用于治療hsf1相關疾病的有機組合物的制作方法
【專利摘要】本公開內(nèi)容涉及應用治療有效量的HSF?RNAi劑治療熱激因子1(HSF1)相關疾病的方法，所述疾病諸如癌癥、自身免疫疾病和病毒疾病。
【專利說明】用于治療HSF1相關疾病的有機組合物
[0001]發(fā)明背景
[0002]HSFl是熱激應答(其中多個基因應答于溫度升高和其它應激而被誘導)的主要調(diào)節(jié)物。在人和其它脊椎動物中，于非休克(non-shock)溫度下,HSFl組成性產(chǎn)生,但是無活性并且被蛋白HSP90結(jié)合。在升高的溫度下，HSFl被HSP90釋放，從細胞質(zhì)移動到細胞核，并三聚化。該活性HSFl結(jié)合DNA中的熱激元件(HSE)并活化由RNA聚合酶II對熱激基因的轉(zhuǎn)錄。HSE具有三個NGAAN重復的共有序列，并且存在于HSP90、HSP70和HSP27基因的啟動子區(qū)域中。在熱激應答休止期間，HSFl被促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和糖原合酶激酶3(GSK3)磷酸化，并且回到無活性狀態(tài)。HSFl的生物化學情況被描述于Chu等1996J.Biol.Chem.271:30847-30857 ；Huang 等 1997J.Biol.Chem.272:26009-26016 ；以及Morimoto 等 1998Nat.Biotech.16:833-838 中。
[0003]HSFl與另外的因子相互作用。HSFl與DNA修復所涉及的DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)結(jié)合。HSFl是促分裂原活化蛋白激酶的靶，并且其活性在RNA信號級聯(lián)放大有活性時被下調(diào)。
[0004]人中另外的熱激因子蛋白包括HSF2、HSF3和HSF4。HSF1、HSF2和HSF3是熱激基因表達的正調(diào)節(jié)物，而HSF4是負調(diào)節(jié)物。HSF1、HSF2和HSF4在對其它熱激蛋白的轉(zhuǎn)錄控制中具有作用。多種HSF蛋白共享約40%的序列同一性。
[0005]HSFl牽連于若干種疾病，包括癌癥和自身免疫以及病毒疾病。HSFl和(其表達被HSFl增加的)其它熱激蛋白過量表達于或以其他方式牽連于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、纖維肉瘤、胃癌、腎癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、神經(jīng)外胚層癌、成神經(jīng)細胞瘤、尤文氏肉瘤、前列腺癌、 皮膚癌、鱗狀細胞癌和睪丸癌，白血病(例如早幼粒細胞白血病)和霍奇金氏病。
[0006]不希望被特定理論束縛的情況下，本發(fā)明認為熱激蛋白(HSP)盡管在轉(zhuǎn)化期間觸發(fā)凋亡信號，但其可阻斷凋亡途徑，并且允許惡性細胞出現(xiàn)。HSP表達還可提供對癌細胞的保護，以抵擋治療例如化療和過熱療法，這通過阻撓這些方式(modalities)的促凋亡(pro-apoptotic)影響來實現(xiàn)。
[0007]因為HSFl對HSPs正調(diào)控，因此存在對調(diào)節(jié)HSFl的療法的需要。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本文公開內(nèi)容提供了抑制HSFl的RNAi (RNA干擾)劑。HSFl是熱激應答(其中多個基因應答于溫度升高和其它應激而被誘導)的主要調(diào)節(jié)物
[0010]HSFl牽連于幾類HSFl相關疾病，包括癌癥和自身免疫以及病毒疾病。HSFl和(其表達被HSFl增加的)其它熱激蛋白過量表達于或以其他方式牽連于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、纖維肉瘤、胃癌、腎癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、神經(jīng)外胚層癌、成神經(jīng)細胞瘤、尤文氏肉瘤、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌和睪丸癌，白血病(例如早幼粒細胞白血病)和霍奇金氏病。HSFl的RNAi劑可用于治療這些疾病。
[0011]因為HSFl對HSP正調(diào)控，因此存在對調(diào)節(jié)HSFl的療法的需要。本文公開內(nèi)容的RNAi劑對HSFl是特異的，并且可降低HSFl的表達。這些RNAi劑因此可用于治療癌癥和自身免疫以及病毒疾病。[0012]本公開內(nèi)容提供了可用于降低受試者(例如哺乳動物，諸如人)中HSFl水平的特異性RNAi劑和方法。本公開內(nèi)容具體提供了包含HSFl的至少15個或更多個連續(xù)核苷酸的雙鏈RNAi劑，用于RNA干擾介導抑制HSFl基因。具體而言，本公開內(nèi)容提供了這樣的RNAi劑，所述RNAi劑包含15個或更多個連續(xù)核苷酸，所述連續(xù)核苷酸與例如表Al、1、2、3、
4、5、6或7提供的RNAi劑(或者，如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA，例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T)的連續(xù)核苷酸存在O、
1、2或3個核苷酸的差異。在一個實施方案中，RNAi劑可以包含每條鏈少于30個核苷酸，諸如18-23個核苷酸，和/或19-21個核苷酸，和/或諸如例如表Al、l、2、3、4、5、6或7提供的那些(或者，如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA,例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T)。
[0013]雙鏈RNAi劑可以在3’和/或5’端的一端或兩端具有一個或兩個平端和/或1、
2、3或4個核苷酸(即，l-4nt)的突出端。雙鏈RNAi劑還可以任選的包含一個或兩個3’帽和/或一個或多個修飾的核苷酸。本文提供的修飾的序列變體包括其余相同，但含有用相應的修飾核苷酸對天然存在的核苷酸的取代的序列。提供了幾種雙鏈核苷酸序列中每一種雙鏈核苷酸序列的7種修飾。本文提供的任何RNAi劑序列均可以與任何修飾或修飾集、5’和/或3’端帽、平末端和/或5’和/或3’端的額外突出、配體、藥物載體或其他處理組合使用，條件是這些組合不相互排斥(例如，包含兩條鏈的RNAi劑不能同時定義為具有兩個平端和兩個突出端)。
[0014]RNAi劑可以僅含有天然存在的核糖核苷酸亞基，或者在一個或多個取代的核苷酸亞基上含有一個或多個對糖、磷酸或堿基的修飾，不論所述亞基包含核糖核苷酸亞基還是脫氧核糖核苷酸亞基。在一個實施方案中，所公開的RNAi劑的修飾變體包括這樣的RNAi劑，所述RNAi劑具有相同的序列(例如相同的堿基序列)，但在一個或多個核苷酸亞基上具有對一個或多個糖或磷酸的一個或多個修飾。在一個實施方案中，修飾改善RNAi劑的功效、穩(wěn)定性和/或降低RNAi劑的免疫原性。本公開內(nèi)容的一個方面涉及包含至少一個非天然核堿基的雙鏈寡核苷酸。在某些實施方案中，非天然的核堿基是二氟甲苯基、硝基吲哚基、硝基吡咯基或硝基咪唑基。在特定的實施方案中，非天然的核堿基是二氟甲苯基。在某些實施方案中，兩條寡核苷酸鏈中僅一條鏈含有非天然的核堿基。在某些實施方案中，兩條寡核苷酸鏈都含有非天然的核堿基。
[0015]RNAi劑可以任選的與經(jīng)選擇用來改善一種或多種特征的配體(例如，膽固醇或其衍生物)連接，所述特征諸如為RNAi劑的穩(wěn)定性、分布和/或細胞攝入。RNAi劑可以是分離的或者是本文描述方法使用的藥物組合物的一部分。特別的是，所述藥物組合物可以配制成用于向肺或鼻道遞送，或者配制成用于腸胃外施用。藥物組合物可以任選的包含兩種或多種RNAi劑，每種RNAi劑針對HSFlmRNA的相同、重疊或不同的區(qū)段。如果組合物包含靶向相同序列的兩種或多種RNAi劑，則該兩種或多種RNAi劑例如可以在修飾方式上不同。任選的，藥物組合物可以進一步包含用于任何HSFl相關疾病的任何已知治療，或與所述HSFl相關疾病的任何已知治療聯(lián)合使用。
[0016] 本公開內(nèi)容還提供了用于降低細胞中的HSFlmRNA水平的方法，特別是在以HSFl的過量表達或活性過高為特征的疾病的情況下。本公開內(nèi)容還涵蓋了治療具有這樣的病理學狀態(tài)的人受試者的方法，所述狀態(tài)至少是部分由HSFl的表達、過量表達或活性過高(例如，升高的或過量的活性)介導的，該方法包括向受試者施用治療有效量的HSFlRNAi劑的步驟。此類方法包括向受試者施用本公開內(nèi)容的RNAi劑之一的步驟，如下文進一步所述。本方法利用了選擇性降解細胞中的靶RNA的RNA干擾所涉及的細胞機制，并且包括將細胞與本公開內(nèi)容的RNAi劑之一接觸的步驟。此類方法可以直接在細胞上實施，或者可以在哺乳動物受試者上實施，后者是通過向所述受試者施用本公開內(nèi)容的RNAi劑/藥物組合物之一。降低細胞中的靶HSFlmRNA導致所產(chǎn)生的編碼HSFl蛋白質(zhì)的量降低。
[0017]本公開內(nèi)容的方法和組合物(例如方法和HSFlRNAi劑組合物)可以以本文描述的任何劑量和/或制劑使用，以及用本文描述的任何施用途徑使用。
[0018]本公開內(nèi)容的一個或多個實施方案的細節(jié)描述在附圖和下文的說明中。不彼此排斥的多個實施方案的元素(例如，修飾、末端帽、配體、序列、RNAi劑的組合等)可與彼此組合。因此，本公開內(nèi)容補足了包含一種或多種HSFlRNAi劑的任何組合物，其中所述HSFlRNAi劑包含第一鏈和第二鏈，其中⑴(a)第一鏈的序列包含15個連續(xù)nt，其與本文公開的任何RNAi劑的第一鏈序列有0、1、2或3個nt不同；或(b)第一鏈的序列包含本文公開的任何RNAi劑第一鏈序列的15個連續(xù)nt ； (c)第一鏈序列包含本文公開的任何RNAi劑的第一鏈序列；或(d)第一鏈序列是本文公開的任何RNAi劑的第一鏈序列；其中(2)該RNAi試劑可具有任何修飾、平末端、突出端、5’端帽、3’端帽、配體或本文公開的任何其他變體或修飾，或其任意組合物，條件是這些組合不相互排斥(例如，包含兩條鏈的RNAi劑不能同時定義為具有兩個平端和兩個突出端)。根據(jù)說明書、附圖、表格、序列、實施例、摘要和權(quán)利要求書，本公開內(nèi)容的其他特征、目標和優(yōu)點是顯而易見的。例如，本文公開的任何RNAi劑序列可與本文公開的修飾集或末端帽相結(jié)合。任何修飾組合、5’末端帽和/或3’末端帽可與本文公開的任何RNAi劑序列一起應用。本文公開的任何RNAi劑(具有任何修飾組合或末端帽，或沒有任何修飾或末端帽)可與本文公開的任何其他RNAi試劑或其他治療組合物或方法相組合。
[0019]附圖簡述
[0020]圖1 描述了多種修飾的核苷酸:U002、U003、U004、U005、C004、C005、A004、A005、G005和G004，其可用于本文公開的RNAi劑。
[0021 ] 圖2A至2G示出了多種HSFlRNAi劑在體外Hela細胞中的活性，如實施例2A所詳述的那樣。
[0022]發(fā)明詳述:
[0023]本公開內(nèi)容包含了針對HSFl的RNAi劑，所述RNAi劑用于治療HSFl相關疾病(例如，與HSFl中的突變和/或改變的表達、水平和/或活性相關的疾病，和/或通過調(diào)控HSFl的表達、水平和/或活性可治療的疾病)，諸如癌癥、自身免疫和病毒疾病。本公開內(nèi)容還提供了治療具有這樣的病理學狀態(tài)的人受試者的方法，所述狀態(tài)至少是部分由HSFl的表達介導的，該方法包括向受試者施用治療有效量的HSFlRNAi劑的步驟。
[0024]本公開內(nèi)容的多個實施方案包括以下。
[0025]在一個實施方案中，本公開內(nèi)容涉及包含用于RNA干擾介導抑制HSFl基因的RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含反義鏈，其中反義鏈包含至少15個連續(xù)的核苷酸，所述至少15個連續(xù)的核苷酸與選自本文任何序列(例如表Al、l、2、3、4、5、6或7提供的那些[或者，如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA，例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T])的針對HSFl的RNAi劑的反義鏈存在0、1、2或3個核苷酸的差異。在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容涉及包含RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含有義鏈和反義鏈，其中反義鏈包含至少15個連續(xù)的核苷酸，其與本文提供的任何序列(或者，如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA，例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T)的針對HSFl的RNAi劑的反義鏈存在0、1、2或3個核苷酸的差異。在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容涉及包含RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含有義鏈和反義鏈，其中有義鏈包含至少15個連續(xù)的核苷酸，其與本文提供的任何序列(或者，如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA，例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T)的針對HSFl的RNAi劑的有義鏈存在O、1、2或3個核苷酸的差異，且其中反義鏈包含至少15個連續(xù)的核苷酸，其與上述RNAi劑的反義鏈存在O、1、2或3個核苷酸的差異。另一個實施方案中，本公開內(nèi)容涉及包含RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含第一鏈和第二鏈，其中第一鏈序列包含本文提供的任何序列(或者，如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA，例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T)的針對HSFl的RNAi劑的第一鏈的序列。另一個實施方案中，本公開內(nèi)容涉及包含RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含第一鏈和第二鏈，其中第一鏈序列是本文提供的任何序列(或者，如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA，例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T)的針對HSFl的RNAi劑的第一鏈的序列。
[0026]HSFlRNAi劑顯示于下表中:
[0027]表Al.多種 HSFlRNAi 劑的 SEQ ID NO 和位置。
[0028]表1.HSFlRNAi劑靶向序列。
[0029]表2.未修飾的HSFlRNAi劑序列。
[0030]表3.實施例修飾的HSFlRNAi劑序列。
[0031]表4.包含重疊序列的HSFlRNAi劑集。
[0032]表5.HSFlRNAi劑對GTL-16細胞的體外活性。
[0033]表6.HSFlRNAi劑對SK-BR-3細胞的體外活性。
[0034]表?.HSFlRNAi劑對GTL-16和SK-BR-3細胞的體外活性。
[0035]本公開內(nèi)容的多個實施方案。
[0036]在一個實施方案中，本公開內(nèi)容涉及包含RNAi劑的特定組合物，所述RNAi劑包含反義鏈，其中反義鏈包含至少15個連續(xù)的核苷酸，所述至少15個連續(xù)的核苷酸與選自表Al、l、2、3、4、5、6或7的任意一個或多個序列(或者，如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA，例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T)的針對HSFl的RNAi劑的反義鏈存在0、1、2或3個核苷酸的差異。在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容涉及包含RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含有義鏈和反義鏈，其中反義鏈包含至少15個連續(xù)的核苷酸，所述至少15個連續(xù)的核苷酸與選自表Al、l、2、3、4、5、6或7的任意一個或多個序列(或者，如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA，例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T)的針對HSFl的RNAi劑的反義鏈存在O、1、2或3個核苷酸 的差異。在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容涉及包含RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含有義鏈和反義鏈，其中有義鏈包含至少15個連續(xù)的核苷酸，所述至少15個連續(xù)的核苷酸與選自表Al、l、2、3、4、5、6或7的任意一個或多個序列(或者,如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA，例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T)的針對HSFl的RNAi劑的有義鏈存在0、1、2或3個核苷酸的差異，且其中反義鏈包含至少15個連續(xù)的核苷酸，其與上述RNAi劑的反義鏈存在O、1、2或3個核苷酸的差異。具體雙鏈體包括上面提供的那些特定雙鏈體以及在表Al、l、2、3、4、5、6或7中的任一個或多個中列出(或者，如果提供的是DNA序列，則為這些序列的RNA等價物或相應于這些序列的RNA，例如含RNA核苷酸而非DNA，以及用U替換T)。上述每一組合物的其他修飾變體(例如，包含一個或多個修飾堿基的變體)也作為本公開內(nèi)容的一部分。還考慮了下述RNAi劑:其包含第一鏈和第二鏈，其中該第一鏈和/或第二鏈包含本文所列任何針對HSFl的RNAi劑第一鏈和/或第二鏈的序列。在多個實施方案中，該RNAi劑用于抑制HSFl基因。
[0037]下表Al提供了 HSFl的多種RNAi劑靶及未修飾的和示例性的修飾的有義鏈和反義鏈的序列SEQ ID NO。表1提供了每一 RNAi劑在HSFl基因中的位置；HSF1基因中的位置相應于HSFlRNAi劑名稱的前綴。
[0038]表1提供了各RNAi劑的靶序列；表2提供了各RNAi劑的未修飾變體；表3提供了每一特定RNAi劑的示例性修飾變體；以及表4提供了這些RNAi劑的重疊部分。表5_7提供了各RNAi劑的活性水平。
[0039]注意本文各表中所列RNAi劑包含多組雙鏈體，其中組中的每一雙鏈體具有特定的一組修飾。例如，所有具有前綴hs_HSFl_175的RNAi劑具有相同的序列(核苷酸序列或堿基序列)，盡管 hs_HSFl_175_A22_S26、hs_HSFl_175_A25_S27、hs_HSFl_175_A81_S26、hs_HSFl_175_A48_S26、 hs_HSFl_175_A82_S36、hs_HSFl_175_A83_S36 和 hs_HSFl_175_A84_S36可能具有不同的多組修飾。
[0040]類似地:
[0041]所有具有前綴hs_HSFl_517的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。
[0042]所有具有前綴hs_HSFl_562的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。
[0043]所有具有前綴hs_HSFl_751的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。
[0044]所有具有前綴hs_HSFl_755的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。
[0045]所有具有前綴hs_HSFl_846的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。
[0046]所有具有前綴hs_HSFl_1360的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。
[0047]所有具有前綴hs_HSFl_2030的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。
[0048]所有具有前綴hs_HSFl_2034的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。[0049]所有具有前綴hs_HSFl_2138的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。
[0050]所有具有前綴hs_HSFl_2153的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。
[0051]所有具有前綴hs_HSFl_2154的RNAi劑具有相同的核苷酸序列，盡管它們可能具有不同的修飾。
[0052]特定的雙鏈體包括以下的雙鏈體，其中每種雙鏈體靶向一個序列，包含一組SEQID NO，其中第一個SEQ ID NO對應于靶的第一鏈(例如，反義鏈)，而第二個SEQ ID NO對應于靶的第二鏈(例如，有義鏈):hs_HSFl_175_A22_S26 (SEQ ID NOs.12 和 96) ；hs_HSF1_175_A25_S27 (SEQ ID N0s.24 和 108) ；hs_HSFl_175_A81_S26 (SEQ ID N0s.36 和 120)；hs_HSFl_175_A48_S26(SEQ ID NOs.48 和 132) ；hs_HSFl_175_A82_S36(SEQ ID NOs.60和 144) ；hs_HSFl_175_A83_S36(SEQ ID NOs.72 和 156) ；hs_HSFl_175_A84_S36(SEQ IDNOs.84 和 168) ；hs_HSFl_517_A22_S26(SEQ ID NOs.4 和 88) ；hs_HSFl_517_A25_S27(SEQID NOs.16 和 100) ；hs_HSFl_517_A81_S26(SEQ ID NOs.28 和 112) ；hs_HSFl_517_A48_S26 (SEQ ID NOs.40 和 124) ；hs_HSFl_517_A82_S36 (SEQ ID NOs.52 和 136) ；hs_HSFl_517_A83_S36(SEQ ID NOs.64 和 148) ；hs_HSFl_517_A84_S36(SEQ ID NOs.76 和 160) ；hs_HSF1_562_A22_S26(SEQ ID NOs.1和 85) ；hs_HSFl_562_A25_S27(SEQ ID NOs.13 和 97)；hs_HSFl_562_A81_S26(SEQ ID NOs.25 和 109) ；hs_HSFl_562_A48_S26(SEQ ID NOs.37和 121) ；hs_HSFl_562_A82_S36(SEQ ID NOs.49 和 133) ；hs_HSFl_562_A83_S36(SEQ IDNOs.61和 145) ；hs_HSFl_562_A84_S36(SEQ ID NOs.73和 157) ；hs_HSFl_751_A22_S26(SEQID NOs.2和 86) ；hs_HSFl_751_A25_S27(SEQ ID NOs.14和 98) ；hs_HSFl_751_A81_S26(SEQID NOs.26 和 110) ；hs_HSFl_751_A48_S26(SEQ ID NOs.38 和 122) ；hs_HSFl_751_A82_S36 (SEQ ID NOs.50 和 134) ；hs_HSFl_751_A83_S36 (SEQ ID NOs.62 和 146) ；hs_HSFl_751_A84_S36(SEQ ID NOs.74 和 158) ；hs_HSFl_755_A22_S26(SEQ ID NOs.3 和 87) ；hs_HSF1_755_A25_S27(SEQ ID NOs.15和 99) ；hs_HSFl_755_A81_S26(SEQ ID NOs.27和111)；hs_HSFl_755_A48_S26 (SEQ ID NOs.39 和 123) ；hs_HSFl_755_A82_S36(SEQ ID NOs.51和 135) ；hs_HSFl_755_A83_S36(SEQ ID NOs.63 和 147) ；hs_HSFl_755_A84_S36(SEQ IDNOs.75 和 159) ；hs_HSFl_846_A22_S26(SEQ ID NOs.5 和 89) ；hs_HSFl_846_A25_S27(SEQID NOs.17 和 101) ；hs_HSFl_846_A81_S26(SEQ ID NOs.29 和 113) ；hs_HSFl_846_A48_S26 (SEQ ID NOs.41 和 125) ；hs_HSFl_846_A82_S36 (SEQ ID NOs.53 和 137) ；hs_HSFl_846_A83_S36(SEQ ID NOs.65 和 149) ；hs_HSFl_846_A84_S36(SEQ ID NOs.77 和 161) ；hs_HSF1_1360_A22_S26(SEQ ID NOs.6 和 90) ；hs_HSFl_1360_A25_S27 (SEQ ID NOs.18 和 102)；hs_HSFl_1360_A81_S26(SEQ ID NOs.30 和 114) ；hs_HSFl_1360_A48_S26(SEQ ID NOs.42和 126) ；hs_HSFl_1360_A82_S36(SEQ ID NOs.54 和 138) ；hs_HSFl_1360_A83_S36(SEQID NOs.66 和 150) ；hs_HSFl_1360_A84_S36(SEQ ID NOs.78 和 162) ；hs_HSFl_2030_A22_S26 (SEQ ID NOs.7 和 91) ；hs_HSFl_2030_A25_S27 (SEQ ID NOs.19 和 103) ；hs_HSFl_2030_A81_S26(SEQ ID NOs.31 和 115) ；hs_HSFl_2030_A48_S26(SEQ ID NOs.43 和 127) ；hs_HSF1_2030_A82_S36(SEQ ID NOs.55 和 139) ；hs_HSFl_2030_A83_S36(SEQ ID NOs.67 和151) ；hs_ HSFl_2030_A84_S36 (SEQ ID NOs.79 和 163) ；hs_HSFl_2034_A22_S26(SEQ IDNOs.8和 92) ；hs_HSFl_2034_A25_S27(SEQ ID NOs.20和 104) ；hs_HSFl_2034_A81_S26(SEQID NOs.32 和 116) ；hs_HSFl_2034_A48_S26(SEQ ID NOs.44 和 128) ；hs_HSFl_2034_A82_S36(SEQ ID NOs.56 和 140) ；hs_HSFl_2034_A83_S36(SEQ ID NOs.68 和 152) ；hs_HSF1_2034_A84_S36 (SEQ ID NOs.80 和 164) ；hs_HSFl_2138_A22_S26 (SEQ ID NOs.9 和 93)；hs_HSFl_2138_A25_S27(SEQ ID NOs.21和 105) ；hs_HSFl_2138_A81_S26(SEQ ID NOs.33和 117) ；hs_HSFl_2138_A48_S26 (SEQ ID NOs.45 和 129) ；hs_HSFl_2138_A82_S36(SEQID NOs.57 和 141) ；hs_HSFl_2138_A83_S36 (SEQ ID NOs.69 和 153) ；hs_HSFl_2138_A84_S36(SEQ ID NOs.81 和 165) ；hs_HSFl_2153_A22_S26(SEQ ID NOs.10 和 94) ；hs_HSF1_2153_A25_S27(SEQ ID NOs.22 和 106) ；hs_HSFl_2153_A81_S26(SEQ ID NOs.34和 118) ；hs_HSFl_2153_A48_S26(SEQ ID NOs.46 和 130) ；hs_HSFl_2153_A82_S36 (SEQID NOs.58 和 142) ；hs_HSFl_2153_A83_S36(SEQ ID NOs.70 和 154) ；hs_HSFl_2153_A84_S36 (SEQ ID NOs.82 和 166) ；hs_HSFl_2154_A22_S26 (SEQ ID NOs.11 和 95) ；hs_HSF1_2154_A25_S27(SEQ ID NOs.23 和 107) ；hs_HSFl_2154_A81_S26(SEQ ID NOs.35 和119) ；hs_HSFl_2154_A48_S26(SEQ ID NOs.47 和 131) ；hs_HSFl_2154_A82_S36(SEQ IDNOs.59 和 143) ；hs_HSFl_2154_A83_S36 (SEQ ID NOs.71 和 155) ；hs_HSFl_2154_A84_S36 (SEQ ID NOs.83 和 167)。
[0053]特定的雙鏈體包括以下的雙鏈體，其中每種雙鏈體(例如，RNAi劑)包含一組SEQ ID NO，其中第一個SEQ ID NO對應于第一鏈而第二個SEQ ID NO對應于第二鏈，其中該序列不必然被修飾:hs_HSFl_175_A22_S26(SEQ ID NOs.180 和 264) ；hs_HSFl_175_A25_S27 (SEQ ID NOs.192 和 276) ；hs_HSFl_175_A81_S26 (SEQ ID NOs.204 和 288) ；hs_HSF1_175_A48_S26(SEQ ID NOs.216 和 300) ；hs_HSFl_175_A82_S36(SEQ ID NOs.228和 312) ；hs_HSFl_175_A83_S36(SEQ ID NOs.240 和 324) ；hs_HSFl_175_A84_S36(SEQID NOs.252 和 336) ；hs_HSFl_517_A22_S26(SEQ ID NOs.172 和 256) ；hs_HSFl_517_A25_S27 (SEQ ID NOs.184 和 268) ；hs_HSFl_517_A81_S26 (SEQ ID NOs.196 和 280) ；hs_HSF1_517_A48_S26(SEQ ID NOs.208 和 292) ；hs_HSFl_517_A82_S36(SEQ ID NOs.220和 304) ；hs_HSFl_517_A83_S36(SEQ ID NOs.232 和 316) ；hs_HSFl_517_A84_S36(SEQID NOs.244 和 328) ；hs_HSFl_562_A22_S26(SEQ ID NOs.169 和 253) ；hs_HSFl_562_A25_S27(SEQ ID NOs.181 和 265) ；hs_HSFl_562_A81_S26(SEQ ID NOs.193 和 277) ；hs_HSF1_562_A48_S26(SEQ ID NOs.205 和 289) ；hs_HSFl_562_A82_S36(SEQ ID NOs.217和 301) ；hs_HSFl_562_A83_S36(SEQ ID NOs.229 和 313) ；hs_HSFl_562_A84_S36(SEQID NOs.241 和 325) ；hs_HSFl_751_A22_S26(SEQ ID NOs.170 和 254) ；hs_HSFl_751_A25_S27 (SEQ ID NOs.182 和 266) ；hs_HSFl_751_A81_S26 (SEQ ID NOs.194 和 278) ；hs_HSF1_751_A48_S26(SEQ ID NOs.206 和 290) ；hs_HSFl_751_A82_S36(SEQ ID NOs.218和 302) ；hs_HSFl_751_A83_S36(SEQ ID NOs.230 和 314) ；hs_HSFl_751_A84_S36(SEQID NOs.242 和 326) ；hs_HSFl_755_A22_S26(SEQ ID NOs.171 和 255) ；hs_HSFl_755_A25_S27 (SEQ ID NOs.183 和 267) ；hs_HSFl_755_A81_S26 (SEQ ID NOs.195 和 279) ；hs_HSF1_755_A48_S26(SEQ ID NOs.207 和 291) ；hs_HSFl_755_A82_S36(SEQ ID NOs.219和 303) ；hs_HSFl_755_A83_S36(SEQ ID NOs.231 和 315) ；hs_HSFl_755_A84_S36(SEQID NOs.243 和 327) ；hs_HSFl_846_A22_S26(SEQ ID NOs.173 和 257) ；hs_HSFl_846_A25_S27 (SEQ ID NOs.185 和 269) ；hs_HSFl_846_A81_S26 (SEQ ID NOs.197 和 281) ；hs_HSF1_846_A48_S26(SEQ ID NOs.209 和 293) ；hs_HSFl_846_A82_S36(SEQ ID NOs.221 和305) ；hs_HSFl_846_A83_S36(SEQ ID NOs.233 和 317) ；hs_HSFl_846_A84_S36(SEQ IDNOs.245 和 329) ；hs_HSFl_1360_A22_S26(SEQ ID NOs.174 和 258) ；hs_HSFl_1360_A25_S27(SEQ ID NOs.186 和 270) ；hs_HSFl_1360_A81_S26(SEQ ID NOs.198 和 282) ；hs_HSF1_1360_A48_S26(SEQ ID NOs.210 和 294) ；hs_HSFl_1360_A82_S36(SEQ ID NOs.222和 306) ；hs_HSFl_1360_A83_S36(SEQ ID NOs.234 和 318) ；hs_HSFl_1360_A84_S36(SEQID NOs.246 和 330) ；hs_HSFl_2030_A22_S26(SEQ ID NOs.175 和 259) ；hs_HSFl_2030_A25_S27(SEQ ID NOs.187 和 271) ；hs_HSFl_2030_A81_S26(SEQ ID NOs.199 和 283) ；hs_HSF1_2030_A48_S26(SEQ ID NOs.211 和 295) ；hs_HSFl_2030_A82_S36(SEQ ID NOs.223和 307) ；hs_HSFl_2030_A83_S36(SEQ ID NOs.235 和 319) ；hs_HSFl_2030_A84_S36(SEQID NOs.247 和 331) ；hs_HSFl_2034_A22_S26(SEQ ID NOs.176 和 260) ；hs_HSFl_2034_A25_S27(SEQ ID NOs.188 和 272) ；hs_HSFl_2034_A81_S26(SEQ ID NOs.200 和 284) ；hs_HSF1_2034_A48_S26(SEQ ID NOs.212 和 296) ；hs_HSFl_2034_A82_S36 (SEQ ID NOs.224和 308) ；hs_HSFl_2034_A83_S36(SEQ ID NOs.236 和 320) ；hs_HSFl_2034_A84_S36(SEQID NOs.248 和 332) ；hs_HSFl_2138_A22_S26(SEQ ID NOs.177 和 261) ；hs_HSFl_2138_A25_S27(SEQ ID NOs.189 和 273) ；hs_HSFl_2138_A81_S26(SEQ ID NOs.201和 285) ；hs_HSF1_2138_A48_S26(SEQ ID NOs.213 和 297) ；hs_HSFl_2138_A82_S36(SEQ ID NOs.225和 309) ；hs_HSFl_2138_A83_S36(SEQ ID NOs.237 和 321) ；hs_HSFl_2138_A84_S36(SEQID NOs.249 和 333) ；hs_HSFl_2153_A22_S26(SEQ ID NOs.178 和 262) ；hs_HSFl_2153_A25_S27(SEQ ID NOs.190 和 274) ；hs_HSFl_2153_A81_S26(SEQ ID NOs.202 和 286) ；hs_HSF1_2153_A48_S26(SEQ ID NOs.214 和 298) ；hs_HSFl_2153_A82_S36(SEQ ID NOs.226和 310) ；hs_HSFl_2153_A83_S36(SEQ ID NOs.238 和 322) ；hs_HSFl_2153_A84_S36 (SEQID NOs.250 和 334) ；hs_HSFl_2154_A22_S26(SEQ ID NOs.179 和 263) ；hs_HSFl_2154_A25_S27(SEQ ID NOs.191 和 275) ；hs_HSFl_2154_A81_S26(SEQ ID NOs.203 和 287) ；hs_HSF1_2154_A48_S26(SEQ ID NOs.215和 299) ；hs_HSFl_2154_A82_S36(SEQ ID NOs.227 和311) ；hs_HSFl_2154_A83_S36 (SEQ ID NOs.239 和 323);以及 hs_HSFl_2154_A84_S36 (SEQID NOs.251和335)。在多個這些實施方案中，該第一鏈和第二鏈分別為反義鏈和有義鏈，或該第二鏈和第一鏈分別為反義鏈和有義鏈。本公開內(nèi)容還包括這些雙鏈體的修飾變體(例如，具有一個或多個修飾的雙鏈體)。
[0054]特定的雙鏈體包括以下的雙鏈體，其中每種雙鏈體(例如，RNAi劑)包含一組SEQID NO，其中第一個SEQ ID NO對應于第一鏈而第二個SEQ ID NO對應于第二鏈，其中該序列是被修飾的:hs_HSFl_175_A22_S26(SEQ ID NOs.348和 432) ；hs_HSFl_175_A25_S27 (SEQID NOs.360 和 444) ；hs_HSFl_175_A81_S26(SEQ ID NOs.372 和 456) ；hs_HSFl_175_A48_S26 (SEQ ID NOs.384 和 468) ；hs_HSFl_175_A82_S36 (SEQ ID NOs.396 和 480) ；hs_HSF1_175_A83_S36(SEQ ID NOs.408 和 492) ；hs_HSFl_175_A84_S36(SEQ ID NOs.420和 504) ；hs_HSFl_517_A22_S26(SEQ ID NOs.340 和 424) ；hs_HSFl_517_A25_S27(SEQID NOs.352 和 436) ；hs_HSFl_517_A81_S26(SEQ ID NOs.364 和 448) ；hs_HSFl_517_A48_S26 (SEQ ID NOs.376 和 460) ；hs_HSFl_517_A82_S36 (SEQ ID NOs.388 和 472) ；hs_HSF1_517_A83_S36(SEQ ID NOs.400 和 484) ；hs_HSFl_517_A84_S36(SEQ ID NOs.412和 496) ；hs_HSFl_562_A22_S26(SEQ ID NOs.337 和 421) ；hs_HSFl_562_A25_S27(SEQID NOs.349 和 433) ；hs_HSFl_562_A81_S26(SEQ ID NOs.361 和 445) ；hs_HSFl_562_A48_S26 (SEQ ID NOs.373 和 457) ；hs_HSFl_562_A82_S36 (SEQ ID NOs.385 和 469) ；hs_HSF1_562_A83_S36(SEQ ID NOs.397 和 481) ；hs_HSFl_562_A84_S36(SEQ ID NOs.409和 493) ；hs_HSFl_751_A22_S26(SEQ ID NOs.338 和 422) ；hs_HSFl_751_A25_S27(SEQID NOs.350 和 434) ；hs_HSFl_751_A81_S26(SEQ ID NOs.362 和 446) ；hs_HSFl_751_A48_S26(SEQ ID NOs.374 和 458) ；hs_HSFl_751_A82_S36(SEQ ID NOs.386 和 470) ；hs_HSF1_751_A83_S36(SEQ ID NOs.398 和 482) ；hs_HSFl_751_A84_S36(SEQ ID NOs.410和 494) ；hs_HSFl_755_A22_S26(SEQ ID NOs.339 和 423) ；hs_HSFl_755_A25_S27(SEQID NOs.351 和 435) ；hs_HSFl_755_A81_S26(SEQ ID NOs.363 和 447) ；hs_HSFl_755_A48_S26 (SEQ ID NOs.375 和 459) ；hs_HSFl_755_A82_S36 (SEQ ID NOs.387 和 471) ；hs_HSF1_755_A83_S36(SEQ ID NOs.399 和 483) ；hs_HSFl_755_A84_S36(SEQ ID NOs.411和 495) ；hs_HSFl_846_A22_S26(SEQ ID NOs.341 和 425) ；hs_HSFl_846_A25_S27(SEQID NOs.353 和 437) ；hs_HSFl_846_A81_S26(SEQ ID NOs.365 和 449) ；hs_HSFl_846_A48_S26 (SEQ ID NOs.377 和 461) ；hs_HSFl_846_A82_S36 (SEQ ID NOs.389 和 473) ；hs_HSF1_846_A83_S36(SEQ ID NOs.401 和 485) ；hs_HSFl_846_A84_S36(SEQ ID NOs.413和 497) ；hs_HSFl_1360_A22_S26(SEQ ID NOs.342 和 426) ；hs_HSFl_1360_A25_S27(SEQID NOs.354 和 438) ；hs_HSFl_1360_A81_S26(SEQ ID NOs.366 和 450) ；hs_HSFl_1360_A48_S26(SEQ ID NOs.378 和 462) ；hs_HSFl_1360_A82_S36(SEQ ID NOs.390 和 474) ；hs_HSF1_1360_A83_S36(SEQ ID NOs.402 和 486) ；hs_HSFl_1360_A84_S36(SEQ ID NOs.414和 498) ；hs_HSFl_2030_A22_S26(SEQ ID NOs.343 和 427) ；hs_HSFl_2030_A25_S27(SEQID NOs.355 和 439) ；hs_HSFl_2030_A81_S26(SEQ ID NOs.367 和 451) ；hs_HSFl_2030_A48_S26(SEQ ID NOs.379 和 463) ；hs_HSFl_2030_A82_S36(SEQ ID NOs.391 和 475) ；hs_HSF1_2030_A83_S36(SEQ ID NOs.403 和 487) ；hs_HSFl_2030_A84_S36(SEQ ID NOs.415和 499) ；hs_HSFl_2034_A22_S26(SEQ ID NOs.344 和 428) ；hs_HSFl_2034_A25_S27(SEQID NOs.356 和 440) ；hs_HSFl_2034_A81_S26(SEQ ID NOs.368 和 452) ；hs_HSFl_2034_A48_S26(SEQ ID NOs.380 和 464) ；hs_HSFl_2034_A82_S36(SEQ ID NOs.392 和 476) ；hs_HSF1_2034_A83_S36(SEQ ID NOs.404 和 488) ；hs_HSFl_2034_A84_S36(SEQ ID NOs.416和 500) ；hs_HSFl_2138_A22_S26(SEQ ID NOs.345 和 429) ；hs_HSFl_2138_A25_S27(SEQID NOs.357 和 441) ；hs_HSFl_2138_A81_S26(SEQ ID NOs.369 和 453) ；hs_HSFl_2138_A48_S26(SEQ ID NOs.381 和 465) ；hs_HSFl_2138_A82_S36(SEQ ID NOs.393 和 477) ；hs_HSF1_2138_A83_S36(SEQ ID NOs.405 和 489) ；hs_HSFl_2138_A84_S36(SEQ ID NOs.417和 501) ；hs_HSFl_2153_A22_S26(SEQ ID NOs.346 和 430) ；hs_HSFl_2153_A25_S27 (SEQID NOs.358 和 442) ；hs_HSFl_2153_A81_S26(SEQ ID NOs.370 和 454) ；hs_HSFl_2153_A48_S26(SEQ ID NOs.382 和 466) ；hs_HSFl_2153_A82_S36(SEQ ID NOs.394 和 478) ；hs_HSF1_2153_A83_S36(SEQ ID NOs.406 和 490) ；hs_HSFl_2153_A84_S36(SEQ ID NOs.418和 502) ；hs_HSFl_2154_A22_S26(SEQ ID NOs.347 和 431) ；hs_HSFl_2154_A25_S27(SEQID NOs.359 和 443) ；hs_HSFl_2154_A81_S26(SEQ ID NOs.371 和 455) ；hs_HSFl_2154_A48_S26(SEQ ID NOs.383 和 467) ；hs_HSFl_2154_A82_S36(SEQ ID NOs.395 和 479) ；hs_HSF1_2154_A83_S36(SEQ ID NOs.407和 491);和 hs_HSFl_2154_A84_S36(SEQ ID NOs.419和503)。在多個這些實施方案中，該第一鏈和第二鏈分別為反義鏈和有義鏈，或該第二鏈和第一鏈分別為反義鏈和有義鏈。本公開內(nèi)容還包括這些雙鏈體的修飾變體(例如，具有相同核苷酸序列但具有不同修飾的雙鏈體)。
[0055]除了所述示例性修飾外，可應用提供的核苷酸序列獲得其他修飾變體。
[0056]表Al.針對 HSFl 的 RNAi 劑 SEQ ID NOs。
[0057]表Al提供了:序列名稱(其中每一序列名稱由hs_HSFl_*開始,其中*為每一行中提供的名稱 ji^n“175_A22_S26” 與 “hs_HSFl_175_A22_S26” 相同，等等)；靶序列(AS，反義鏈；以及有義鏈)；作為未修飾序列提供的RNAi劑序列(反義和有義)；作為示例性修飾變體提供的RNAi劑序列(反義和有義)；以及HSFl基因中的位置。注意有時通過它們的位置來稱呼雙鏈 體時，例如“hs_HSFl_175”有時簡稱為HSF1-175 ;“hs_HSFl_517”有時簡稱為HSF1-517，等等。
[0058]
【權(quán)利要求】
1.包含RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含有義鏈和反義鏈，其中所述反義鏈包含與表Al提供的HSFl特異性RNAi劑的反義鏈存在0、1、2或3個核苷酸的差異的至少15個連續(xù)的核苷酸。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含HSFl的第二種RNAi劑。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述RNAi劑包含至少一個修飾的主鏈和/或至少一個2’ -修飾的核苷酸。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述RNAi劑與一種或多種選自以下的試劑連接:一種或多種診斷性化合物、報告基團、交聯(lián)劑、核酸酶抗性賦予部分、天然或稀有核堿基、親脂性分子、膽固醇、脂類、凝集素、類固醇、山楂醇、龍舌蘭皂苷配基、薯蕷皂苷配基、萜、三萜、薩灑皂苷配基、無羈萜、無羈萜-3 β-醇-衍生的石膽酸、維生素、碳水化合物、葡聚糖、普魯蘭多糖、殼多糖、殼聚糖、合成碳水化合物、低聚乳酸15體、天然聚合物、低分子量或中等分子量聚合物、菊粉、環(huán)糊精、透明質(zhì)酸、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)結(jié)合劑、整聯(lián)蛋白靶向分子、聚陽離子、肽、聚胺、肽模擬物和/或轉(zhuǎn)鐵蛋白。
5.包含RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含第一鏈和第二鏈，其中所述第一鏈和第二鏈分別包含與表Al提供的HSFl特異性RNAi劑的第一鏈和第二鏈存在0、1、2或3個核苷酸的差異的至少15個連續(xù)的核苷酸。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含HSFl的第二種RNAi劑。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述RNAi劑包含硫代磷酸酯和/或2’-修飾的核苷酸。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述RNAi劑與一種或多種選自以下的試劑連接:一種或多種診斷性化合物、報告基團、交聯(lián)劑、核酸酶抗性賦予部分、天然或稀有核堿基、親脂性分子、膽固醇、脂類、凝集素、類固醇、山楂醇、龍舌蘭皂苷配基、薯蕷皂苷配基、萜、三萜、薩灑皂苷配基、無羈萜、無羈萜-3 β-醇-衍生的石膽酸、維生素、碳水化合物、葡聚糖、普魯蘭多糖、殼多糖、殼聚糖、合成碳水化合物、低聚乳酸15體、天然聚合物、低分子量或中等分子量聚合物、菊粉、環(huán)糊精、透明質(zhì)酸、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)結(jié)合劑、整聯(lián)蛋白靶向分子、聚陽離子、肽、聚胺、肽模擬物和/或轉(zhuǎn)鐵蛋白。
9.治療個體的HSFl相關疾病的方法，包括步驟:向個體施用治療有效量的包含RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含有義鏈和反義鏈，其中所述反義鏈包含與表Al提供的HSFl特異性RNAi劑的反義鏈存在0、1、2或3個核苷酸的差異的至少15個連續(xù)的核苷酸。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述HSFl相關疾病是癌癥、或自身免疫疾病或病毒疾病。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述方法還包括施用癌癥、或自身免疫疾病或病毒疾病的其他治療的步驟。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述方法還包括施用其他針對HSFl的RNAi劑的步驟。
13.抑制個體HSFl基因表達的方法，包括步驟:向個體施用治療有效量的包含RNAi劑的組合物，所述RNAi劑包含有義鏈和反義鏈，其中所述反義鏈包含與表Al提供的HSFl特異性RNAi劑的反義鏈存在0、1、2或3個核苷酸的差異的至少15個連續(xù)的核苷酸。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述HSFl相關疾病是癌癥、或自身免疫疾病或病毒疾病。
15.用于RNAi制劑的藥物，其包含RNAi劑，所述RNAi劑包含有義鏈和反義鏈，其中所述反義鏈包含與表Al提供的HSFl 特異性RNAi劑的反義鏈存在0、1、2或3個核苷酸的差異的至少15個連續(xù)的核苷酸。
16.在藥學上有效制劑中的任何上述組合物。
17.權(quán)利要求1的組合物，用于治療個體HSFl相關疾病的方法中，所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的組合物至個體的步驟。
18.權(quán)利要求1的組合物的用途，用于制備治療HSFl相關疾病的藥物。
19.權(quán)利要求1的組合物，其中所有的嘧啶都是2’O-甲基修飾的核苷酸。
20.權(quán)利要求5的組合物，其中所有的嘧啶都是2’O-甲基修飾的核苷酸。
21.權(quán)利要求11的方法，其中所述其他治療是HSP90抑制劑。
22.權(quán)利要求21的方 法，其中所述HSP90抑制劑是AUY922。
【文檔編號】A61P37/06GK103930547SQ201280053243
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月2日
【發(fā)明者】陳錦云, K·甘姆帕, D·許斯肯, F·P·斯泰格邁爾, M·斯塔普, C·瓦熱塞, J·魏勒, W·周 申請人:諾華股份有限公司