專利名稱：阿司匹林腸溶緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種腸溶緩釋制劑，特別涉及一種阿司匹林腸溶緩釋制劑。
背景技術(shù)：
阿司匹林(Aspirin)又名乙酸水楊酸(Acetylsalicylicacid, ASA),是由 CharlesGerhardt在1853年最先合成，1899年拜耳公司首先上市的非留體抗炎藥。其藥理作用廣泛，具有抗炎、抗風(fēng)濕、鎮(zhèn)痛、解熱、抑制血小板聚集的作用。上市的劑型較多，有膠囊劑、緩釋膠囊劑、腸溶膠囊劑、片劑、口崩片劑、舌下片劑、緩釋片劑、腸溶片劑、顆粒劑、凝膠劑、乳膏劑、注射劑、咀嚼膠劑、散劑、溶液劑、滴劑、栓劑等多種。阿司匹林的藥用鹽有阿司匹林賴氨酸鹽、阿司匹林精氨酸鹽等。前者又稱賴氨酸阿司匹林(Lysine aspirin),為阿司匹林和賴氨酸的復(fù)鹽；后者又稱精氨酸阿司匹林(Arginine aspirin),為阿司匹林和精氨酸的復(fù)鹽,均為非甾體抗炎藥。在體內(nèi)可分解成阿司匹林和賴氨酸或精氨酸，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板凝集作用。其作用機(jī)制與阿司匹林相同，與后者相比，具有易溶、對(duì)胃腸道刺激性小的特點(diǎn)(衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì)編.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南(第I版).重慶重慶出版社.2009:1334)。小劑量的阿司匹林(每天劑量在300mg以內(nèi))是通過抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的而具有抑制血小板聚集作用，能預(yù)防心血管疾病(見國家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國藥典臨床用藥須知2005年版(化學(xué)藥與生物制品卷)北京人民衛(wèi)生出版社698)。臨床已證實(shí)阿司匹林對(duì)預(yù)防血栓形成疾病，包括腦血栓、冠心病、心肌梗死、既往或再發(fā)性心肌梗塞、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、不穩(wěn)定性心絞痛以及手術(shù)后的血栓形成和血栓閉塞等疾病具有重要作用。用于解熱鎮(zhèn)痛的常規(guī)劑量較少引起不良反應(yīng)，但長期大量用藥(尤其當(dāng)血藥濃度大于200g/mL時(shí))較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。血藥濃度愈高，不良反應(yīng)愈明顯。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛，停藥后多可消失(衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì)編.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南(第I版).重慶重慶出版社.2009:638)。如服用者無任何不良反應(yīng)，可長期或終身服用。為了減少阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)，一般采用腸溶技術(shù)來延緩阿司匹林的釋放，使阿司匹林制劑在胃內(nèi)不能崩解，在腸內(nèi)能較好的崩解并溶解。這種腸溶制劑通常通過對(duì)于藥片在其外層包裹腸溶衣來實(shí)現(xiàn)(如US 4716042)，也可小丸上包腸溶衣制備成腸溶微丸(如US5846566、200310119379. X和CN 03144249. 8)，另外，還可采用把腸溶材料、其他輔料與阿司匹林混合后，通過制粒(如US 4857337和CN 200810020313. 8)、包衣、噴霧干燥、或形成固體分散體等方式使阿司匹林小顆粒裹上腸溶衣來達(dá)到阿司匹林的延遲釋放?，F(xiàn)已有阿司匹林腸溶片上市，如拜耳公司生產(chǎn)的拜阿司匹靈 (國外商品名Bayaspirin'規(guī)格為lOOmg)，GSK公司生產(chǎn)的CauiDi (規(guī)格為IOOmgX還可以采用緩控釋技術(shù)來減少胃腸道的不良反應(yīng)。雖然極大地降低了在胃內(nèi)的不良反應(yīng)，但這種技術(shù)不能避免阿司匹林在胃內(nèi)有部分釋放，對(duì)胃的損害仍然較大，長期使用亦誘發(fā)胃出血(如US 4601895)。因此，也有將阿司匹林制成透皮吸收制劑(如US 5716636和US 5861170)和栓劑，后者已有藥品上市(商品名=Salitison*)o雖然腸溶制劑能避免阿司匹林在胃內(nèi)的釋放，但由于片芯或丸芯或顆粒核心不是腸溶或緩釋材料制備而成，在腸內(nèi)腸溶包衣膜破裂后阿司匹林釋放量較大，不可避免地造成對(duì)十二指腸、等腸等損傷(Neal M. Davies. Sustained Release and Enteric CoatedNSAIDs Are They Really GI Safe [J]. J Pharm Pharmaceut Scil999, 2(I):5-14)。本專利提供了一種腸溶緩釋制劑的結(jié)構(gòu)，即先制備成緩釋片芯，其外包衣腸溶衣，可最大限度地降低阿司匹林的不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)表明，與拜耳公司生產(chǎn)的拜阿司匹靈*(阿司匹林腸溶片的商品名)相比，本專利提供的方法可緩慢釋放阿司匹林，體內(nèi)平均滯留時(shí)間更長，且生物利用度更高。由于阿司匹林不穩(wěn)定，易水解成水楊酸和醋酸，后者可使制劑有較大的醋味。而 前者對(duì)胃腸道的刺激性比阿司匹林大，且毒性也增加。因此，中國藥典2010年版規(guī)定阿司匹林原料中游離水楊酸不超過0. 1%，普通片不超過0. 3%，腸溶片不超過I. 5%。常見的腸溶材料有丙烯酸樹脂(包括甲基丙烯酸與丙烯酸甲酯、乙酯、或丁酯的共聚物，商品名為Eudragit :)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP，商品名為Aquacoat )、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯
(PVAP,商品名為 Ptohalavin 、Opaseal1 、Sureteric1 )、鄰苯二甲酸輕丙甲纖維素酯(HPMCP,商品名為MantroceI)、琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素酯(HPMCAS，商品名為Aqoaf )等。若直接在片芯上包腸溶衣，由于阿司匹林與腸溶材料直接接觸，可能使前者水解反應(yīng)加速，造成水楊酸超標(biāo)，因此，需要加入某種輔料(如在US 4900559專利中加入鹽酸谷氨酸)或在兩層之間加隔離層。本專利提供了后面一種方法。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是不需加入鹽酸谷氨酸等水解反應(yīng)抑制劑，只需在片芯與腸溶衣之間包胃溶型隔離衣。本專利提供的腸溶緩釋制劑的方法不同于一些文獻(xiàn)的報(bào)道，如岳紅坤，韓娜娜提出了阿司匹林腸溶緩釋制劑的制備方法，采用固體分散技術(shù)將阿司匹林先制成腸溶緩釋固體分散體，再添加稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等壓制成片(岳紅坤，韓娜娜.阿司匹林腸溶緩釋制劑的研究[J].石家莊學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，1U6): 18-22)。這種方法能達(dá)到腸溶緩釋的效果，但存在的問題是使用腸溶材料較多(該文獻(xiàn)中主藥、腸溶材料優(yōu)特奇L-100和腸溶材料優(yōu)特奇RD100的最佳比例為1:1:1. 5，若主藥每片為lOOmg，則腸溶材料為250mg)，使得制出的藥片較大(不加其他輔料情況下，至少也是350mg);另外，固體分散體長期貯存后，出現(xiàn)硬度變大，析出晶體，藥物溶出度下降也是一個(gè)令人擔(dān)憂的問題(陸彬主編.藥物新劑型與新技術(shù)(第二版).北京人民衛(wèi)生出版社24)。專利CN 201010195587. 8提出了一種阿司匹林腸溶緩釋膠囊的制備方法。該方法是將阿司匹林與可可豆脂、單棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯等脂質(zhì)基質(zhì)和泊洛沙姆、聚氧乙烯單硬脂酸等調(diào)節(jié)釋放劑按一定比例混合擠出，包隔離衣和腸溶衣，最后裝入膠囊中。由于沒有使用水的介入，使得阿司匹林水解反應(yīng)得以抑制。

實(shí)用新型內(nèi)容本實(shí)用新型提供了一種用于抑制血小板的粘附和聚集的非甾體抗炎藥的腸溶緩釋制劑，避免了阿司匹林遇水后的降解反應(yīng)；給藥次數(shù)較少，患者的順應(yīng)性提高；不會(huì)在腸內(nèi)發(fā)生激烈的崩解與溶出現(xiàn)象，阿司匹林的釋放更加平緩。本發(fā) 明所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑，是在阿司匹林緩釋片芯層外面包覆腸溶衣層。是將制備出的阿司匹林緩釋藥片作為片芯，處于內(nèi)層，腸溶衣層包裹在外，處于片芯的外層。阿司匹林腸溶緩釋制劑可采用如下步驟制備(I)制備片芯將阿司匹林和藥學(xué)上可接受的輔料直接混合壓片后制成緩釋片
-I-H
心;(2)包腸溶衣層將藥學(xué)上可接受的腸溶材料、增塑劑、抗粘劑和溶劑制成腸溶液后，在片芯上包腸溶衣；步驟(I)所述藥學(xué)上可接受的輔料為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚維酮、共聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、乳糖、糊精或十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；步驟(2)所述藥學(xué)上可接受的腸溶材料為丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯或琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素酯中的一種或多種；步驟(2)所述增塑劑為枸櫞酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油或乙酰化枸櫞酸三乙酯；步驟(2)所述抗粘劑為硬脂酸和/或滑石粉；步驟(2)所述溶劑為乙醇和/或丙酮，或者是乙醇和/或丙酮與水的混合溶劑。為防止腸溶衣中輔料與阿司匹林直接接觸而產(chǎn)生水解反應(yīng)，在阿司匹林緩釋片芯層和腸溶衣層之間包裹隔離層。本發(fā)明所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑還可以如下制備將制備出的阿司匹林緩釋藥片作為片芯，腸溶衣層包裹在外，處于片芯的外層，在片芯和腸溶衣層之間增加隔離層；制備步驟如下(I)制備片芯將阿司匹林和藥學(xué)上可接受的輔料直接混合壓片后制成緩釋片
-I-H
心;(2)包隔離層將藥學(xué)上可接受的輔料通過包衣構(gòu)成胃溶型隔離層或溶蝕型隔離層；(3)包腸溶衣層將藥學(xué)上可接受的腸溶材料、增塑劑、抗粘劑和溶劑制成腸溶液后，在片芯上包腸溶衣。步驟(I)所述藥學(xué)上可接受的輔料為羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、乳糖、糊精、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。步驟(2)所述所用藥學(xué)上可接受的輔料羥丙纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、瓜耳膠、殼聚糖、聚維酮、硬脂酸、巴西棕櫚鈉、硬脂醇中的一種或多種；步驟(2)所述增塑劑為枸櫞酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油或乙?；蹤此崛阴?；步驟(2)所述抗粘劑為硬脂酸和/或滑石粉；步驟(2)所述溶劑為乙醇和/或丙酮，或者是乙醇和/或丙酮與水的混合溶劑。步驟(3)所述所用藥學(xué)上可接受的輔料丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯或琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素酯中的一種或多種；步驟(3)所述增塑劑為枸櫞酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油或乙酰化枸櫞酸三乙酯；步驟(3)所述抗粘劑為硬脂酸和/或滑石粉；步驟(3)所述溶劑為乙醇和/或丙酮，或者是乙醇和/或丙酮與水的混合溶劑。本發(fā)明中阿司匹林指的是阿司匹林或其藥學(xué)上可接受的鹽。后者指的是阿司匹林 精氨酸鹽(Lysine acetylsalicylate)或阿司匹林賴氨酸鹽(ArginineAspirin)。其中阿司匹林精氨酸鹽又名賴氨匹林。本發(fā)明主要采用了兩種技術(shù)達(dá)到腸溶緩釋效果，并最大限度降低了阿司匹林在胃腸道的不良反應(yīng)，同時(shí)減少血藥濃度的波動(dòng)性，使血藥濃度更平穩(wěn)，在體內(nèi)起到長效的特點(diǎn)。本本發(fā)明同時(shí)采用了緩釋技術(shù)和腸溶技術(shù)。前者避免了阿司匹林的快速釋放，是阿司匹林在腸溶衣溶解后，仍平穩(wěn)地在體內(nèi)溶解與吸收。后者避免了阿司匹林在胃內(nèi)的釋放，使胃內(nèi)出血、惡心、嘔吐、上腹部不適等不良反應(yīng)降到最低。這種技術(shù)不同于目前已經(jīng)報(bào)道的各種制劑技術(shù)。如岳紅坤等人報(bào)道了一種腸溶緩釋片的制備方法，采用固體分散體制備出阿司匹林的顆粒，在與其他物料混合制備出片劑。金慶平等人公開了一種腸溶緩釋膠囊的制備方法(專利CN 201010195587. 8)，該專利是先將阿司匹林與生物降解骨架材料和釋放調(diào)節(jié)劑混合，再先后包隔離衣和腸溶衣，最后裝入膠囊中。本實(shí)用新型具有如下優(yōu)點(diǎn)①通過阿司匹林與緩釋材料以及其他輔料直接混合，避免了阿司匹林遇水后的降解反應(yīng)與普通釋放行為的片劑相比，給藥次數(shù)大為較少，患者的順應(yīng)性大為提高；③與腸溶釋放行為的片劑相比，副作用的發(fā)生也大為降低，并不會(huì)在腸內(nèi)發(fā)生激烈的崩解與溶出等現(xiàn)象，使阿司匹林的釋放更加平緩；④與具有骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍相比，滲透泵制備的鹽酸二甲雙胍不受胃腸道不同位段的影響，或影響很小，釋放藥物具有零級(jí)釋藥特征；⑤與已經(jīng)上市的拜阿司匹靈* (拜耳公司生產(chǎn))相比，本專利提供的制劑達(dá)峰濃度和達(dá)峰時(shí)間有所延長，血藥濃度更平緩，且生物利用度有略高。⑥給藥劑量可相應(yīng)降低。由于本專利提供的方法生物利用度較高，因此，為達(dá)到相同的體內(nèi)血藥濃度與時(shí)間曲線下面積(AUC)，可降低給藥劑量。

圖I是由片芯和腸溶衣層組成的阿司匹林腸溶緩釋制劑；圖2是由片芯、隔離層和腸溶衣層組成的阿司匹林腸溶緩釋制劑；圖3是拜阿司匹靈 和實(shí)施例1-8的溶出曲線對(duì)比圖；圖4是拜阿司匹靈和實(shí)施例9-16的溶出曲線對(duì)比圖；圖5是自制品與拜阿司匹靈的血藥濃度對(duì)比圖；圖中1、阿司匹林緩釋片芯；2、隔離層；3、腸溶衣層。
具體實(shí)施方式
[0049]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。本實(shí)用新型所述的阿司匹林腸溶緩釋制劑，其特點(diǎn)在于阿司匹林緩釋片芯層I外面包覆腸溶衣層3 ;在阿司匹林緩釋片芯層I和腸溶衣層3之間增加隔離層2。實(shí)施例I處方⑴片芯 丨M—r 林25g
) 丨人i lIi纖維尜KI SM10.6g
微品纖維桌PH10255g
乳糖13g
I--:烷基硫酸鈉I.Og⑵腸溶衣層
Eudragit RS 30DIOOg
Eudragit RL 30D19g
檸檬酸- :乙《20g
滑石粉IOg
95%乙醇(v/v)450g
水50g工藝⑴制片芯取阿司匹林加入羥丙甲纖維素K15M、微晶纖維素PH102、乳糖和十二烷基硫酸鈉，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(C&C800，北京創(chuàng)博佳維科技有限公司，下同)中，采用直徑為6mm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為50-80N，共制備1000片。⑵包腸溶衣層取Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D水分散體(兩者均為德國羅姆公司的產(chǎn)品)，加入檸檬酸三乙酯滑石粉、95%乙醇(v/v)和水，攪拌均勻。將上述的藥片置于包衣機(jī)(BGB-5B型，溫州市制藥設(shè)備廠，下同)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-12%。包完衣后在60°C下保溫干燥約2小時(shí)。上述制備方法可以得到規(guī)格為25mg的阿司匹林腸溶緩釋片。實(shí)施例2處方⑴片芯
W Kf匹林5 Og
羥W甲纖維素K4M10.5g
微品纖維 PH〗026g
預(yù)膠化淀粉18g
十—烷基硫酸鈉〗.5g[0066]⑵隔離衣層羥丙甲纖維素17g聚乙二醇4003g60% 乙醇溶液(v/v) 280g⑶腸溶衣層
鄰狀甲酸醋酸纖維桌20g
W-—'M4.5g
硬脂酸LOg 95%乙醇(v/v)700g
水30g工藝⑴制片芯取阿司匹林加入羥丙甲纖維素K4M、微晶纖維素PH102、預(yù)膠化淀粉和十二烷基硫酸鈉，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為6. 5mm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為60-100N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素、聚乙二醇400溶于60%乙醇溶液中，攪拌使其完全溶解。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在5-8%。⑶包腸溶衣層取95%乙醇(v/v)，加入鄰苯二甲酸醋酸纖維素、丙二醇和硬脂酸，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-12%。上述制備方法可以得到規(guī)格為50mg的阿司匹林腸溶緩釋片。實(shí)施例3處方⑴片芯
Wn'jllL:林75g
妤I人j纖維桌Klucel HF33g
濟(jì)石酸2g
糊精26g⑵腸溶衣層
鄰苯.—二屮酸羥丙屮纖維素KHg
I :醋酸甘油3.5g IHlIl0.5g
滑心粉1.5g
m4750g
水40g 工藝[0084]⑴制片芯取阿司匹林加入羥甲纖維素Klucel HF (Aqualon公司生產(chǎn))、酒石酸、糊精，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為6. 5mm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為60-100N，共制備1000片。⑵包腸溶衣層取丙酮，加入鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、三醋酸甘油酯和甘油，攪拌均勻，再加入水和滑石粉，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-12%。上述制備方法可以得到規(guī)格為75mg的阿司匹林腸溶緩釋片。實(shí)施例4處方⑴片芯阿 Hl [/I；林IOOg
羥丨Ai屮纖維K〗00M25g
檬酸I.Sg
糊精Mg
十—一〔烷基硫_鈉0.5g⑵隔離衣層
聚維_16g
乙酰化枸錄酸…:乙酷2.8g
聚乙—6001.2g
40% 乙 _ 洛液(v/'v)480g⑶腸溶衣層
爲(wèi)Ifll酸醋酸羥W甲纖維素麵25g
聚乙.一:醇 33504.5g
滑#粉I-Og
95%乙i# (v/v)850g
水50g工藝⑴制片芯取阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K100M、檸檬酸、糊精和十二烷基硫酸鈉，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為6. 5mm的淺凹型圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為60-100N，共制備1000片。⑵包隔離層取聚維酮、乙酰化枸櫞酸三乙酯和聚乙二醇600，溶于40%乙醇溶液中，攪拌使其完全溶解。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在4-8%。⑶包腸溶衣層取95%乙醇(v/v)，加入琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素酯、聚乙二醇3350和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-12%。上述制備方法可以得到規(guī)格為IOOmg的阿司匹林腸溶緩釋片。實(shí)施例5處方⑴片芯
⑵隔離衣層
⑶腸溶衣層
工藝⑴制片芯取阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K100M、聚維酮K90和富馬酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為7X15mm的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為100-150N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素E15、枸櫞酸三乙酯和丙二醇，溶于40%乙醇溶液中，攪拌使其完全溶解。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在5-10%。⑶包腸溶衣層取95%乙醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號(hào)、丙烯酸樹脂III號(hào)、丙二醇、聚乙二醇3350和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-12%。[0114]上述制備方法可以得到規(guī)格為300mg的阿司匹林腸溶緩釋片。實(shí)施例6處方⑴片芯
W ,1 卩 I；林500g·羥內(nèi)屮纖維桌K15M丨05g
淀粉32g
聚維||_ K303g
酒杉酸4g⑵隔離衣層
海藻酸鈉20g
聚乙——:醇 40002.5g⑶腸溶衣層
IAf烯酸樹脂15g W烯酸樹臘丨》I5g 醋_丨卜油_5g
ttMi'粉2g
95%乙醇(v/v)550g
水50g工藝⑴制片芯取阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K15M、淀粉、聚維酮K30和酒石酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為8X 15mm的橢圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為100-150N，共制備1000片。⑵包隔離層取海藻酸鈉、聚乙二醇4000、丙二醇和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，攪拌均勻。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在5-10%。⑶包腸溶衣層取95%乙醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂I號(hào)、丙烯酸樹脂III號(hào)、三醋酸甘油酯和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35_43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為500mg的阿司匹林腸溶緩釋片。實(shí)施例7處方(I)片芯賴&(酸W司匹林45g難1I十25g W3匹林)
MW甲纖維素K15MIOg
淀粉22g
聚維鋼IOO3g
m4imo.5g⑵隔離衣層
內(nèi)『P纖維素El5 18g 聚乙―醇60003g
內(nèi)—.醇Ig
滑粉2g
40%乙醇溶液(v/v) 45§g⑶腸溶衣層
謂*酸樹脂11IOg
Pl烯酸樹脂m 4 Bg 二靡 Ittt 油 RlSg
滑心粉2g
95%乙醇(v/v)540g
氷SOg工藝⑴制片芯取賴氨酸阿司匹林，加入羥丙甲纖維素K15M、淀粉、聚維酮K30和酒石酸，混合均勻。置于旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，采用直徑為6. Omm的圓形沖壓片，調(diào)節(jié)片重與壓力，控制硬度為70-120N，共制備1000片。⑵包隔離層取羥丙甲纖維素E15、聚乙二醇6000、丙二醇和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，攪拌均勻。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重在6-10%。⑶包腸溶衣層取95%乙醇(v/v)，加入丙烯酸樹脂II號(hào)、丙烯酸樹脂III號(hào)、三醋酸甘油酯和滑石粉，攪拌均勻，再加入水，混合均勻。將上述的藥片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)氣壓、霧化壓力、片噴距，控制藥片溫度為35-43°C，控制包衣增重約為8-10%。上述制備方法可以得到規(guī)格為45mg的賴氨酸阿司匹林腸溶緩釋片。實(shí)施例8處方⑴片芯
賴奴酸阿Wj匹林90s (相當(dāng)丁- 50g I坷司匹林)
羥丙甲纖維素05M35g
淀粉12g
聚z維I! K30Sg
y幽-.I 錢[0145]⑵隔離衣層
權(quán)利要求1. 一種阿司匹林腸溶緩釋制劑，其特征在于阿司匹林緩釋片芯層(I)外面包覆腸溶衣層(3)，阿司匹林緩釋片芯層(I)和腸溶衣層(3)之間增加溶蝕型隔離層(2)。
專利摘要本實(shí)用新型涉及到一種腸溶緩釋制劑，特別涉及一種阿司匹林腸溶緩釋制劑。該制劑是將制備出的阿司匹林緩釋藥片作為片芯，腸溶的衣層包裹在片芯的外層。為防止片芯中阿司匹林與腸溶材料相互作用，還可以在片芯和腸溶衣層之間包裹溶蝕型隔離層。阿司匹林制成本實(shí)用新型的腸溶緩釋制劑后，胃內(nèi)幾乎沒有或少有釋放，腸內(nèi)釋放時(shí)間大為延長，不會(huì)在腸內(nèi)發(fā)生激烈的崩解與溶出現(xiàn)象，阿司匹林的釋放更加平緩，生物利用度有較大的提高；避免了阿司匹林遇水后的降解反應(yīng)；給藥次數(shù)較少，患者的順應(yīng)性提高。
文檔編號(hào)A61P7/02GK202777133SQ20122019916
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月7日
發(fā)明者汪洋, 王翀, 陳岐信, 鄭忠輝 申請(qǐng)人:山東新華制藥股份有限公司