穩(wěn)定性提高的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定性提高的含雷米普利藥物制劑，其包含用粘合劑直接制粒的雷米普利和崩解劑。
【專利說明】穩(wěn)定性提高的藥物制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及穩(wěn)定性提高的含雷米普利[化學(xué)名：（2S，3aS， 6aS) -1- [ (S) -N- [ (S) -1-羧基-3苯基丙基]丙氨酰]-八氫環(huán)戊烷-[B]吡咯-2-羧酸-1-乙 基酯]的藥物制劑及其制備方法。
[0002] 更特別地，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的藥物制劑，其包含直接與粘合劑一起配制成顆 粒形式的雷米普利和超級崩解劑。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 雷米普利是一種已知的藥物活性成分，它被用于治療高血壓、心功能不全和腎病 的療法，增強(qiáng)血管再生，減少心血管疾病和事件的風(fēng)險，特別是中風(fēng)或心肌梗塞的風(fēng)險，并 降低心血管死亡率的風(fēng)險。雷米普利主要通過其活性代謝物雷米普利拉發(fā)揮作用，它是一 種特別有效的血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶（ACE)抑制劑。
[0005] 與雷米普利結(jié)構(gòu)類似的化合物已在歐洲專利No. 50800中首次被公開。雷米普利 的化學(xué)結(jié)構(gòu)已在歐洲專利No. 79022中首次被公開。
[0006] 雷米普利是一種對熱和濕敏感的、容易分解的藥物活性成分。在分解過程中，發(fā)生 了會產(chǎn)生與活性代謝物具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)的酯基水解（歐洲藥典：雜質(zhì)E)。在雷米 普利另一個重要的分解反應(yīng)中，生成了雷米普利二酮哌嗪（歐洲藥典：雜質(zhì)D)。例如，根據(jù) 美國專利No. 5442008,在將干法制粒的2. 5毫克強(qiáng)度的雷米普利片經(jīng)受40°C溫度下儲存六 個月的情況中，二酮哌嗪分解產(chǎn)物的濃度可以達(dá)到22. 8%。在具有相同強(qiáng)度的雷米普利膠 囊于相同條件下儲存的情況中，二酮哌嗪分解產(chǎn)物的濃度可達(dá)到6. 4%。根據(jù)已公布的國際 專利申請W02005041940,除上述的分解反應(yīng)方法外，雷米普利在空氣存在下的氧化分解可 能導(dǎo)致不希望的變色。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中有幾種已知的用來防止雷米普利分解的方法。這些方法中有一些是基 于分離出藥物制劑或其環(huán)境中存在的會促進(jìn)雷米普利分解的物質(zhì)。其它的方法依賴于使用 適合用于有效穩(wěn)定雷米普利的成分的制劑。
[0008] 根據(jù)基于第一原理的方法，雷米普利顆粒被提供為具有排除促進(jìn)分解的水和空氣 且存在輔料的包衣?；蛘?，藥物劑型以這樣的方式提供，其中雷米普利和不太相容的輔料或 進(jìn)一步的活性成分位于制劑空間上分離的隔室中，其與含雷米普利的隔室僅接觸很少的表 面積。
[0009] 根據(jù)美國專利No. 5442008,所提供的雷米普利顆粒具有聚合物包衣，由此被穩(wěn)定 的活性成分被用于隨后的配制工序中，任選地用于壓片。對于包衣，可將羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸酯、羥乙基纖維素、乙基纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、 聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸酯型，或進(jìn)一步類型的藥學(xué)上可接受的包衣材料轉(zhuǎn)移到雷米 普利顆粒的表面。
[0010] 已公開的國際專利申請No. W02006050533涉及具有穩(wěn)定包衣的雷米普利顆粒，其 中避免了包衣操作前的聚集，并且每個顆粒具有單獨(dú)的包衣。作為優(yōu)選的包衣劑，使用羥丙 基甲基纖維素。包衣過程通過流化進(jìn)行。 toon] 根據(jù)進(jìn)一步的方法，在穩(wěn)定賦形劑的存在下配制活性成分，并避免使用與雷米普 利不相容的普遍適用的賦形劑。
[0012] 根據(jù)英國專利申請No. 2394660的發(fā)明人，具有高比表面積和酸性性質(zhì)的賦形劑 與雷米普利是不相容的，因此在配制過程中應(yīng)避免使用它們。這一組賦形劑包括制藥技術(shù) 操作中廣泛使用的膠體二氧化硅（Aerosil)。
[0013] 歐洲專利申請No. 1734931涉及含硫酸鈣二水合物賦形劑的穩(wěn)定雷米普利制劑。 使用該賦形劑制備的制劑在40°C的溫度和75%相對濕度儲存6個月后，含有0. 478-1. 06% 雷米普利二酮哌嗪雜質(zhì)，這比市售產(chǎn)品的情況低得多。
[0014] 已公開的國際專利申請W02007056907的發(fā)明人同時使用了碳酸氫鈉和硫酸鈣穩(wěn) 定雷米普利，由此實現(xiàn)了雷米普利雜質(zhì)濃度的降低。類似的方法已在公開的美國專利申請 No. 20030215526 中被披露。
[0015] 已公開的國際專利申請W02005041940披露了一種制劑，其中嘗試通過使用葡甲 胺和任選的低取代羥丙基纖維素穩(wěn)定ACE抑制劑或雷米普利。該產(chǎn)品在60°C下儲存15天 后含有0. 75-1. 59%的雜質(zhì)。該組合物的缺點(diǎn)是即使在升高的溫度下短暫儲存，都會導(dǎo)致顯 著分解。
[0016] 已公開的國際專利申請W02005002548涉及一種穩(wěn)定的藥物制劑，包含除其他任 選賦形劑外的ACE抑制劑和有效量藥物潤滑劑的緊密混合物。作為潤滑劑，任何現(xiàn)有技術(shù) 中已知的這類試劑都可以使用。然而，根據(jù)該現(xiàn)有技術(shù)的制劑甚至在48小時后，就含有與 那些市售產(chǎn)品相似量的分解產(chǎn)物。
[0017] 在公開的美國專利申請20070232680和公開的國際專利申請W02008000040中，氧 化鎂被用來穩(wěn)定雷米普利。已公開國際專利申請W02008132756的發(fā)明人使用氧化鎂和乳 酸用于相同的目的。然而，在這些申請中沒有披露穩(wěn)定性試驗的結(jié)果。
[0018] 已公開的國際專利申請W02007120930涉及穩(wěn)定的藥物制劑，包含雷米普利和穩(wěn) 定賦形劑。在填充到硬明膠膠囊內(nèi)含雷米普利（1. 25毫克）、凝膠化淀粉（23. 35毫克）、乳 糖（25.0毫克）和硬脂酰富馬酸鈉（0.4毫克）的組合物的穩(wěn)定性研究期間，發(fā)明入發(fā)現(xiàn)在 40°C溫度和75%相對濕度下儲存3個月后，雷米普利二酮哌嗪雜質(zhì)的濃度達(dá)到3. 5%。在原 ALTACE產(chǎn)品的情況中，在相同的儲存條件和相同的存儲時間下，相同雜質(zhì)的濃度為4. 9%。
[0019] 在含有幾種藥物活性成分的聯(lián)合制劑的情況中，還必須考慮活性成分的不相容 性。已公開的國際專利申請W02008021875披露了一種作為片劑的聯(lián)合藥物劑型，其中活性 成分位于多層片空間分離的層中，由此含活性成分的層僅以最小的表面接觸。
[0020] 已公開的國際專利申請W02008095263涉及一種聯(lián)合藥物劑型，其中各活性成分 作為不同的物理劑型（例如粉劑、顆粒劑、丸劑、顆粒劑、小片、片劑）存在，以便最大限度地 減少活性成分之間的相互作用。因此，例如已生產(chǎn)了片劑劑型，其中活性成分鹽酸氟西汀作 為粉末混合物的一種成分存在，而奧氮平存在于小片中。
[0021] 根據(jù)已公開的國際專利申請W02008065485,通過混合活性成分并將制劑的pH值 調(diào)節(jié)到大于6. 0的數(shù)值，制備了一種含氨氯地平和ACE-抑制劑的藥物制劑。這種作用是通 過將苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、碳酸鎂和著色劑混合，通過濕法制粒將由此得到的混合 物轉(zhuǎn)化成微丸，并將所述微丸填充到膠囊中實現(xiàn)的。
[0022] 已公開的國際專利申請W02011104588披露了一種含雷米普利和氨氯地平的藥物 劑型，其中使用了包衣的雷米普利顆粒。
[0023] 市售產(chǎn)品TRITACE的組合物除活性成分雷米普利外，還含有硬脂酰富馬酸鈉、羥 丙甲纖維素、微晶纖維素、冷溶脹淀粉，以及在某些強(qiáng)度情形下的著色劑。根據(jù)該產(chǎn)品的使 用說明，其應(yīng)儲存在不超過25°C的溫度中。因此，可以預(yù)料該組合物在較高的溫度/相對濕 度下會迅速分解。
[0024] 發(fā)明概述
[0025] 負(fù)責(zé)頒布藥品上市許可的衛(wèi)生主管部門對藥品的活性成分含量、穩(wěn)定性和純度提 出了嚴(yán)格要求。為了滿足這些要求，就需要含雷米普利的藥物制劑可以在延長的時期內(nèi)儲 存，并且它們的質(zhì)量不會惡化，活性成分的濃度不會減少到低于規(guī)定限度，以及分解產(chǎn)物的 濃度不會增加到限度之上。
[0026] 雖然有幾種穩(wěn)定雷米普利的解決辦法在本領(lǐng)域是已知的，但是在大多數(shù)情況下， 沒有提供有關(guān)所述方法的效果和穩(wěn)定日期、組合物的保質(zhì)期和雜質(zhì)性質(zhì)的數(shù)據(jù)。
[0027] 因此，我們研究開發(fā)工作的目的是開發(fā)一種含有雷米普利的制劑，其可用作單組 分制劑以及聯(lián)合制劑中的含雷米普利組分，其與最常使用的藥物賦形劑和最常與雷米普利 聯(lián)合應(yīng)用的藥物活性成分相容，其能以低成本、均勻的質(zhì)量制造，并且能夠儲存較長的時間 周期，而不會質(zhì)量變差以及分解產(chǎn)物的濃度顯著增加。開發(fā)的另一個目的是配制能在氨氯 地平-雷米普利聯(lián)合產(chǎn)品中使用的含雷米普利組合物。
[0028] 上述目的根據(jù)本發(fā)明得以解決。
[0029] 當(dāng)將雷米普利與通常在制藥技術(shù)中作為超級崩解劑的賦形劑混合，并用合適的粘 合劑對所得混合物制粒時，我們出人意料地發(fā)現(xiàn)含雷米普利的藥物制劑能以穩(wěn)定性提高的 顆?；蛭⑼栊问将@得。在由此得到的制劑中，雷米普利的分解速率，特別是雷米普利拉分解 產(chǎn)物的生成速率，進(jìn)行得明顯比現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它藥物組合物要慢，并且雜質(zhì)的總和 也較低。認(rèn)識到這一點(diǎn)是非常令人驚奇的，因為現(xiàn)有技術(shù)沒有提到這樣的技術(shù)解決方案，其 中ACE抑制劑特別是雷米普利的穩(wěn)定是由現(xiàn)有技術(shù)中表征為超級崩解劑的賦形劑來實現(xiàn) 的。
[0030] 發(fā)明詳述
[0031] 本發(fā)明用粘合劑直接制粒的含活性成分雷米普利、超級崩解劑的新制劑適合用于 壓片或者作為膠囊填充物，或者作為壓片混合物、膠囊填充物的組分，例如與其它賦形劑的 混合物或與含其它活性成分的勻漿的混合物。我們已發(fā)現(xiàn)，用根據(jù)本發(fā)明的顆粒生產(chǎn)的勻 漿顯示出特別好的含量均勻度，從而允許制備質(zhì)量一致的藥品。
[0032] 本發(fā)明的制劑優(yōu)選以微丸或顆粒的形式生產(chǎn)，其基本上是粒徑為約0. 2-2毫米的 球形顆粒，其可提供為具有可控制藥物活性成分釋放的一層或多層，并且其可以被填裝到 硬明膠膠囊中，或者可以被壓片。該制劑給藥后在胃中分散成單個的微丸或顆粒，與胃內(nèi)容 物混合好并以統(tǒng)一的方式從胃排出。
[0033] 在制備本發(fā)明的藥物制劑時，可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的超級崩解劑。超級崩解 劑是接觸濕氣后體積大幅度增加（"溶脹"），并且這種體積改變導(dǎo)致劑型崩解的藥物輔料。 這種超級崩解劑有例如：某些改性淀粉衍生物，如羧基乙酸淀粉鈉；某些纖維素衍生物，如 低取代的羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；以及交聯(lián)聚維酮。根據(jù)本發(fā)明，使用不同等 級的交聯(lián)聚維酮是特別有利的。不論是美國藥典，還是任何其它代表現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)，都沒 有提到超級崩解劑的穩(wěn)定效果或以上提及的其優(yōu)選代表的穩(wěn)定效果。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種穩(wěn)定性提高的含雷米普利藥物制劑的制 備方法，其包括：將雷米普利和超級崩解劑用合適粘合劑的水溶液制粒，優(yōu)選水溶性聚合 物，并將混合物轉(zhuǎn)化為微丸或顆粒。該制粒操作可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的制藥技術(shù)方法進(jìn) 行(pi.Isaac Ghebre-Sellassie :Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, Inc. , New York, Basel,1989) 〇
[0035] 作為粘合劑，可使用現(xiàn)有技術(shù)已知的任何相容性粘合劑，優(yōu)選水溶性聚合物，例如 改性纖維素衍生物，最有利的是羥丙基甲基纖維素。
[0036] 現(xiàn)有技術(shù)中有幾種適合生產(chǎn)微丸或顆粒的方法，它們來自以下三種基本方法：
[0037] 1.層積法（layering method)，
[0038] 2.擠出滾圓法，
[0039] 3.堆造制粒（building-up granulation)。
[0040] 根據(jù)層積法，由活性成分顆粒和具有較小粒徑的輔料組成的混合物被沉積到較大 的、基本上等徑的芯材上，它可以是惰性的芯，也可以是活性成分的顆粒。這種沉積可以在 糖果生產(chǎn)容器、離心造粒裝置或流化噴霧沒備中進(jìn)行。在某些情況下，可以將活性成分作為 溶液噴涂到惰性顆粒的表面。
[0041] 在擠出滾圓工藝中，將活性成分和輔料混合并用液體捏合，使用具有約1mm直徑 開口的工具將濕團(tuán)擠出，并使用轉(zhuǎn)板球化裝置將所得擠出團(tuán)轉(zhuǎn)化成近球形。
[0042] 在堆造法中，將活性成分和輔料的混合物在攪拌裝置、離心造粒設(shè)備或流化床造 粒裝置中攪拌，直到粉末混合物的顆粒彼此粘結(jié)并依靠剪切和研磨力轉(zhuǎn)化成球形。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑有利地可通過堆造法制備。
[0044] 填裝到膠囊內(nèi)的顆?；蛭⑼璧倪m宜粒徑為0. 5至1. 0毫米，而用來壓制成片的微 丸的優(yōu)選粒徑為〇. 3至0. 6毫米。
[0045] 在制備本發(fā)明穩(wěn)定性提高的藥物制劑過程中，特別出人意料的是，盡管體積的增 加較大，但超級崩解劑與水制粒是可行的，并且盡管濕法制粒的工藝過程以及膨脹的濕超 級崩解劑中存在濕氣，但在造?；蚋稍镱w粒的過程中沒有出現(xiàn)水和熱敏感雷米普利的分 解。在根據(jù)本發(fā)明的濕法制粒過程中，顆粒的密度由于超級崩解劑膨脹而降低。然而，在干 燥步驟中，膨脹逐漸減少，顆粒的密度恢復(fù)到通常的操作范圍。
[0046] 由于雷米普利是熱敏感的活性成分，所以制粒過程在低于65°C，優(yōu)選低于50°C， 最優(yōu)選低于45°C的溫度下進(jìn)行。
[0047] 本發(fā)明穩(wěn)定性提高的藥物制劑中關(guān)于雷米普利的濃度沒有限制。根據(jù)所生產(chǎn)劑型 成品的需要，雷米普利的濃度可選自例如1至80重量％，優(yōu)選5至50重量％，最優(yōu)選10至 40重量％。
[0048] 如有需要，含雷米普利的、穩(wěn)定性提高的藥物制劑在制粒后，可使用進(jìn)一步的藥學(xué) 上可接受的輔料轉(zhuǎn)化為不同的藥物組合物，所述輔料例如填充劑，粘合劑，潤滑劑，助流劑， 崩解劑和溶解度改良劑，緩沖劑，表面活性劑。因此，最終的劑型可以包含例如，填充劑，如 硫酸鈣，磷酸氫鈣，乳糖，甘露糖醇，蔗糖，淀粉，微晶纖維素；粘合劑，如明膠，羥丙基纖維 素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，淀粉；潤滑劑，如硬脂酸鈣，氫 化植物油，硬脂酸鎂，礦物油，硬脂酸鈉。
[0049] 最終的劑型可以進(jìn)一步含有助流劑，如高嶺土，滑石粉或二氧化硅，溶解促進(jìn)劑的 崩解劑，如海藻酸鹽，羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，淀粉，預(yù)凝膠化淀粉，羧甲基淀粉鈉；緩 沖劑（如檸檬酸鹽，磷酸鹽，碳酸鹽或碳酸氫鹽），表面活性劑（如聚山梨酯，十二烷基硫酸 鈉）。合適助流利的例子是膠體二氧化硅，硬脂酸鎂，滑石粉或淀粉。
[0050] 本發(fā)明穩(wěn)定性提高的含雷米普利藥物制劑還可轉(zhuǎn)化為控釋制劑。為實現(xiàn)該目的， 任何現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法都適用于此目的，例如可以應(yīng)用包衣。在包衣操作中，作為成膜 齊U，可以使用水溶性（例如羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇），水不溶性（例如乙基纖維素，丙 烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚醋酸乙烯酯）的成膜劑，具有pH依賴性溶解度的成 膜劑的成膜聚合物（如醋酸纖維素鄰苯二甲酸，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，丙烯酸乙 酯甲基丙烯酸共聚物）。包衣可以通過使用水溶液，或成膜劑溶于有機(jī)溶劑制備的溶液，或 使用其水分散體進(jìn)行。根據(jù)包衣的溶解特性，可以制備立即釋放的（水溶性包衣），緩釋的 (水不溶性包衣）或控釋的（pH依賴的溶解性）制劑。包衣輔料的質(zhì)量和數(shù)量應(yīng)根據(jù)所需 的溶出性質(zhì)，即溶解程度的時間依賴性來確定。
[0051] 含微丸化或顆粒化活性成分的藥物制劑通常以劑量單位提供。微丸或顆粒制備過 程中活性成分的濃度通過單個劑量單位中存在的單劑量活性成分確定，使得含單劑量活性 成分的顆?；蛭⑼璧闹亓吭?0至1500毫克，優(yōu)選100至700毫克。
[0052] 本發(fā)明穩(wěn)定形式的含雷米普利藥物制劑本身適合用來制備劑型成品。但是，所述 的制劑還適合作為聯(lián)用藥品的含雷米普利組分。在這種情況中，本發(fā)明的藥物制劑通過使 用進(jìn)一步的活性成分和任選地使用進(jìn)一步的賦形劑，被轉(zhuǎn)化成聯(lián)合劑型成品。
[0053] 當(dāng)想要配制第二種或進(jìn)一步的藥物活性成分時，進(jìn)一步的活性成分有利地可以預(yù) 混形式應(yīng)用，其中活性成分與賦形劑，例如微晶纖維素和任選地進(jìn)一步的藥物賦形劑是混 勻的。如果使用微晶纖維素作為賦形劑，對于其質(zhì)量沒有限制，可以自由使用不同的等級、 不同的粒徑和比重。
[0054] 使用本發(fā)明的藥物制劑，可以制備雷米普利與利尿劑，如氫氯噻嗪；鈣通道阻斷 齊IJ，如氨氯地平，非洛地平或硝苯地平；β -受體阻滯劑，降低膽固醇的活性成分，如辛伐他 汀或貝特類，α -腎上腺素阻滯劑，例如多沙唑嗪，或血小板聚集抑制藥物的聯(lián)合制備物。
[0055] 本發(fā)明穩(wěn)定性提高的含雷米普利藥物制劑特別有利地可用來制備含雷米普利和 氨氯地平的聯(lián)合劑型。氨氯地平是一種易分解的化合物，具有較差的壓片適應(yīng)性。氨氯地 平以苯磺酸鹽用于藥物組合物中。
[0056] 由公開的國際專利申請W02010038091已知，在聯(lián)合制劑中，氨氯地平會與另外的 活性成分相互作用，可導(dǎo)致不希望的分解反應(yīng)。
[0057] 制備穩(wěn)定的含氨氯地平藥物劑型是一個相對不同的任務(wù)。在歐洲專利說明書 No. 1458384中，披露了含苯磺酸氨氯地平的片劑。
[0058] 由于苯磺酸氨氯地平在水分存在下會水解，可以預(yù)期因此形成的酸性微環(huán)境會導(dǎo) 致雷米普利快速分解。在本發(fā)明穩(wěn)定性提高的制劑使用雷米普利的情況中，可將苯磺酸氨 氯地平與賦形劑優(yōu)選微晶纖維素，以及潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂的簡單勻漿添加到制劑中。我 們發(fā)現(xiàn)，在含有本發(fā)明雷米普利顆?；蛭⑼枰约吧鲜鏊帽交撬岚甭鹊仄降幕旌衔镏校?米普利和氨氯地平都具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
[0059] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種含有雷米普利和氨氯地平的藥物劑型，其 中所含的雷米普利是與超級崩解劑和粘合劑優(yōu)選水溶性聚合物直接制粒的形式，苯磺酸氨 氯地平是與藥學(xué)上可接受的賦形劑和任選潤滑劑的粉末混合物。作為超級崩解劑，優(yōu)選使 用交聯(lián)聚維酮。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的賦形劑是微晶纖維素。
[0060] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種穩(wěn)定的含雷米普利和氨氯地平藥物劑型的 制備方法，其包括對雷米普利和超級崩解劑的混合物用粘合劑，優(yōu)選水溶性聚合物制粒，所 得的顆粒與含苯磺酸氨氯地平、藥學(xué)上可接受的賦形劑和任選的潤滑劑的勻漿均勻混合。
[0061] 實施例4的對比穩(wěn)定性結(jié)果表明，在根據(jù)實施例3的聯(lián)合劑型中，雷米普利特分解 產(chǎn)物的濃度以及雜質(zhì)的總和（分別是雷米普利二酸，雜質(zhì)E ;雷米普利雜質(zhì)D和雜質(zhì)E的濃 度之和）比對比實施例的制劑所得到的更有利，盡管根據(jù)實施例3的劑型含有除雷米普利 外的苯磺酸氨氯地平，并且不存在對比實施例中的穩(wěn)定劑碳酸氫鈉。此外，從穩(wěn)定性試驗中 得出結(jié)論，容易分解的苯磺酸氨氯地平直到6個月的穩(wěn)定性測試期結(jié)束時仍然保持穩(wěn)定。 [0062] 本發(fā)明的另一方面通過以下的實施例示范，而不會將本發(fā)明僅限制為實施例。
[0063] 對比實施例
[0064] 對已公布的國際專利申請W02007120930中披露的藥物制劑組成進(jìn)行重現(xiàn)，其改 進(jìn)是組合物中補(bǔ)充了現(xiàn)有技術(shù)中已知作為穩(wěn)定劑的碳酸氫鈉。
[0065] 藥物劑型的組成為：雷米普利3. 85%，碳酸氫鈉3. 85%，乳糖74. 3%，交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉2. 00 %，預(yù)膠化淀粉15 %，硬脂酰富馬酸鈉1 %。
[0066] 為制備20000片2. 5毫克強(qiáng)度的片劑，將3. 1千克乳糖一水合物、50克雷米普利、 50克碳酸氫鈉、80克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和600克預(yù)膠化淀粉混合，過篩，并用1600克 96% (v/v)乙醇和水1 : l(v/v)的混合物制粒。顆粒過篩，在40至50°C的溫度下干燥，直 到含水量為1. 7 %。將顆粒與40克過篩的硬脂酰富馬酸鈉混合，并用旋轉(zhuǎn)沖壓片機(jī)壓片。 配制在空氣相對含水量低于40%的環(huán)境中進(jìn)行。
[0067] 實施例1.雷米普利顆粒
[0068] 為制備10. 5千克的雷米普利顆粒，在Hiittlin Pilotmix潤流造粒裝置中裝入 2000克雷米普利和8000克交聯(lián)聚維酮（Poliplasdone XL-10GAF)，并將混合物在15轉(zhuǎn)/ 分均化2分鐘。
[0069] 在實際進(jìn)行制備的前一天，將470克羥丙甲纖維素 （Pharmacoat 603)溶于7. 7kg 純凈水，并將由此得到的?；芤哼^濾。
[0070] 將3670克部分的粒化溶液噴霧到粉末混合物中，混合器為30至50轉(zhuǎn)/分，切碎 機(jī)為1000至1400轉(zhuǎn)/分，噴霧壓力設(shè)定為1. 5巴。噴霧后，將混合物再捏合5分鐘。
[0071] 濕產(chǎn)品過篩，并使用0. 8毫米網(wǎng)篩的Glatt 0R5030振蕩再造粒裝置再造粒。
[0072] 將預(yù)制粒的混合物轉(zhuǎn)移到Hilttlin Pilotlab流化造粒裝置的容器內(nèi)，并通過將剩 余部分的?；芤簢婌F到其上來進(jìn)一步制粒。在流化造粒的操作中，流化空氣的體積流量 為800立方米/小時?？諝鉁囟葹?0°C，噴霧過程中?；芤旱馁|(zhì)量流為0. 2千克/分鐘， 噴霧壓力為〇. 7巴。當(dāng)造粒完成后，顆粒在溫度不超過50°C的流化造粒裝置中干燥，直到含 水量為2至3. 5%，產(chǎn)物用具有0. 8毫米網(wǎng)篩的Glatt振蕩再造粒裝置再次造粒。
[0073] 實施例2.雷米普利膠囊
[0074] 將根據(jù)實施例1方法制備的含雷米普利為活性成分的顆粒1047克與1671克微晶 纖維素 （Vivapur 200)均化。
[0075] 使用0. 8毫米的網(wǎng)篩孔徑對混合物過篩，之后加入3000克微晶纖維素 （Vivapur 200)，在圓筒均質(zhì)器（drum homogenizer)中均化10分鐘。
[0076] 將82克甘油二山崳酸酯（Compritol 888)和200克微晶纖維素混合，并使用0· 8 毫米的網(wǎng)篩孔徑過篩。將該混合物加入到含雷米普利的混合物中，并在圓筒中均化2分鐘。 由此得到的產(chǎn)物每30毫克混合物中含有1毫克雷米普利。
[0077] 實施例3.含雷米普利和氨氯地平的勻漿
[0078] 將1390克苯磺酸氨氯地平和1964克微晶纖維素 （Vivapur 200)混合，并使用0· 8 毫米的網(wǎng)篩過篩。由此得到的混合物與5236克根據(jù)實施例1制備的雷米普利顆粒以及5000 克微晶纖維素 （Vivapur 200)在圓筒均質(zhì)器中均化10分鐘。
[0079] 均化產(chǎn)物使用0. 8毫米網(wǎng)篩的Glatt 0R5030振蕩再造粒裝置過篩，在加入15千 克微晶纖維素 （Vivapur 200)后，再次均化10分鐘。
[0080] 將410克甘油二山崳酸酯（Compritol 888)和1000克微晶纖維素混合，并使用 0. 8毫米的網(wǎng)篩過篩，由此得到的潤滑混合物與苯磺酸氨氯地平以及含雷米普利的混合物 均化，并在圓筒均質(zhì)器中均化2分鐘。由此得到的產(chǎn)物每30毫克含有1毫克雷米普利和1 毫克氨氯地平，并且可直接用來填裝膠囊。
[0081] 實施例4.穩(wěn)定性試驗
[0082] 分別在25°C /60%相對濕度和40°C /75%相對濕度的條件下進(jìn)行6個月的穩(wěn)定性 研究，測定根據(jù)對比實施例和實施例3制備的組合物中雷米普利二酮哌嗪雜質(zhì)（歐洲藥典 雜質(zhì)D)和雷米普利二酸（歐洲藥典雜質(zhì)E，雷米普利拉）的濃度。使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的 分析方法測定雜質(zhì)的濃度。
[0083] 穩(wěn)定性結(jié)果-雷米普利（r. h.:相對濕度）
[0084]
【權(quán)利要求】
1. 穩(wěn)定性提高的含雷米普利藥物制劑，其包括用粘合劑直接制粒的雷米普利和超級崩 解劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中超級崩解劑選自淀粉衍生物、纖維素衍生物 或交聯(lián)聚維酮。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中超級崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙 基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中粘合劑是水溶性聚合物，優(yōu)選是改性纖維素 衍生物，最有利的是羥丙基甲基纖維素。
5. 穩(wěn)定性提高的雷米普利藥物制劑，其包括用羥丙基甲基纖維素直接制粒的雷米普利 和交聯(lián)聚維酮。
6. 包含根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所述的穩(wěn)定性提高的含雷米普利藥物制劑和進(jìn)一步 藥物成分，例如利尿劑、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑、降低膽固醇的活性成分、α-受體阻 滯劑或血小板聚集抑制劑的藥物制備物。
7. 含氨氯地平和雷米普利的藥物制備物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所述的穩(wěn) 定性提高的雷米普利藥物制劑和氨氯地平，優(yōu)選苯磺酸氨氯地平的形式。
8. 含氨氯地平和雷米普利的藥物制備物，其包括穩(wěn)定性提高的雷米普利藥物制劑，該 制劑由與苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素和任選的潤滑劑混合、用羥丙基甲基纖維素直接制 粒的雷米普利和交聯(lián)聚維酮構(gòu)成。
【文檔編號】A61K31/4422GK104254321SQ201280069949
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2012年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月17日
【發(fā)明者】A·菲舍爾, Z·茲格蒙德, G·尤法陸斯, P·湯卡那吉, G·摩洛堅 申請人:埃吉斯藥物私人有限公司