調(diào)節(jié)激酶的化合物、含有它們的組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)激酶的式(I)所示化合物，其藥物組合物，以及預(yù)防或治療蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。
【專利說明】調(diào)節(jié)激酶的化合物、含有它們的組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)激酶的化合物、它們的藥物組合物，預(yù)防或治療蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，以及在制備用于預(yù)防或治療疾病或病癥的藥物或者藥物組合物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】 [0002]本文提供的信息僅為協(xié)助讀者理解，所提供的信息或引用的參考文獻并非本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0003]蛋白激酶又稱蛋白質(zhì)磷酸酶，其分布遍及核、線粒體、微粒體和細胞液。人類基因包含約500個蛋白激酶基因，其約占人類所有基因的2 %。高達30 %的所有人類蛋白質(zhì)由激酶功能進行調(diào)節(jié)，激酶調(diào)節(jié)大部分細胞通路，特別是那些參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有超過400種人類疾病與蛋白激酶相關(guān)。
[0004]與蛋白激酶異常調(diào)節(jié)相關(guān)的具體疾病非限制性的例子包括:黑色素瘤、結(jié)直腸癌、腸癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、腦癌、睪丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、膠質(zhì)瘤、肉瘤、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細胞肺癌、白血病、神經(jīng)纖維瘤、骨髓增生異常綜合征、腫瘤血管生成、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌癥相關(guān)疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風(fēng)、心臟肥大、血栓形成、動脈粥樣硬化、多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、纖維化病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發(fā)熱、敗血癥、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征、肌肉萎縮癥、運動神經(jīng)元疾病、神經(jīng)肌肉接頭疾病、內(nèi)分泌異常疾病、周圍神經(jīng)疾病、腺體疾病、身體和肌肉代謝疾病。
[0005]發(fā)明概述
[0006]本發(fā)明涉及對蛋白激酶有活性的化合物，一般而言，所述蛋白激酶包括但不限于:Ab 1、Akt 1、Ak12、Akt 3、ALK、AI k5、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、C-Raf-1、Csk、EGFR、EphAl、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak,FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Fl11、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn, Gsk3 a、Gsk3 β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK β、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Ki t、LCK、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnkl、MLKl、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPKl、Piml、Pim2、Pim3、PKCa、PKCP ,PKC Θ、Plkl、Pyk2、Ret、R0CKl、R0CK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、Yes 和 / 或 Zap70，這些激酶的任何突變也包括在內(nèi)。以及化合物在治療與激酶活性調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病癥中的應(yīng)用。尤其是本發(fā)明涉及如下所述的式I化合物。因此，本發(fā)明提供了化合物在蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法中的新應(yīng)用，以及可用于蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法中的新化合物。
[0007]—方面，本發(fā)明提供了由通式⑴表示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥:[0008]
【權(quán)利要求】
1.式⑴表不的化合物:
2.P、Y和Z獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述基團任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基和氰基的取代基取代； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥。如權(quán)利要求1的化合物，其中 R3 是-S( = 0)2R10 ； Rici選自龜*、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、-OH、-NH2，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、-OH、-NH2、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、環(huán)烷基、鹵素取代的環(huán)烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、低級燒硫基、鹵素取代的低級燒硫基、單_烷基氣基、二 _烷基氣基、環(huán)烷基氨基和任選被一個或多個鹵素、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基取代的芳基；或
R10 選自-(CR11R12) mR13 和-(CR11R12) m0R13 ； R11和R12獨立地選自氣、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、燒氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、-OH、-NH2，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、-OH、-NH2、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、環(huán)烷基、鹵素取代的環(huán)烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、低級燒硫基、鹵素取代的低級燒硫基、單_烷基氣基、二_烷基氣基和環(huán)烷基氣基；或 R11和R12結(jié)合形成環(huán)烷基或者雜環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、-OH、-NH2、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、環(huán)烷基、鹵素取代的環(huán)烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、低級燒硫基、鹵素取代的低級燒硫基、單_烷基氨基、二-烷基氨基、環(huán)烷基氨基和任選被一個或多個鹵素、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、低級燒硫基取代的芳基； R13選自龜*、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、氰基、-OH、-NH2，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、-OH、-NH2、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、環(huán)烷基、鹵素取代的環(huán)烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、低級燒硫基、鹵素取代的低級燒硫基、單_烷基氣基二 _烷基氣基和環(huán)烷基氣基；
m 是 0、1、2、3、4、5 或者 6 ； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥。
3.式(A)表示的權(quán)利要求1或2所述的化合物:
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中 R1選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、低級烷氧基、低級烷硫基或鹵素，所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、-OH和-NH2 ；
R3 是 _S( = 0)2R10，其中Rici選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基、低級烷氧基和低級烷硫基，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、-OH、-NH2、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級環(huán)烷基、鹵素取代的低級環(huán)烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、低級燒硫基、鹵素取代的低級燒硫基、單_低級烷基氣基、二 -低級烷基氨基、低級環(huán)烷基氨基和任選被一個或多個鹵素、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基和低級燒硫基取代的芳基； R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基、氰基、-OH、-NHC( = O)-低級烷基、-S ( = 0)2-低級烷基、-S ( = 0)2-低級環(huán)烷基、-S ( = 0)2NH2、-S ( = 0)2ΝΗ-低級烷基、-N(低級烷基)-S( = 0)2-低級烷基、-C( = O)-低級烷基、-NO2、-NHS( = 0)2_低級烷基、-NHS ( = O) 2_低級環(huán)烷基、-NHS ( = O) 2_單環(huán)芳基、-NHS ( = O) 2_單環(huán)雜芳基、-S (=0)2N-(低級烷基)2、-C( = O)NH-低級烷基、-C( = O)N-(低級烷基)2、-S( = O)-低級烷基、-S( = O)-低級環(huán)烷基、-C( = O)NH2、三唑、四唑，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、-OH、-NH2、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級環(huán)烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素取代的低級烷氧基、鹵素取代的低級烷硫基、鹵素取代的低級環(huán)烷基、單-低級烷基氨基、二 -低級烷基氨基和低級環(huán)烷基氨基； X7是CR8或者N，且X8和X9獨立地選自CR8、N、NR9以形成六元的芳基或者雜芳基；其中 R8和R9獨立地選自氫、鹵素、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氧基羰基、氰基、-OH、-NHC(=O)-低級烷基、-S ( = O) 2-低級烷基、-S ( = O) 2-低級環(huán)烷基、-S ( = O) 2NH2、-S (=o)2nh-低級烷基、-s ( = o)2n-(低級烷基)2、-n (低級烷基)-s( = o)2-烷基、-c ( = O)-低級烷基、-NO2, -NHS ( = 0)2-低級烷基、-NHS ( = 0)2_低級環(huán)烷基、-NHS ( = 0)2_單環(huán)芳基、-NHS ( = O) 2_單環(huán)雜芳基、-C ( = O) NH-低級烷基、-C ( = O) N-(低級烷基)2、-S (=O)-低級烷基、-S( = O)-低級環(huán)烷基、-C( = O)NH2、三唑、四唑，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代滷素、-OH、-NH2、低級烷基、鹵索取代的低級烷基、低級環(huán)烷基、鹵素取代的低級環(huán)烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素取代的低級燒硫基、單_低級烷基氣基、二 _低級烷基氣基和低級環(huán)烷基氣基； P、Y和Z獨立地選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、單環(huán)芳基和單環(huán)雜芳基，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、羥基、氨基和氰1基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥。
5.如權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中P、Y和Z是氫； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥。
6.如權(quán)利要求3至5任意一項所述的化合物，其中 R1選自氫、低級烷基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、低級烷氧基或鹵素，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、-OH和-NH2 ;和/或
R3 是 -S( = 0)2R10，其中 Rici選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、單環(huán)或雙環(huán)芳基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中上述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:?素、-OH、-NH2、低級烷基和任選被一個或多個鹵素、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基和低級燒硫基取代的芳基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥。
7.如權(quán)利要求3至6中任意一項所述的化合物，其中 R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基、低級烷氧基、氰基和-OH，其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、-OH和-NH2 ； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥。
8.如權(quán)利要求3至7中任意一項所述的化合物，其中 X7是CR8或N，且X8和X9獨立地選自CR8、N、NR9以形成六元的芳基或者雜芳基；其中R8和R9獨立地選自氫、鹵素、低級烷基、低級環(huán)烷基、低級雜環(huán)烷基和低級烷氧基；其中所述基團任選地被一種或多種下述取代基取代:鹵素、-OH和-NH2 ； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥。
9.如權(quán)利要求1-8中任意一項所述的化合物，所述化合物由下式之一表示:
10.包含至少一種權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
11.一種預(yù)防或治療患有蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的對象或處于蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的風(fēng)險中的對象的方法，包括:給所述對象施用有效量的權(quán)利要求1-9任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或權(quán)利要求10所述的藥物組合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述對象為哺乳動物，例如人類。
13.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述疾病或病癥選自黑色素瘤、結(jié)直腸癌、腸癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、腦癌、睪丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、膠質(zhì)瘤、肉瘤、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細胞肺癌、白血病、神經(jīng)纖維瘤、骨髓增生異常綜合征、腫瘤血管生成、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌癥相關(guān)疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風(fēng)、心臟肥大、血栓形成、動脈粥樣硬化、多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、纖維化病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發(fā)熱、敗血癥、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征、肌肉萎縮癥、運動神經(jīng)元疾病、神經(jīng)肌肉接頭疾病、內(nèi)分泌異常疾病、周圍神經(jīng)疾病、腺體疾病、身體和肌肉代謝疾病。
14.權(quán)利要求1-9中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥在制備預(yù)防或治療患有蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的對象或處于蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的風(fēng)險中的對象的藥物中的應(yīng)用。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中所述對象 為哺乳動物，例如人類。
16.如權(quán)利要求14或15所述的應(yīng)用，其中所述疾病或病癥選自黑色素瘤、結(jié)直腸癌、腸癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、腦癌、睪丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、膠質(zhì)瘤、肉瘤、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細胞肺癌、白血病、神經(jīng)纖維瘤、骨髓增生異常綜合征、腫瘤血管生成、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌癥相關(guān)疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風(fēng)、心臟肥大、血栓形成、動脈粥樣硬化、多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、纖維化病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發(fā)熱、敗血癥、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征、肌肉萎縮癥、運動神經(jīng)元疾病、神經(jīng)肌肉接頭疾病、內(nèi)分泌異常疾病、周圍神經(jīng)疾病、腺體疾病、身體和肌肉代謝疾病。
17.包含權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構(gòu)體或前藥或權(quán)利要求10所述的組合物的試劑盒。
18.權(quán)利要求17所述的試劑盒用于預(yù)防或治療患有蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的對象或處于蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的風(fēng)險中的對象。
19.如權(quán)利要求17或18所述的試劑盒，其中所述疾病或病癥選自黑色素瘤、結(jié)直腸癌、腸癌、胃癌、盆腔癌、食道癌、腦癌、睪丸癌、骨癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、膠質(zhì)瘤、肉瘤、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細胞肺癌、白血病、神經(jīng)纖維瘤、骨髓增生異常綜合征、腫瘤血管生成、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、急慢性疼痛、癌癥相關(guān)疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風(fēng)、心臟肥大、血栓形成、動脈粥樣硬化、多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、纖維化病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球腎炎、前列腺增生、糖尿病、肥胖、幽門螺旋桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發(fā)熱、敗血癥、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征、肌肉萎縮癥、運動神經(jīng)元疾病、神經(jīng)肌肉接頭疾病、內(nèi)分泌異常疾病、周圍神經(jīng)疾病、腺體疾病、身體和肌肉代謝疾病。
【文檔編號】A61P35/00GK103974954SQ201280056019
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月14日
【發(fā)明者】校登明, 李繼軍, 朱巖, 胡遠東, 王虎庭, 王哲, 王贊平, 魏永恒, 孫穎慧, 吳瓊, 張慧, 彭勇, 孔凡勝, 孫瑩, 羅鴻, 韓永信 申請人:北京賽林泰醫(yī)藥技術(shù)有限公司, 正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司