新的軟pde4抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的磷酸二酯酶抑制劑，更特別是軟PDE4抑制劑，包含這種抑制劑的組合物，尤其是藥物，并且涉及這種抑制劑在治療和預防疾病中的用途。尤其是，本發(fā)明涉及新的軟PDE4抑制劑組合物，尤其是包含這種抑制劑的藥物，并且涉及這種抑制劑在治療和預防疾病中的用途。此外，本發(fā)明涉及治療的方法，和所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于應用于許多治療的適應癥/指征，包括炎性疾病。
【專利說明】新的軟PDE4抑制劑
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及新的，軟的磷酸二酯酶抑制劑，更具體地是軟TOE4抑制劑，包含這樣的抑制劑的組合物，尤其是藥物制劑，以及這些抑制劑在治療和預防疾病的用途。特別地，本發(fā)明涉及新的軟TOE4抑制劑的組合物，特別是包含這樣的抑制劑的藥物制劑，以及這些抑制劑在治療和預防疾病中的用途。
[0002]此外，本發(fā)明涉及治療方法和所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物應用于治療諸多適應癥，包括炎癥性疾病。
[0003]本發(fā)明的背景
[0004]環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的酶是細胞內(nèi)酶的超家族。在人體中，21PDE基因是已知的，屬于IlPDE家族。然而，許多超過21個mRNA和蛋白產(chǎn)物已知是由這21個基因轉錄，因為存在備選的轉錄起始位點和mRNA前體分子的選擇性剪接。因此，IlPDE家族涵蓋了 60個亞型。
[0005]PDE降解環(huán)核苷酸，尤其是環(huán)腺苷3’，5’ -單磷酸(cAMP)和環(huán)鳥苷3’，5’ -單磷酸(cGMP)0 cAMP和cGMP是細胞內(nèi)第二信，其使發(fā)揮介導對各種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的細胞響應的關鍵作用。cAMP和cGMP的水平由它們的合成以及它們的降解(由I3DEs )嚴格調(diào)節(jié)(通過酶腺苷酸和鳥苷酸環(huán)化酶)。PDE賦予細胞內(nèi)產(chǎn)生和形成cAMP或cGMP的梯度的能力。
[0006]在11種不同的PDE家族具有不同的cAMP和cGMP親和力，因此每個家庭是涉及這些環(huán)核苷酸之一或兩者的降解。任何單一的細胞類型可以表示幾個不同的TOE，這些PDE的性質(zhì)和細胞內(nèi)定位是細胞內(nèi)的cAMP和cGMP的局部濃度的重要調(diào)節(jié)器。PDE對細胞內(nèi)環(huán)核苷酸水平的調(diào)節(jié)是多PDE亞型`之間復雜的相互作用。雖然可能有不同的TOE同種型之間的一些冗余(redundancy),已知的是,大多數(shù)不同的F1DE同種型具有特定生理效應。
[0007]11個PDE家族被命名為TOEl至TOE11，數(shù)字指的是特定基因家族。為了表示家族中的基因，一個大寫字母可以被添加到這個名稱。指定的變體進一步數(shù)字然后可以進一步加入到該名稱。此外，經(jīng)常物種的代碼被添加的名稱前，如HS代表智人。根據(jù)這種命名法的一個PDE名稱的例子是HsH)ElA2。在另一種命名系統(tǒng)中，當指的是基因時，PDE用小寫斜體字母書寫，當指的是指蛋白質(zhì)時，PDE用非斜體大寫字母書寫，字母“V”被添加到變體數(shù)字前面。按照這種命名法，PDE基因名稱和相應的PDE蛋白名稱的例子將是Pdela_v2和PDE1A_V2 元。
[0008]當分析晶體學數(shù)據(jù)時，已發(fā)現(xiàn)，PDE的催化結構域由在三個亞域排列的16個α -單環(huán)的緊湊排列組成?；钚晕稽c位于這三個亞域的交集。橫跨21個PDE基因的16個不變的氨基酸中，11個是位于活性位點。兩種金屬離子，特別是鎂和/或鋅，各自是通過在活性位點底部發(fā)現(xiàn)的6個殘基配位結合。這些殘基都位于這三個亞域中的每一個。如需要兩種金屬離子，已經(jīng)提出，裂解cAMP或cGMP的環(huán)狀磷酸基團的雙核催化機理。為了容納底物，活性位點頂部的保守芳香殘基產(chǎn)生環(huán)狀核苷酸的層疊結構，在活性位點底部的疏水性殘基產(chǎn)生疏水性相互作用，和與保守活性位點谷氨酰胺形成進一步的氫鍵，最后，磷酸基團直接或通過水分子與兩種金屬離子相互作用。保守的活性位點的谷氨酰胺，其也被命名為谷氨酰胺開關，是環(huán)核苷酸特異性的主要決定因素。谷氨酰胺開關穩(wěn)定在活性位點的環(huán)核苷酸嘌呤環(huán)的結合。為了容納cAMP和cGMP的結合，這種保守的谷氨酰胺殘基的自由轉動是必需的。在對環(huán)核苷酸之一具有選擇性的TOE中，保守的谷氨酰胺殘基的自由旋轉如下約束:
[0009]通過相鄰殘基被約束到有利于僅cAMP結合的取向，或被約束到有利于僅cGMP結合的取向。
[0010]該PDE4家族，由四個基因(PDE4A，PDE4B，PDE4C和PDE4D)編碼，并包含超過20個鑒定的亞型，是11個PDE家族中最大的。TOE4是cAMP特異性磷酸二酯酶，因此其最初的名稱是cAMP-PDE。TOE4亞型廣泛分布，并可以在大多數(shù)組織和細胞類型，包括氣道平滑肌，腦及心血管組織中找到。因此，TOE4抑制劑可以針對多種細胞類型。大多數(shù)TOE4亞型具有組織和細胞類型特異性表達。因為TOE4亞型產(chǎn)生于它們的N末端的差異，其編碼調(diào)節(jié)域和磷酸化位點，可以理解的是，不同的異構體經(jīng)歷不同調(diào)節(jié)機制。PDE4亞型也具有不同的細胞定位。
[0011]PDE4亞型在促炎和抗炎細胞以及免疫細胞中普遍存在，PDE4是在這些細胞中的主要cAMP代謝酶?？赏ㄟ^抑制TOE4活性來提高炎癥細胞中細胞內(nèi)cAMP水平，這抑制炎性細胞的功能。
[0012]已經(jīng)開發(fā)或正在開發(fā)的TOE4抑制劑針對的疾病包括-但不限于-慢性阻塞性肺疾病(C0PD),哮喘,干眼病(dry eye disease),關節(jié)炎,牛皮癬,特應性皮炎,炎癥性腸疾病，與嚴重抑郁障礙。Η)Ε4還正在研究抑制劑作為記憶增強劑。此外，對TOE4抑制劑的潛在興趣是治療纖維化疾病，包括特發(fā)性肺纖維化(IPF )。
[0013]CCffD是呼吸系統(tǒng)疾病，特點是小氣道纖維化，黏液分泌過多和肺氣腫，導致肺功能急劇下降。而慢性阻塞性肺病的主要遺傳原因是α I抗胰蛋白酶缺乏癥，吸煙是CCffD發(fā)展的主要危險因素。吸入的香煙煙霧激活肺部的居留細胞，細胞所述包括成纖維細胞，上皮細胞和肺泡巨噬細胞以釋放細胞因子，趨化因子和脂質(zhì)介質(zhì)(包括腫瘤壞死因子a(TNF_a )，白介素-8 (IL-8)，轉化生長因子β (TGF-β)和白三烯Β4 (LTB4))。其結果是，炎癥細胞被募集和激活，以釋放蛋白酶的混合物到基質(zhì)隔室。蛋白酶的這種混合物可以激發(fā)復雜的重塑過程，其導致肺泡壁破壞，黏液分泌過多，和細支氣管周圍纖維化，最終導致慢性阻塞性肺病。此外，接觸煙草煙霧可以誘導有利于氧化應激的氧化劑與抗氧化劑之比失衡。炎癥可在患者戒煙后長期繼續(xù)下去。可以理解的是，針對與CCffD相關的炎癥和重構過程可以減緩疾病的進展，和可能逆轉肺功能下降。經(jīng)常用于治療慢性阻塞性肺病的藥物包括β2激動劑，抗膽堿能藥，甲基黃嘌呤(例如，PDE抑制劑，茶堿)，和吸入糖皮質(zhì)激素。這些藥物減輕病情加重和慢性阻塞性肺病的癥狀，但可能不會減少疾病進展。由于炎癥和重構過程是由諸多具有重疊角色的介質(zhì)驅(qū)動，靶向個別介質(zhì)是不太可能導致任何治療益處。因為Η)Ε4抑制劑可以減少/抑制大范圍的炎癥介質(zhì)，細胞因子，趨化因子，和來自慢性阻塞性肺病中牽連的細胞的蛋白酶的釋放，它們在治療COPD中的使用可能是有利的。在臨床中，PDE4抑制劑，包括羅氟司特和西洛，顯示在慢性阻塞性肺病治療中的效果。
[0014]哮喘是氣道慢性炎性疾病，其特征在于變化的和經(jīng)常性的癥狀，可逆性氣道阻塞，和支氣管痙攣。與慢性阻塞性肺病不同，氣道阻塞性哮喘通常是可逆的。然而，如果不及時治療，肺部的慢性炎癥可以成為不可逆的梗阻，其原因是氣道重塑。而與肺氣腫相比之下，哮喘影響支氣管，不影響肺泡。哮喘是由遺傳和環(huán)境因素的組合造成的。支氣管擴張劑被推薦用于短期緩解癥狀。通常是采用吸入短效β2受體激動劑治療急性癥狀。吸入糖皮質(zhì)激素或口服白三烯拮抗劑用于預防癥狀，同時避免觸發(fā)(trigger)也可能預防哮喘。對于嚴重的哮喘發(fā)作，口服糖皮質(zhì)激素被添加到治療中。TOE4抑制劑可用于參與了哮喘的炎癥細胞的抑制。另外，因為TOE4抑制劑已被發(fā)現(xiàn)誘導離體人支氣管舒張，它們可能也具有支氣管擴張活性，這有利于治療哮喘。在臨床中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PDE4抑制劑羅氟司特減少對抗原攻擊的早期哮喘反應和抑制晚期哮喘反應。晚期哮喘反應被認為代表氣道疾病的炎性成分。此外，羅氟司特導致I秒內(nèi)增加用力呼氣容積(FEVl)和改進的早晚高峰呼氣氣流。
[0015]干眼癥是眼淚和眼表面的疾病，從而導致眼部不適和視力模糊。這種疾病可以由許多因素造成的，但一旦建立起來，各種眼組織的炎癥傳播疾病，所述疾病是眼表損害的原因和后果。人工淚液可以改善癥狀，但救濟是暫時的，因為底層的炎癥仍然存在。鑒于其抗發(fā)炎的特性，PDE4抑制劑可能會減少眼部炎癥。此外，可提高cAMP的其他試劑已被發(fā)現(xiàn)會引起淚液分泌，從而Η)Ε4抑制劑也可誘導淚液分泌。因此，在眼病的治療中，PDE4抑制劑可能有助于減少炎癥和誘導淚液分泌的雙重作用。
[0016]除了慢性阻塞性肺病，哮喘，干眼病，正在開發(fā)的TOE4抑制劑針對的其他炎性疾病包括炎癥性腸疾病，牛皮癬，特應性皮炎，和關節(jié)炎。這些用途是基于降低TOE4活性的影響，所述降低Η)Ε4活性減少多種細胞類型的炎癥反應。PDE4抑制劑抑制炎癥介質(zhì)的釋放和免疫細胞浸潤，特別是，已經(jīng)針對嗜中性粒細胞，單核細胞和T-淋巴細胞的功能，觀察到主要的衰減效應。
[0017]也感興趣的是，PDE4抑制劑用于纖維化疾病的治療。纖維化是損傷或長期炎癥后，在修復或反應過程中器官或組織中過量纖維性結締組織的形成。纖維變性疾病的特征是細胞外基質(zhì)的以及組織結構的失真和破壞的積累。其中，肺纖維化(PF)涉及增生，硬化，和/或肺組織結疤，其原因是過量的膠原蛋白。該病最常見的變化是特發(fā)性(原因不明)肺纖維化(IPF)。IPF患者表現(xiàn)出氣體交換下降和總肺容積降低。慢性炎癥是PF的標志，具有在肺泡腔和肺間質(zhì)中增加量的炎性細胞。所有的炎癥細胞數(shù)量在PF患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中顯著增加，中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)提高。雖然BALF總細胞數(shù)的這種增加主要是由巨噬細胞導致，觀察到了粒細胞和淋巴細胞的最大相對增加。這些變化都伴隨升高的細胞因子表達，所述細胞因子如T`NF-α，IL-1 β，IL_6的生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。因為TOE4抑制劑可以調(diào)節(jié)炎性細胞的功能，但應該理解，對于這種抑制劑的興趣在于這種抑制劑用于纖維化疾病如IPF的治療。此外，TGF-β已被證明在多種纖維化疾病中發(fā)揮作用，包括肺纖維化，腎纖維化，心臟纖維化，血管纖維化。TGF-β可以通過改變PGE2的代謝潛在調(diào)節(jié)cAMP。作為其對cAMP降解作用的結果，PDE4抑制劑已經(jīng)顯示功能性拮抗成纖維細胞中TGF- β I刺激的促纖維化活性。因此，應當理解的是，對于TOE4抑制劑的興趣在于這種抑制劑用于TGF-β驅(qū)動的纖維變性疾病的治療。
[0018]原型TOE4抑制劑是咯利普蘭。這種化合物最初是為嚴重抑郁癥的治療開發(fā)的。已發(fā)現(xiàn)，cAMP增加能夠增強在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞。在臨床上，咯利普蘭已被發(fā)現(xiàn)是一種有效的抗抑郁藥，但由于副作用，其發(fā)展已經(jīng)停止。此外，咯利普蘭具有通過抑制TOE4活性的抗精神病藥樣作用，這表明有可能通過直接調(diào)節(jié)TOE4特異性cAMP的水解來治療精神障礙。
[0019]在動物模型中，用TOE4抑制劑治療已被發(fā)現(xiàn)能增強幾種學習和記憶模型。這一發(fā)現(xiàn)可能表明，使用TOE4抑制劑作為記憶增強藥物和用于降低在各種類型的神經(jīng)變性疾病中發(fā)生的記憶喪失，特別是-但不限于-阿爾茨海默氏病。
[0020]與安全相關的問題是在TOE4抑制劑發(fā)展中的顯著挑戰(zhàn)。報告的TOE4抑制劑的副作用或不良反應包括嘔吐，惡心，消化不良，腹瀉，腹痛和頭痛。已在與TOE4抑制劑治療的幾種動物模型中觀察到的潛在的副作用是動脈炎，但所述動脈炎還沒有在人類中觀察到。動脈炎的特征是血管炎癥，出血和壞死，并且被認為在動物中是不可逆的。TOE4抑制劑的報告的副作用發(fā)生在腦，胃腸道，動脈，或在整個身體中，其原因是系統(tǒng)性暴露于TOE4抑制劑。特別是，使用TOE4抑制劑的一個問題是，它們傾向于促進嘔吐，這是通過在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用至少部分介導的。特別是，TOE4是存在于胃壁細胞和催吐中心。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PDE4抑制劑的催吐作用和由這些抑制劑占用TOE4的咯利普蘭結合位點之間的相關性，這表明這種副作用直接相關于在靶(on-target)活性。因此，可以理解，難以分開的是，對嘔吐的影響與對待治療的病理的更理想效果。[0021 ] 由于副作用，PDE4抑制劑的許多發(fā)展計劃已經(jīng)停產(chǎn)。TOE4抑制劑的全部潛能可能不被實現(xiàn)，因為，給藥劑量由副作用限制。很多劑量限制性副作用反映與化合物與在非靶組織中表達的TOE4的不利相互作用。換句話說，PDE4抑制劑的不良影響，可直接關系到在靶活性。因而可以理解，如果待治療的病理不需要系統(tǒng)性暴露于TOE4抑制劑，最好應避免系統(tǒng)性暴露于Η)Ε4抑制劑。
[0022]局部應用是減少系統(tǒng)性暴露于藥物化合物的第一可能性，所述局部應用直接將藥物化合物遞送至作用期望的位點，并可能減少藥物化合物的量，需要所述量以便觀察臨床顯著作用。盡管事實上在醫(yī)療實踐中優(yōu)選直接局部應用，依然存在對進入體循環(huán)的藥物水平的關注。例如，由通過比如吸入的局部遞送治療氣道疾病，造成系統(tǒng)性暴露的風險，其原因在于大量通過肺部進入胃腸道和/或系統(tǒng)性吸收。對于眼部疾病的局部遞送的治療，也有顯著量的化合物可以進入胃腸道和/或系統(tǒng)性循環(huán)，其原因在于角膜的滲透率低，流體低容量，眼睛和眼瞼中有效的引流和血管的存在。對于皮膚應用，局部注射和植入式醫(yī)療設備，也有泄漏進入體循環(huán)的嚴重風險。因此，除物理局部應用外，優(yōu)選的是，該化合物顯示另外的化學或生物性質(zhì)，這將最小化系統(tǒng)性接觸。
[0023]軟藥是生物活性化合物，一旦它們進入體循環(huán)，它們被失活。這種失活可以在肝臟來實現(xiàn)，但優(yōu)選的滅活應該發(fā)生在血液中。這些化合物，一旦局部地施加到目標組織/器官，就局部發(fā)揮其預期的效果。當它們從這個目標組織/器官漏出而進入體循環(huán)時，它們是非常迅速地被滅活。因而，選擇的軟藥在靶組織/器官中足夠穩(wěn)定，從而發(fā)揮所需的生物效應，但在血液中迅速降解成生物失活的化合物。此外，高度優(yōu)選的是，選擇的軟藥保留在它們的生物學靶標。此屬性將限制日常應用的數(shù)量，并且是減少藥物和代謝物的總負荷所高度期望的，此外將顯著增加患者的順應性。
[0024]最后，存在的持續(xù)需求是，設計和開發(fā)用于范圍廣泛疾病狀態(tài)的治療的軟TOE4抑制劑。本文所述的化合物及其藥學上可接受的組合物可用于治療或減輕多種疾病或病況的嚴重程度，所述疾病或病況可以通過TOE4活性的調(diào)節(jié)被治療。
[0025]更具體地說，本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于預防和/或治療至少一種疾病或障礙，PDE4家族涉及所述疾病或障礙，所述疾病或障礙例如幾種炎性疾病或纖維變性疾病,所述疾病或障礙可以通過局部應用藥物化合物被治療。這類疾病包括但不限于特發(fā)性肺纖維化，炎性眼病如干眼病或過敏性眼??；炎性氣道疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮膚疾病，如特應性皮炎或牛皮癬和腸道疾病，例如炎癥性腸疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0026]我們已驚奇地發(fā)現(xiàn)，本文所述的化合物作為TOE4的抑制劑發(fā)揮作用。與結構上相關的現(xiàn)有技術已知的TOE4抑制劑(例如咯利普蘭，羅氟司特，吡拉米司特或在W09520578或EP0706795中所述的TOE4抑制劑)相比，本發(fā)明化合物的不同之處在于，例如通過羧酸酯水解酶(EC3.1.1)，例如膽堿酯酶，或?qū)ρ趿酌窱 (PONl)或通過顯示假酯酶活性的血漿蛋白(如人血清白蛋白)，所述本發(fā)明化合物被非常迅速地轉換成功能性失活的化合物。
[0027]羧酸酯水解酶(EC3.1.1)代表一大組涉及羧酸酯降解成醇和羧酸的酶。因此，顯示該催化活性的酶對于軟激酶抑制劑的設計具有潛在的意義。EC3.1.1包含以下子類:EC3.1.1.1羧酸酯酶，EC3.1.1.2芳基酯酶，EC3.1.1.3三酰甘油脂肪酶，EC3.1.1.4磷脂酶A2，EC3.1.1.5溶血 磷脂酶，EC3.1.1.6乙酰酯酶，EC3.1.1.7乙酰膽堿酯酶，EC3.1.1.8膽堿酯酶，EC3.1.1.10托品酯酶，EC3.1.1.11果膠酯酶，EC3.1.1.13甾醇酯酶，EC3.1.1.14葉綠素酶，EC3.1.1.15L-阿拉伯糖內(nèi)酯酶，EC3.1.1.17葡萄糖酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.19糖醛酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.20鞣酸酶，EC3.1.1.21視黃基棕櫚酸酯酶，EC3.1.1.22羥基丁酸酯-二聚體水解酶，EC3.1.1.23酰基甘油脂肪酶，EC3.1.1.243-氧代己二酸烯醇內(nèi)酯酶，EC3.1.1.251，4-內(nèi)酯酶，EC3.1.1.26半乳糖酸脂肪酶，EC3.1.1.274-吡哆酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.28?；鈮A水解酶，EC3.1.1.29氨基?；?tRNA水解酶，EC3.1.1.30D-阿拉伯糖內(nèi)酯酶，EC3.1.1.316-磷酸葡萄糖酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.32磷脂酶Al，EC3.1.1.336-乙?；咸烟敲撘阴；?，EC3.1.1.34脂蛋白脂肪酶，EC3.1.1.35 二氫香豆素水解酶，EC3.1.1.36檸檬苦素D-環(huán)內(nèi)酯酶，EC3.1.1.37類固醇酯酶，EC3.1.1.38三乙酸-內(nèi)酯酶，EC3.1.1.39放線菌素內(nèi)酯酶，EC3.1.1.40苔色酸-縮酚酸(cbpside)水解酶，EC3.1.1.41頭孢菌素-C脫乙酰酶，EC3.1.1.42氯原酸水解酶，EC3.1.1.43 α-氨基酸酯酶，EC3.1.1.444-甲基草乙酸酯酶，EC3.1.1.45羧基亞甲基丁烯羥酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.46脫氧檸檬水(Iimonate) A-環(huán)內(nèi)酯酶，EC3.1.1.471-烷基-2-乙?；视土姿崮憠A酯酶，EC3.1.1.48廉孢氨酸-C鳥氨酸酯酶，EC3.1.1.49芥子堿酯酶，EC3.1.1.50蠟酯水解酶，EC3.1.1.51佛波醇二酯水解酶，EC3.1.1.52磷脂酰肌醇脫酰酶，EC3.1.1.53鋁硅酸O-乙酰酯酶，EC3.1.1.54乙酰氧基丁炔基聯(lián)噻吩去乙?；?，EC3.1.1.55乙?；畻钏崦撘阴Ｃ福珽C3.1.1.56甲基傘形酮基(umbelliferyl)-乙酸脫乙?；?，EC3.1.1.572-吡喃酮-4，6- 二羧酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.58N-乙酰基半乳糖氨基聚糖脫乙?；福珽C3.1.1.59少年激素酯酶，EC3.1.1.60雙(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯酶，EC3.1.1.61蛋白質(zhì)-谷氨酸甲基酯酶，EC3.1.1.6311-順式-視黃基棕櫚酸水解酶，EC3.1.1.64全反式-視黃基棕櫚酸水解酶，EC3.1.1.65L-鼠李(rhamnono)-1,4-內(nèi)酯酶，EC3.1.1.665- (3，4-二乙酰氧基丁-1-炔基)_2，2’-聯(lián)噻吩脫乙?；福珽C3.1.1.67脂肪-?；?乙基酯合酶，EC3.1.1.68木糖酸(xylono) -1, 4-內(nèi)酯酶，EC3.1.1.70西曲酸酯芐基酯酶，EC3.1.1.71乙?；榛视鸵阴Ｋ饷福珽C3.1.1.72乙酰木聚糖酯酶，EC3.1.1.73阿魏酰基(Feruloyl)酯酶，EC3.1.1.74角質(zhì)酶403.1.1.75聚(3-羥基丁酸)解聚酶，EC3.1.1.76聚(3-羥基辛酸)解聚酶，EC3.1.1.77酰氧基?；饷福珽C3.1.1.78聚腦胺醛酯酶，EC3.1.1.79激素敏感性脂肪酶，EC3.1.1.80乙?；ⅠR林酯酶，EC3.1.1.81群體感應(quorum-quenching) N-酰基高絲氨酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.82脫鎂葉綠甲酯酸酶(pheophorbidase), EC3.1.1.83單職ε -內(nèi)酯水解酶，EC3.1.1.84可卡因酯酶，EC3.1.1.85甘露糖基甘油酸水解酶。
[0028]羧酸酯水解酶的一個例子是對氧磷酶I (Ρ0Ν1)。對氧磷酶也被稱為芳基酯酶(EC3.1.1.2)或A-酯酶。PONl是Ca+依賴性血清類A酯酶，它是在肝臟中合成并分泌到血液中，在那里它只結合高密度脂蛋白(HDL)。此外，它能夠切割底物的獨特的子集，所述底物包括有機磷酸，芳基酯，內(nèi)酯和環(huán)狀碳酸酯。因此，通常由以下式I表示的本發(fā)明的化合物的R2取代基，可以被選擇為包括選自芳基酯，內(nèi)酯和環(huán)狀碳酸酯中的取代基，更具體地選自芳基酯和內(nèi)酯的取代基。
[0029]膽堿酯酶代表羧酸酯水解酶的其他例子。膽堿酯酶是因其神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的降解作用而眾所周知的酶。乙酰膽堿酯酶(EC3.1.1.7)，也被稱為膽堿酯酶I，真膽堿酯酶，RBC膽堿酯酶，紅細胞膽堿酯酶，或乙酰膽堿乙酰水解酶。如它的一些替代名稱所建議的，乙酰膽堿酯酶不僅是在大腦中被發(fā)現(xiàn)，而且在血液的紅細胞部分被發(fā)現(xiàn)。除了其對乙酰膽堿的作用，乙酰膽堿酯酶水解多種乙酸酯，并且還催化轉乙酰作用。乙酰膽堿酯酶通常顯示偏好具有短酸鏈的底物，如乙酰膽堿的乙酰基。丁酰膽堿酯酶(EC3.1.1.8)，也被稱為苯甲?；憠A酯酶，膽堿酯酶II，非特異性膽堿酯酶，假性膽堿酯酶，血漿膽堿酯酶或?；憠A酰基水解酶，盡管被主要發(fā)現(xiàn)于肝中，丁酰膽堿酯酶也存在于血漿中。如由它的一些替代名稱所示，它是具有比乙酰膽堿酯酶更小的特異性，典型地進行具有更大的酸鏈的底物的水解(如丁?；憠A的丁?；虮郊柞；憠A的苯甲?；?，其水解速率比乙酰膽堿酯酶更快。除了其對乙酰膽堿的作用，丁酰膽堿酯酶是已知參與多種酯藥物，如普魯卡因的代謝。
[0030]人血清白蛋白(HSA)是血漿中的主要成分，占全部血漿蛋白質(zhì)的約60%。已發(fā)現(xiàn)，HSA催化各種化合物，如阿司匹林，肉桂?；溥?，對硝基苯基乙酸酯，有機磷殺蟲劑，脂肪酸酯或煙酯的水解。除了其主反應位點，HSA還顯示多個非特異性催化位點。然而，這些位點的催化效率是低的，HSA經(jīng)常被描述為不是真正的酯酶，而是作為假酯酶，盡管其催化效率低，HSA仍然可以在類似藥物的化合物的代謝中發(fā)揮顯著作用，因為它在血漿中的濃度聞。
[0031]除非上下文另有說明，否則，本文使用星號以指出描述的一或二價的殘基與所述結構連接的點，所述殘基涉及所述結構和所述殘基形成所述結構的部分。
[0032]從第一方面來看，本發(fā)明提供式I化合物或其立體異構體，互變異構體，外消旋體，代謝物，前體藥物或前藥，鹽，水合物，或溶劑化物，
[0033]
/=ThP^L2
Ho^r,
I
[0034]其中W 是 N，N=O，或 N+-CT ;[0035]R1選自環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的烷基；
[0036]R2是任選經(jīng)取代的基團，所述基團選自C^8烷基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基；或R2連同Y —起形成下述環(huán)狀酯(內(nèi)酯)結構之一
[0037]
【權利要求】
1.式I化合物或其立體異構體，互變異構體，外消旋體，代謝物，前體藥物或前藥，鹽，水合物，或溶劑化物，

2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中 W是N, N=O,或N+-O ;尤其是W是N ; R1選自環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的烷基；尤其是任選經(jīng)取代的烷基；更尤其是鹵代烷基； R2是任選經(jīng)取代的基團，所述基團選自C^8烷基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基；或R2連同Y —起形成下述環(huán)狀酯(內(nèi)酯)結構之一
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中 R2是基團，所述基團選自C^8烷基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基；其中所述CV8烷基,C3-S環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基任選用以下取代:--素，羥基，硝基，M基，氛基，燒基，烯基，炔基，烷氧基，_S-烷基，烷基氣基，二烷基氣基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基；尤其是R2是Ci_8烷基或芳基；其中所述CV8烷基和芳基是任選用以下取代:鹵素，羥基，硝基，氨基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，-S-烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基； 或R2連同Y —起形成下述環(huán)狀酯(內(nèi)酯)結構之一
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中 民是c1-8烷基或芳基；其中 所述CV8烷基任選用以下取代基取代:所述取代基選自芳基，雜環(huán)基，烷氧基，二烷基氣基，和羥基；和 所述芳基任選用以下取代:鹵素；尤其是氟；或 R2連同Y —起形成下述環(huán)狀酯(內(nèi)酯)結構之一
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，用作醫(yī)藥。
6.包含如權利要求1至4中任一項所定義的化合物的組合物，適于用作人類或獸醫(yī)學醫(yī)藥。
7.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，或根據(jù)權利要求6的組合物，用于預防和/或治療與TOE4活性有關的疾病或障礙或能夠經(jīng)由用TOE4抑制劑治療減輕的疾病或障礙。
8.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，或根據(jù)權利要求6的組合物，用于預防和/或治療至少一種疾病或障礙，所述疾病或障礙能夠經(jīng)由局部施用藥物化合物被預防和/或治療，所述疾病或障礙選自包含以下的組:免疫學障礙，纖維化疾病，和炎性疾病。
9.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，或根據(jù)權利要求6的組合物，用于預防和/或治療至少一種疾病或障礙，所述疾病或障礙能夠經(jīng)由局部施用藥物化合物被預防和/或治療，所述疾病或障礙選自包含 以下的組:自發(fā)性肺纖維化，炎性眼疾病，炎性氣道疾病，皮膚疾病，和腸疾病。
10.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，或根據(jù)權利要求6的組合物，用于預防和/或治療炎性眼疾病、比如，但不限于，干眼疾病或變應性眼疾病。
11.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，或根據(jù)權利要求6的組合物，用于預防和/或治療炎性氣道疾病、比如，但不限于，哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
12.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，或根據(jù)權利要求6的組合物，用于預防和/或治療皮膚疾病、比如，但不限于，特應性皮炎或牛皮癬.
13.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，或根據(jù)權利要求6的組合物，用于預防和/或治療腸疾病、比如，但不限于，炎性腸病。
14.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，或根據(jù)權利要求6的組合物，適于抑制磷酸二酯酶的活性，尤其是一種或多種TOE4同種型的活性。
15.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，或根據(jù)權利要求6的組合物的用途，用于預防和/或治療與TOE4活性有關的疾病或障礙或能夠經(jīng)由用TOE4抑制劑治療減輕的疾病或障礙。
16.如權利要求1至4中任一項所定義的化合物，或如權利要求6所定義的組合物的用途，用于治療或減輕一種或多種疾病的嚴重性，在所述疾病中磷酸二酯酶已知發(fā)揮作用。
17.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，或根據(jù)權利要求6的組合物的用途，用于抑制磷酸二酯酶的活性，尤其是一種或多種TOE4同種型的活性。
18.根據(jù)權利要求1至4的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防和/或治療至少一種疾病或障礙，所述疾病或障礙能夠經(jīng)由局部施用藥物化合物被預防和/或治療，包括免疫學障礙，纖維化疾病，和炎性疾病。
19.用于預防和/或治療至少一種與TOE4活性有關的疾病，病況或障礙，或能夠通過用roE4抑制劑治療減輕的疾病，病況或障礙的方法；所述方法包括將治療有效量的如權利要求I至4中任一項所定義的化合物，或如權利要求6所定義的組合物給藥至有需要的受治療者。
20.用于預防和/或治療至少一種與TOE4活性有關的疾病，病況或障礙，或能夠通過用TOE4抑制劑治療減輕的疾病，病況或障礙的方法；所述方法包含將治療有效量的如權利要求I至4中任一項所定義的化合物， 或如權利要求6所定義的組合物局部地給藥至有需要的受治療者。
【文檔編號】A61P17/06GK103748073SQ201280038751
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年8月9日 優(yōu)先權日:2011年8月9日
【發(fā)明者】D·雷森, O·戴非爾特, S·波蘭德 申請人:阿瑪克姆股份有限公司