑劑0.5 ~ 5%腸溶包衣材料I ~ 15%增塑剩0~5%抗粘劑O 5% 其中，所述非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的重量百分比是以非諾貝酸來計(jì)算的。
3.按權(quán)利要求2所述的腸溶包衣緩釋 片，其中，所述緩釋材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、阿拉伯膠，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選的是羥丙甲纖維素，更優(yōu)選地，為羥丙甲纖維素E50和羥丙甲纖維素K100LV。
4.按權(quán)利要求2所述的腸溶緩釋片，其中，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、糖粉、糊精、磷酸氫鈣，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選的是乳糖。
5.按權(quán)利要求2所述的腸溶緩釋片，其中，所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選的是硬脂酸鎂。
6.按權(quán)利要求2所述腸溶緩釋片，其中，所述腸溶包衣材料選自纖維素酞酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、尤特奇L100-55、尤特奇L30D-55、尤特奇L100、尤特奇S100、雅克宜、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、Kollicoat MAElOOP、Kollicoat MAE30DP，其中一種或幾種的組合，優(yōu)選的是雅克宜。
7.按權(quán)利要求2所述的腸溶緩釋片，其中，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯，其中的一種或幾種的組合。
8.按權(quán)利要求2所述的腸溶緩釋片，其中，所述抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅，優(yōu)選為滑石粉。
9.按權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的腸溶緩釋片，由以下重量百分比的成分組成:膽堿非諾貝酸20~ 68%緩釋材料5~40%填充削5 ~ 25%潤滑劑0.5~5%腦溶包衣材料1~15%增塑劑0-5%抗粘劑0-5% 其中，膽堿非諾貝酸的重量百分比是以非諾貝酸來計(jì)算的； 所述緩釋材料選自羥丙甲纖維素； 所述填充劑選自乳糖； 所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣，其中的一種或幾種的組合，優(yōu)選的是硬脂酸鎂； 所述抗粘劑選自滑石粉； 所述腸溶包衣材料選自纖維素 酞酸酯、醋酸纖維素琥珀酸酯、尤特奇L100-55、尤特奇L30D-55、尤特奇L100、尤特奇S100、雅克宜、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、Kollicoat MAE100P、Kollicoat MAE30DP，其中一種或幾種的組合，優(yōu)選的是雅克宜；所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯，其中的一種或幾種的組八口 ο
10.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的腸溶緩釋片的制備方法，包括以下步驟:(1)將非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽、緩釋材料、填充劑混合，進(jìn)行制粒得到濕顆粒; (2)將濕顆粒進(jìn)行干燥得到干顆粒； (3)將干顆粒與潤滑劑進(jìn)行混合得到混顆粒； (4)將混顆粒壓制成片得到緩釋片； (5)在緩釋片上用腸溶包衣材料以及任選的增塑劑和/或抗粘劑包腸溶衣得到腸溶緩釋片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片及其制備方法。該腸溶緩釋片由下列成分組成非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽、緩釋材料、填充劑、潤滑劑、腸溶包衣材料，以及任選地，增塑劑和/或抗粘劑。本發(fā)明的非諾貝酸或其生理學(xué)上可接受的鹽的腸溶緩釋片及其制備方法，具有工藝簡單，服用方便等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K9/36GK103083275SQ20131003939
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月31日
發(fā)明者陸芳, 路珊珊, 李浩冬, 路顯鋒 申請人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司