包含大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑的抗寄生蟲組合物及治療寄生蟲感染的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及獸用抗寄生蟲可溶性組合物，其包含大環(huán)內(nèi)酯或其藥學上等效的鹽，和左旋咪唑或其藥學上等效的鹽，其特征在于所述組合物的pH為2.0至5.0，并且其中所述組合物包含至少一種表面活性劑和至少一種抗氧化劑。
【專利說明】包含大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑的抗寄生蟲組合物及治療寄生蟲感染的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及抗寄生蟲組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療非人動物的組合物，所述非人動物例如是家養(yǎng)動物和農(nóng)場動物。
[0003]由于寄生蟲對農(nóng)場動物的影響，導致全世界生產(chǎn)力相當大的損失。這樣的寄生蟲可包括胃腸道蛔蟲、肺蠕蟲、眼絲蟲、寄生期蠐螬、羽虱和吸虱、蜱、螨、螺旋蛆和角蠅。
[0004]因此，已在開發(fā)治療動物的這些寄生蟲的組合物方面花費了大量的資金、時間和精力。
[0005]典型地，治療組合物以具有廣譜大環(huán)內(nèi)酯作為主要活性成分為基礎(chǔ)。
[0006]然而，由于大環(huán)內(nèi)酯類的廣泛使用，抗藥性已經(jīng)在寄生蟲中逐漸產(chǎn)生，且治療組合物變得不那么有效。
[0007]提高劑量水平不是簡便的解決方案。首先，增加的劑量可能導致顯著的副作用并且可能影響動物的健康。
[0008]然而，主要的擔心是增加的劑量導致動物中殘留藥物濃度增高。這致使所治療的動物在可被屠宰以供人食用之前，需要更長的扣留時間(withhold time)。沒有被及時宰殺的動物的流通效應(yīng)(flow on effect)增加牧群的管理成本和隨后的消費成本。
[0009]因此，能夠提供解決對抗寄生`蟲抗藥性的問題以及使副作用和扣留時間最小化的問題的組合物和治療方法應(yīng)當是受到賞識的。
[0010]本發(fā)明的目的是解決前述問題或者至少向公眾提供有益的選擇。
[0011]所有文獻(包括本說明書中引用的任何專利或?qū)＠暾?均援引加入本文。并非承認任何文獻構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。這些文獻的討論陳述的是其作者的斷言， 申請人:保留對所引用文件的準確性和妥當性進行質(zhì)疑的權(quán)利。應(yīng)當清楚地理解，雖然本文中引用了大量現(xiàn)有技術(shù)出版物，但這些引用不構(gòu)成在新西蘭或任何其他國家對任何這些文件形成部分本領(lǐng)域公知常識的承以。
[0012]在整個說明書中，詞語“包含”或其變化形式如“包括”或“含有”將被理解為意味著包括所述要素、整數(shù)或步驟，或者包括要素組、整數(shù)組或步驟組，但不排除任何其他要素、整數(shù)或步驟或者要素組、整數(shù)組或步驟組。
[0013]從僅通過實施例給出的隨后描述，本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點會變得清楚。
[0014]發(fā)明公開
[0015]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了獸用抗寄生蟲可溶性組合物，其包含大環(huán)內(nèi)酯或其藥學上等效的鹽，和左旋咪唑或其藥學上等效的鹽，其特征在于所述組合物的PH范圍為
2.0至5.0,并且其中所述組合物包含至少一種表面活性劑和至少一種抗氧化劑。
[0016]根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了治療非人動物的寄生蟲感染的方法，其特征在于向有此需要的非人動物給藥獸用抗寄生蟲可溶性組合物的步驟，所述組合物包含大環(huán)內(nèi)酯或其藥學上等效的鹽，和左旋咪唑或其藥學上等效的鹽，其中所述組合物的PH范圍為
2.0至5.0,并且所述組合物包含至少一種表面活性劑和至少一種抗氧化劑。
[0017]優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯選自阿維菌素和米爾倍霉素衍生物，包括但不限于阿巴克丁、多拉菌素、依立諾克丁、伊維菌素、莫西菌素和彌拜菌素。
[0018]特別優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯是多拉菌素，其被公認用作抗寄生蟲藥。包含多拉菌素的受歡迎的產(chǎn)品是Dectomax?，其被廣泛地用于新西蘭牛。
[0019]然而，如許多其他大環(huán)內(nèi)酯類一樣，由于逐漸產(chǎn)生增加的抗藥性，多拉菌素僅對一部分寄生蟲完全有效。盡管這樣，多拉菌素與其它產(chǎn)品(如伊維菌素)相比，抗藥性還是較小，并且(與例如莫西菌素相比)它相對地成本有效。
[0020]選擇左旋咪唑作為所述組合物的另一活性成分是因為發(fā)明人認識到其因有效對抗耐多拉菌素的寄生蟲而提供協(xié)同效應(yīng)。
[0021]據(jù)發(fā)明人所知，多拉菌素和左旋咪唑的組合尚未得到考慮，因為認為這兩種活性物質(zhì)因優(yōu)選的PH范圍非常不同而彼此不相容。
[0022]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明以可注射組合物的形式提供。然而也可以通過其他方法如口服或作為澆潑劑給藥。
[0023]以下是對試驗結(jié)果的討論，但總之與使用現(xiàn)有的Dectomax?制劑和未經(jīng)治療的動物相比較，通過在牛中使用本發(fā)明產(chǎn)生了顯著且預料不到的優(yōu)點。
[0024] 申請人:在獸藥行業(yè)中的經(jīng)驗致使其相信，當應(yīng)用到其他農(nóng)場物種如羊時，本發(fā)明也將是有效的。例如，他們 按照牛預期更低的注射位點殘留，并且由于羊?qū)Χ嗬氐目顾幮宰兊酶悠毡槎A期更好的功效。
[0025]當存在多拉菌素抗藥性時，這些結(jié)果包括功效的顯著改善。特別地，當與Dectomax?相比時,本發(fā)明對抗藥性古柏線蟲(Cooperia)和毛圓線蟲(Trichostrongylus)是高度有效的。
[0026]使用本發(fā)明的另一個顯著優(yōu)點是發(fā)現(xiàn)殘留(特別是在注射部位的殘留)持續(xù)得沒有標準多拉菌素廣品的時間長和水平聞。
[0027]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物中大環(huán)內(nèi)酯的有效量為大約0.2-1.2%w/v。與此相比,在Dectomax?中大環(huán)內(nèi)酯(多拉菌素)的有效量是大約l%w/v。
[0028]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，組合物中左旋咪唑的有效量范圍為6-27% w/v。這已被 申請人:證實為不但殺死寄生蟲而且也維持動物健康，并且與多拉菌素共存于穩(wěn)定溶液中的有效量。
[0029]可以設(shè)想，左旋咪唑可以鹽酸左旋咪唑或磷酸左旋咪唑的形式提供。磷酸左旋咪唑是優(yōu)選的，因為其與鹽酸左旋咪唑相比在注射部位產(chǎn)生更少的刺激問題。在所述組合物中，其優(yōu)選的范圍是10%至40% w/v O
[0030]配制左旋咪唑的一個難題是它優(yōu)選約3的pH，而其它活性物質(zhì)趨于在具有更中性PH的溶液內(nèi)穩(wěn)定。
[0031]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述組合物的pH范圍為大約2.0至5.0。
[0032]更優(yōu)選地，所述組合物的pH范圍是大約3.0至4.5。
[0033]如在隨后的試驗數(shù)據(jù)中將看到的，需要對優(yōu)選的賦形劑和濃度進行仔細選擇以幫助使大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑都保持在溶液中并具有適當?shù)膒H。
[0034]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，一種賦形劑是用于螯合任何重金屬的螯合劑，所述重金屬會促進活性物質(zhì)的氧化。優(yōu)選的螯合劑是EDTA 二鈉，但也可以使用其他試劑。也可以使用EDTA的其它鹽，包括鈉、鈣和鉀鹽?？梢允褂玫钠渌蟿┌幟仕嵋凰衔?、富馬酸和蘋果酸。
[0035]在優(yōu)選的實施方案中，所述組合物還包含抗氧化劑。這是在所述組合物中優(yōu)選的內(nèi)含物，因為其穩(wěn)定產(chǎn)品中的活性物質(zhì)使之不被氧化。特別地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)加入抗氧化劑在防止大環(huán)內(nèi)酯降解方面有益，否則大環(huán)內(nèi)酯在所述組合物優(yōu)選的低pH下可能是不穩(wěn)定的。 [0036]合適的抗氧化劑包括BHA、維生素E、沒食子酸丙酯、TBHQ、焦亞硫酸鈉。
[0037]優(yōu)選的抗氧化劑是丁羥甲苯(BHT)，因為BHT是菌素類(mectins)的常規(guī)穩(wěn)定劑。
[0038]優(yōu)選地，抗氧化劑在所述組合物中以等于或高于0.15% w/v的量存在。
[0039]更優(yōu)選地，抗氧化劑在所述組合物中以等于或高于0.20% w/v的量存在。
[0040]最優(yōu)選地，抗氧化劑在所述組合物中以約0.25% w/v的量存在。
[0041]令人驚訝地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可注射組合物中使用的抗氧化劑常規(guī)量(0.1-0.15% w/V)可能不足以穩(wěn)定活性物質(zhì)，特別是大環(huán)內(nèi)酯。然而，當抗氧化劑水平增加至超過常規(guī)量時，穩(wěn)定性可被顯著改善，這在如此較低的PH下是難以實現(xiàn)的。認為當與其他賦形劑如穩(wěn)定劑和/或表面活性劑組合時，這種穩(wěn)定性可以被協(xié)同地改善。
[0042]優(yōu)選地，所述組合物還包含防腐劑。適宜的防腐劑包括對羥基苯甲酸酯(parabenz)、硫柳萊類、甲酹類和氯丁醇。
[0043]優(yōu)選的防腐劑是苯甲醇，因為其同時充當增溶劑和防腐劑。
[0044]優(yōu)選地，所述組合物還包含穩(wěn)定劑。適宜的穩(wěn)定劑包括多元醇類，優(yōu)選的穩(wěn)定劑是穩(wěn)定的甘油縮甲醒(stabilised glycerine formal),因為其已經(jīng)是穩(wěn)定的形式。
[0045]在優(yōu)選的實施方案中，所述組合物還包含表面活性劑，其在本發(fā)明中有助于在低pH的產(chǎn)品中穩(wěn)定大環(huán)內(nèi)酯(例如多拉菌素)。應(yīng)注意的是，較低的pH是穩(wěn)定左旋咪唑所要求的。
[0046]優(yōu)選地，表面活性劑在所述組合物中的量高于15% w/v。
[0047]更優(yōu)選地，表面活性劑在所述組合物中的量是約20% w/v。
[0048]這不同于許多以往的組合物，特別是努力過但未成功得到在低于4.0的低pH下穩(wěn)定的可溶性組合物的那些(例如NZ508969)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，增加表面活性劑的水平有助于穩(wěn)定大環(huán)內(nèi)酯，尤其是使其在2.0至5.0的pH下不結(jié)晶。
[0049]另外，發(fā)明人看到，當表面活性劑連同穩(wěn)定劑和/或抗氧化劑一起被添加時，穩(wěn)定性可以被協(xié)同地改善。
[0050]適宜的表面活性劑包括聚山梨酯20、聚氧乙烯氫化蓖麻油(cremophor)和PEG-12油酸酯。優(yōu)選的表面活性劑是聚山梨酯80，其在水中是可溶的并被廣泛用于注射劑中。
[0051]現(xiàn)在將僅通過實施例的方式并參考 申請人:進行的各種實驗和試驗對本發(fā)明的各個方面進行描述。
[0052]實施發(fā)明的最佳方式
[0053]如在本專利說明書中先前提到的，配制含有有效量的大環(huán)內(nèi)酯(如多拉菌素)和左旋咪唑的穩(wěn)定組合物是非常困難的。[0054]對于本發(fā)明，應(yīng)當理解的是，發(fā)明人是具有豐富經(jīng)驗的制劑化學家，尤其是在獸醫(yī)學領(lǐng)域。因此值得注意的是，配制本發(fā)明是進行了四十余次嘗試才發(fā)現(xiàn)存儲穩(wěn)定且在關(guān)鍵溫度下沒有晶體形成的制劑。
[0055]下表1是一些試驗制劑的匯總。
[0056]表1:試驗制劑
[0057]
【權(quán)利要求】
1.獸用抗寄生蟲可溶性組合物，其包含 大環(huán)內(nèi)酯或其藥學上等效的鹽，和 左旋咪唑或其藥學上等效的鹽， 其特征在于所述組合物的pH范圍為2.0至5.0，并且其中所述組合物包含至少一種表面活性劑和至少一種抗氧化劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物中左旋咪唑的有效量范圍為6.0%至27.0% w/vo
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述左旋咪唑以鹽酸左旋咪唑的形式提供。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物,其中所述左旋咪唑以磷酸左旋咪唑的形式提供。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的組合物，其中所述大環(huán)內(nèi)酯的范圍為0.2%至1.2%w/vo
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的組合物，其包含螯合劑。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述螯合劑是EDTA二鈉。
8.如上述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述抗氧化劑是丁羥甲苯。
9.如上述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物中抗氧化劑的濃度高于0.15% w/vo
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的組合物，其包含防腐劑。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述防腐劑是苯甲醇。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含穩(wěn)定劑。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述穩(wěn)定劑是甘油縮甲醛。
14.如上述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物中表面活性劑的濃度高于 15% w/v0
15.如上述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物中表面活性劑的濃度是約 20% w/vo
16.如上述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述表面活性劑是聚山梨酯80。
17.治療非人動物的寄生蟲感染的方法，其特征在于給藥如權(quán)利要求1-16中任一項所述的獸用組合物的步驟。
18.如權(quán)利要求17所述的治療非人動物的方法，其中所述組合物通過注射給藥。
19.基本上如本文參考說明書最佳方式章節(jié)所述的和如說明書最佳方式章節(jié)中所示例的組合物。
20.基本上如本文參考說明書最佳方式章節(jié)所述的和如說明書最佳方式章節(jié)中所示例的治療非人動物的方法。
【文檔編號】A61K31/366GK103717218SQ201280031106
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年6月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月23日
【發(fā)明者】W·F·利奇, F·A·阿拉維, K·南加 申請人:拜耳新西蘭有限公司