專利名稱：無溶劑擠出滾圓法制備阿司匹林腸溶制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體是使用脂質(zhì)材料作為粘合劑及填 充稀釋劑，采用不含有液態(tài)溶劑參與的一種無溶劑擠出滾圓法制備阿司匹林微丸膠囊的制 備方法。背景技術(shù)：
阿司匹林(aspirin)，又名乙酰水楊酸，是歷史上三大經(jīng)典藥物之 一，作為一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，其效用明顯價(jià)格低廉，至今仍然是應(yīng)用最廣泛的解熱 鎮(zhèn)痛抗炎藥，而且是比較和評價(jià)其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。20世紀(jì)60年代以來，藥理研究表明， 阿司匹林持久性滅活C0X-1活性，抑制血小板功能，無劑量相關(guān)作用，極低濃度(nmol/L)即 可迅速達(dá)到抑制作用，即具有明確的抗凝血作用，從而可以作為預(yù)防血栓的藥物?！爸袊鴮?家共識”建議在一級預(yù)防中阿司匹林長期應(yīng)用劑量為75 lOOmg/日，而在二級預(yù)防的長期 應(yīng)用劑量為75 150mg/日。無論大劑量還是小劑量阿司匹林制劑，長期使用時(shí)其主要副作用是對胃腸道的刺 激，解決這一問題最普遍的辦法是制備其腸溶制劑，但普通的腸溶片即使到達(dá)腸內(nèi)也因?yàn)?迅速崩解溶出而產(chǎn)生腸道副作用，且片劑受胃幽門括約肌影響很大，有報(bào)道稱其從胃部到 小腸的時(shí)間為15分鐘到7小時(shí)不等從而容易造成血藥濃度很不穩(wěn)定，小腸局部濃度過高， 加劇腸道刺激。而微丸與片劑比較，由于釋藥微丸的集合構(gòu)成了整個(gè)劑型和釋藥形為，因此 個(gè)別單元的失控不會造成整個(gè)劑量的傾瀉，故局部刺激性小，廣泛的分布在胃腸中釋放藥 物，釋藥穩(wěn)定，生物利用度高。腸溶緩釋微丸不僅可以降低對胃的刺激，也可以在腸內(nèi)緩慢 釋放，很大程度上緩解其對胃腸道粘膜的刺激作用。目前市場上沒有阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊上市，已有報(bào)道的阿司匹林腸溶微丸 制劑主要有兩種制備方法，(1)采用空白微丸經(jīng)粉末層積將藥物包入空白丸芯上，再包腸衣 制備，(2)采用無母核離心造粒制備含藥素丸，再包腸衣制備。無論哪一種工藝過程，在制 丸過程中都不可避免的使用水作為潤濕劑，而水會使阿司匹林在制丸過程中及存儲過程中 發(fā)生水解，游離水楊酸含量超標(biāo)，因此為了避免以上的問題，本發(fā)明對阿司匹林腸溶微丸制 劑進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以制備降低副作用，增加療效的微丸制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種使用脂質(zhì)材料作為粘合劑及填充稀釋 劑，不含有液態(tài)溶劑參與制備的阿司匹林腸溶微丸制劑，水敏感穩(wěn)定性好，載藥量大，具有 顯著的腸溶特點(diǎn)，質(zhì)量穩(wěn)定，避免阿司匹林藥物對胃粘膜的刺激和外界環(huán)境對藥物的影響， 降低副作用，提高該腸溶微丸制劑的存儲穩(wěn)定性。本發(fā)明的另一個(gè)任務(wù)是提供這種無溶劑擠出滾圓法制備阿司匹林腸溶微丸制劑 的制備方法。本發(fā)明所闡述的脂質(zhì)材料主要是指由碳鏈較長的過飽和脂肪酸的甘油三酯及不 同比例的甘油單酯、甘油二酯和聚乙二醇酯組成。在藥劑學(xué)上主要用作栓劑基質(zhì)，表面活性 劑、乳化劑等。該類材料由于具有無毒、生物可降解、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，因此是一種很有潛力 的藥用輔料。本發(fā)明利用該類物質(zhì)熔點(diǎn)較低，較低溫度即可軟化，且具有一定的粘性、水不 溶性等特性，使用控溫?cái)D出滾圓方法直接制得微丸，省去了烘干的步驟，操作工序簡單，簡 化工藝，縮短時(shí)間，降低了成本。本發(fā)明與其他已有的阿司匹林微丸制劑專利的區(qū)別在于，本發(fā)明載藥素丸制備過程中不需要加入潤濕粘合劑制備軟材，完全沒有水的介入，將藥物、 粘合劑與填充劑利用一種不含有液態(tài)溶劑參與的無溶劑擠出技術(shù)在控溫條件下直接擠出， 極大提高了水敏感藥物的穩(wěn)定性；使用控溫?cái)D出滾圓技術(shù)，較粉末層積或離心造粒法收率
高，載藥量高。本發(fā)明的無溶劑擠出滾圓法制備阿司匹林腸溶制劑，由含藥素丸、隔離衣和腸溶 衣組成其中含藥素丸的組分和重量份為阿司匹林5 8. 5份脂質(zhì)基質(zhì)1.5 5.0份釋放調(diào)節(jié)劑0 1.0份；隔離衣增重(按聚合物計(jì))為含藥素丸重量的1 8%，1000g素丸所需隔離衣層 的組分和重量單位計(jì)為非pH依賴性低通透聚合物 10 80g致孔劑0 40g增塑劑 2 25g抗粘劑 0 40g抗靜電劑 0 30g乙醇溶液適量腸衣增重(按聚合物算)為隔離衣丸重量的5 30%，1000g隔離衣丸所需腸衣 的組分和重量單位計(jì)為腸溶性功能材料50 )300g
增塑劑10 )90g
抗粘劑5 150g
抗靜電劑0 50g
溶劑適量
所述脂質(zhì)基質(zhì)選自混合脂肪酸甘油酯、可可豆酯、半合成椰油酯、半合成棕櫚油
酯、TOocan 42/44中的一種或幾種；所述釋放調(diào)節(jié)劑為具有阻滯作用的調(diào)節(jié)劑，或具有促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑，具有阻滯 作用的調(diào)節(jié)劑選自十八醇、硬脂酸、山崳酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、 單棕櫚酸甘油酯、山崳酸聚乙二醇酯、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯中的一 種；具有促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑選自泊洛沙姆、聚氧乙烯單硬脂酸酯中的一種；所述非pH依賴性低通透聚合物為具有阻滯作用的聚合物，或未有阻滯作用的聚 合物，具有阻滯作用的聚合物選自乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素 中的一種；未有阻滯作用的聚合物選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種；所述致孔劑選自聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K-30中的一種；所述腸溶性功能材料選自丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、尤特奇L30-D55、尤特 奇L100、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種；所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇200-6000、癸二酸二 丁酯中的一種；
所述抗粘劑選自微粉硅膠、滑石粉、單硬脂酸甘油酯中的一種；所述抗靜電劑為滑石粉。本發(fā)明涉及的阿司匹林腸溶制劑為阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊，其含藥素丸中添 加具有阻滯作用的調(diào)節(jié)劑，隔離衣中依據(jù)含藥素丸的釋放結(jié)果，使用具有阻滯作用的聚合 物或未有阻滯作用的聚合物，其制備方法包括下列步驟1)取150-300 u m的阿司匹林5 8. 5份，脂質(zhì)基質(zhì)1. 5 5份，具有阻滯作用的 調(diào)節(jié)劑0 1份，按計(jì)量比例混合均勻，控制在低于脂質(zhì)基質(zhì)熔點(diǎn)之下8 15°C的溫度下擠 出，脂質(zhì)軟化但未熔解，擠出物成條狀，在可控溫的滾圓機(jī)內(nèi)滾圓，保持滾圓溫度與擠出溫 度相近，調(diào)節(jié)滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速，即得到圓整度較好的含藥素丸；2)取配方量的非pH依賴性低通透聚合物(依據(jù)含藥素丸的釋放結(jié)果，選擇使用具 有阻滯作用的聚合物或未有阻滯作用的聚合物)、致孔劑、增塑劑、抗粘劑，選用50-90%的 乙醇溶液溶解或分散，得到隔離包衣液，取上述制得的素丸，選用常規(guī)的流化床或包衣鍋進(jìn) 行包衣，包衣溫度15-20°C (包衣溫度不能太高，否則脂質(zhì)材料軟化，微丸塌陷)，包衣時(shí)可 以及時(shí)撒入少量滑石粉以除靜電，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥15-20min，得到隔離丸，直接進(jìn)入 下一步驟包腸衣，隔離衣增重按聚合物計(jì)為素丸重量的 8% ；3)取配方量的腸溶性功能材料、增塑劑、抗粘劑，混合于分散介質(zhì)中得到腸溶包衣 液，取上述制得的隔離丸，選用流化床或包衣鍋，直接包腸衣，包衣溫度15-20°C，包衣時(shí)可 以及時(shí)撒入少量滑石粉以除靜電，待包衣結(jié)束時(shí)，繼續(xù)干燥20 30min，置30°C烘箱老化 12h，即得阿司匹林腸溶緩釋微丸，包衣增重按腸溶功能性聚合物計(jì)為隔離丸重量的5% 30% ；4)灌裝膠囊將步驟(3)制得的阿司匹林腸溶緩釋微丸裝入0號囊殼即得阿司匹 林腸溶緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主藥阿司匹林50mg。制備的阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊在pHl. 2介質(zhì)中2h釋放量小于10%，置換為 PH6. 8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)后(6. 8PBS)，釋放緩慢，具有明顯的緩釋特征。本發(fā)明涉及的阿司匹林腸溶制劑為阿司匹林腸溶微丸膠囊，其含藥素丸中添加具 有促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑，隔離衣中使用未有阻滯作用的聚合物，其制備方法包括下列步驟1)取150-300 iim的阿司匹林5 8. 5份，脂質(zhì)基質(zhì)1. 5 5份，具有促進(jìn)釋放的 調(diào)節(jié)劑0. 5 1. 0份，按計(jì)量比例混合均勻，控制在低于脂質(zhì)基質(zhì)熔點(diǎn)之下8 15°C的溫度 下擠出，脂質(zhì)軟化但未熔解，擠出物成條狀，在可控溫的滾圓機(jī)內(nèi)滾圓，保持滾圓溫度與擠 出溫度相近，調(diào)節(jié)滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速，即得到圓整度較好的含藥素丸；2)取配方量的未有阻滯作用的聚合物、增塑劑、抗粘劑，選用50-90%的乙醇溶液 溶解或分散，得到隔離衣乙醇溶液，取上述制得的素丸，選用常規(guī)的流化床或包衣鍋進(jìn)行包 衣，包衣溫度15-20°C，包衣時(shí)可以及時(shí)撒入少量滑石粉以除靜電，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥 15-20min，得到隔離丸，隔離衣增重按聚合物計(jì)為素丸重量的 5% ；3)取配方量的腸溶性功能材料、增塑劑、抗粘劑，混合于分散介質(zhì)中得到腸溶包衣 液，取上述制得的隔離丸，選用流化床或包衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溫度15-20°C，包衣時(shí)可以及 時(shí)撒入少量滑石粉以除靜電，待包衣結(jié)束時(shí)，繼續(xù)干燥20 30min，置30°C烘箱老化12h，即 得阿司匹林腸溶微丸，包衣增重按腸溶功能性聚合物計(jì)為隔離丸重量的5% 30% ；4)灌裝膠囊將步驟(3)制得的阿司匹林腸溶微丸裝入0號囊殼即得阿司匹林腸
6溶微丸膠囊，每粒膠囊含主藥阿司匹林50mg。制備的阿司匹林腸溶微丸膠囊在pHl. 2介質(zhì)中2h釋放量小于10%，置換為pH6. 8 磷酸鹽緩沖液介質(zhì)后(6. 8PBS)，45min釋放> 70%。本發(fā)明使用脂質(zhì)材料作為粘合劑及填充稀釋劑，采用無溶劑擠出滾圓法制備阿司 匹林微丸膠囊，較現(xiàn)有專利、技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)含藥微丸制備過程中完全沒有水的介入，極大的提高了水敏感藥物的穩(wěn)定 性；(2)與熱熔擠出技術(shù)不同，擠出溫度接近于室溫，也適合于對熱敏感的藥物；(3)處方簡單，只有主藥、脂質(zhì)基質(zhì)、釋放速度調(diào)節(jié)劑，載藥量可高達(dá)80%，適合于 大劑量藥物；(4)制備工藝簡單，主要步驟只有擠出滾圓一步，省去了干燥的步驟，縮短了工藝 時(shí)間；使用控溫?cái)D出滾圓技術(shù)，較粉末層積或離心造粒法收率高，載藥量高。(四)附圖、附表說明

圖1為本發(fā)明制備的阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究藥時(shí) 曲線(實(shí)施例7)圖2為本發(fā)明制備的阿司匹林腸溶微丸膠囊Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究藥時(shí)曲線 (實(shí)施例12)圖3為本發(fā)明制備的阿司匹林腸溶緩釋微丸體外釋放曲線(實(shí)施例4)。圖中▲為 0時(shí)樣品，■為加速6月樣品圖4為本發(fā)明的阿司匹林腸溶微丸體外釋放曲線(實(shí)施例8)。圖中 為0時(shí)樣 品，▲為加速6月樣品附表為穩(wěn)定性試驗(yàn)中游離水楊酸含量測定結(jié)果(實(shí)施例13)。 具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例，用于進(jìn)一步說明和描述本發(fā)明，但并不意味著本發(fā)明僅限于此。實(shí) 施例中取值為本發(fā)明所述范圍的任一具體數(shù)值，均為可實(shí)施。實(shí)施例1 阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊的制備1、含藥素丸的制備(1) 1000g 素丸處方阿司匹林500g混合脂肪酸甘油酯36型 500g(2)制備方法將阿司匹林與脂質(zhì)基質(zhì)混合脂肪酸甘油酯(36型)分別粉碎過80目篩，按處方比 例混合均勻，在100°c條件下邊加熱邊攪拌，待脂質(zhì)軟化后迅速倒入擠出機(jī)喂料口，設(shè)定擠 出機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm，物料在擠出機(jī)內(nèi)受到剪切分散、摩擦力的作用使其溫度能維持在30°C左 右，蠟質(zhì)保持軟化的狀態(tài)，而擠出具有塑性的條狀物，條狀物置于能控溫的滾圓機(jī)內(nèi)滾圓， 保持滾圓溫度為30°C左右，滾圓20min，結(jié)果仍是啞鈴狀居多，篩取16-30目之間的部分進(jìn) 行下一步驟包衣。2、含藥素丸隔離包衣
(l) 1000g素丸隔離包衣處方羥丙甲基纖維素(HPMC E5)10g增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯(DEP) 2g90% 乙醇溶液300ml(2)隔離包衣其中HPMC E5為未有阻滯作用的聚合物，增塑劑為DEP，將HPMC邊 攪拌邊加入到處方量的熱水中溶解，冷卻備用，將處方量的DEP邊攪拌邊加入乙醇中，攪 拌使溶解，將乙醇溶液緩慢倒入HPMC水溶液中，攪拌15min，過100目篩，在包衣過程中持 續(xù)攪拌。選用常規(guī)的流化床或包衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溫度15-20°C，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥 20-30min,得到隔離丸，直接進(jìn)入一步驟包腸衣。3、隔離丸包腸溶衣(l) 1000g隔離丸腸溶包衣處方聚甲基丙烯酸酯水分散體(尤特奇L30D-55) 167g鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)10g滑石粉20g水120g(2)包腸溶衣取上述腸溶性功能材料聚甲基丙烯酸酯水分散體加水約63g，攪 勻。在剩余的水中加入增塑劑DEP和抗粘劑滑石粉，用超聲波發(fā)生器勻化10-20min，將滑石 粉混懸液緩慢倒入尤特奇L30D-55水分散體中，慢速攪拌30min，將配得的包衣液經(jīng)100目 篩過濾，以防粗顆粒堵塞噴槍，在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。選用流化床或包衣鍋對步驟 (1)制備的隔離丸進(jìn)行包衣，包衣溫度15-20°C，待包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥20-30min，置30°C 烘箱老化12h，即得阿司匹林腸溶緩釋微丸。釋放度測定方法為小杯法，溶出介質(zhì)250ml，37°C，轉(zhuǎn)速50rpm，先在0. lmol鹽酸介 質(zhì)中溶出2h，然后置換為6. 8磷酸緩沖鹽(6. 8PBS)介質(zhì)。測定結(jié)果0. lmol鹽酸介質(zhì)，微 丸 2h 釋放 9. 2%，更換溶出介質(zhì)為 6. 8PBS，lh 20. 3%,2h 34. 6%,4h 45. 7%,8h 59.1%。由于該例制備的微丸圓整度不好，故未填裝膠囊。實(shí)施例2 阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊的制備1、含藥素丸的制備(1) 1000g含藥素丸處方阿司匹林700g可可豆酯300g(2)制備方法將阿司匹林與脂質(zhì)基質(zhì)可可豆酯分別粉碎過80目篩，按處方比例混合均勻，在 30°C條件下邊加熱邊攪拌，待脂質(zhì)軟化后迅速倒入擠出機(jī)喂料口，設(shè)定擠出機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm， 物料在擠出機(jī)內(nèi)受到剪切分散、摩擦力的作用使其溫度能維持在30°C左右，而擠出具有塑 性的條狀物，條狀物置于能控溫的滾圓機(jī)內(nèi)，保持溫度30°C，先低轉(zhuǎn)速，然后增大轉(zhuǎn)速直至 形成圓整度較好的小丸，整粒，取16-30目微丸。2、含藥素丸隔離包衣(1) 1000g含藥素丸隔離包衣材料處方乙基纖維素(EC10cp)30g
致孔劑聚乙二醇6000 (PEG6000) 15g增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)3g抗粘劑單硬脂酸甘油酯(GMS) 5g70%乙醇溶液 1000ml(2)包隔離衣取上述包衣材料，非pH依賴性低通透聚合物(具有阻滯作用的聚 合物)EC、致孔劑PEG6000、增塑劑DEP，抗粘劑GMS加入70%乙醇溶液攪拌過夜，混合均勻， 過100目篩，即得隔離包衣液，包衣過程中持續(xù)攪拌，選用常規(guī)的流化床或包衣鍋進(jìn)行包 衣，包衣溫度15-20°C，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥20-30min，得到隔離丸，直接進(jìn)入下一步驟包 腸衣3、隔離丸包腸溶衣(1) 1000g隔離丸腸溶包衣材料處方尤特奇L30D-55水分散體333g增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)20g抗粘劑滑石粉25g水240g(2)包腸溶衣取上述腸溶性功能材料尤特奇L30D-55水分散體加水約125g，攪 勻。在剩余的水中加入增塑劑DEP和抗粘劑滑石粉，用超聲波發(fā)生器勻化10-20min，將滑石 粉混懸液緩慢倒入尤特奇L30D-55水分散體中，慢速攪拌30min，將配得的包衣液經(jīng)100目 篩過濾，以防粗顆粒堵塞噴槍，在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。選用流化床或包衣鍋對上述 隔離丸進(jìn)行包衣，衣包衣溫度15-20°C，待包衣結(jié)束時(shí)，繼續(xù)干燥20-30min，置30°C烘箱老 化12h，即得阿司匹林腸溶緩釋微丸。釋放度測定結(jié)果0. lmol鹽酸介質(zhì)，微丸2h釋放3. 1 %，更換溶出介質(zhì)為6. 8PBS， lh 36. 2%,2h 46. 4%,4h 60. 2%,8h 73.8%。4、灌裝膠囊將上述制得的阿司匹林腸溶緩釋微丸裝入0號囊殼即得阿司匹林腸 溶緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主藥阿司匹林50mg。實(shí)施例3 阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊的制備1、含藥素丸的制備(1)處方1000g含藥素丸阿司匹林800g混合甘油酯36型100g單棕櫚酸甘油酯100g(2)制備方法:將阿司匹林與脂質(zhì)基質(zhì)分別粉碎過80目篩，其余制備方法同實(shí)施例2的含藥素丸 制備方法，取16-30目微丸。2、含藥素丸隔離包衣(l) 1000g含藥素丸隔離包衣材料處方醋酸纖維素50g致孔劑聚維酮(PVP-K30)20g癸二酸二丁酯酯(DBS)10g
單硬脂酸甘油酯(GMS)滑石粉90%乙醇溶液
20g 10g
1000ml(2)隔離包衣其中，醋酸纖維素為具有阻滯用作的聚合物，PVP-K30為致孔劑， DBS為增塑劑，GMS為抗粘劑，滑石粉為抗靜電劑，將醋酸纖維素、PVP-K30、DBS、GMS加入 70%乙醇溶液攪拌過夜，混合均勻，過100目篩，即得隔離包衣液，包衣過程中持續(xù)攪拌，選 用常規(guī)的流化床或包衣鍋進(jìn)行包衣(包衣溫度15-20°C )，包衣時(shí)及時(shí)撒入少量抗靜電劑滑 石粉以除靜電，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥20-30min，得到隔離丸，直接進(jìn)入一步驟包腸衣。3、隔離丸包腸溶衣(1) 1000g隔離丸腸溶包衣處方尤特奇L30D-55水分散體333g增塑劑檸檬酸三乙酯(TEC)20g抗粘劑單硬脂酸甘油酯5g水240g(2)包腸溶衣制備及包衣方法同實(shí)施例2腸溶包衣。釋放度測定結(jié)果0. lmol鹽酸介質(zhì)，微丸2h釋放3.6%，更換溶出介質(zhì)為6.8PBS， lh 43. 7%,2h 56. 6%,4h 73. 6%,8h 83.3%。4、灌裝膠囊同實(shí)施例2灌裝膠囊，得阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主 藥阿司匹林腸50mg。實(shí)施例4 阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊的制備1、含藥素丸的制備(l) 1000g含藥素丸處方阿司匹林800g混合甘油酯150g山箭酸甘油酯(Compritol 888AT0) 50g(2)制備方法主要為阿司匹林，脂質(zhì)基質(zhì)為混合甘油酯，具有阻滯作用的調(diào)節(jié)劑為山崳酸甘油 酯，分別粉碎過80目篩，按處方比例混合均勻，其余制備方法同實(shí)施例2的的含藥素丸制備 方法，取16-30目微丸。2、含藥素丸隔離包衣(l) 1000g素丸隔離包衣處方羥丙甲基纖維素(HPMC E5)20g鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)3g單硬脂酸甘油酯(GMS)2g80% 乙醇溶液500ml(2)隔離包衣其中HPMC E5為未有阻滯作用的聚合物，增塑劑為DEP，抗粘劑GMS， 將HPMC邊攪拌邊加入到處方量的熱水中溶解，冷卻備用，將處方量的DEP和GMS邊攪拌邊 加入乙醇中，攪拌15min，將乙醇溶液緩慢倒HPMC水溶液中，攪拌15min，過100目篩，在包 衣過程中持續(xù)攪拌。選用常規(guī)的流化床或包衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溫度15-20°C，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥20-30min，得到隔離丸，直接進(jìn)入一步驟包腸衣。3、隔離丸包腸溶衣(l) 1000g隔離丸腸溶包衣處方尤特奇L30D-55500g鄰苯二甲酸二乙酯(DEP) 30g滑石粉75g水350g(2)包腸溶衣滑石粉為抗粘劑，制備及包衣方法同實(shí)施例2腸溶包衣，即得阿司 匹林腸溶緩釋微丸。釋放度測定結(jié)果0. lmol鹽酸介質(zhì)，微丸2h釋放1. 1 %，更換溶出介質(zhì)為6. 8PBS， lh 30. 5%,2h 43. 5%,4h 60. 0%,8h 88.7%。4、灌裝膠囊同實(shí)施例2灌裝膠囊，得阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主 藥阿司匹林腸50mg。實(shí)施例5 阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊的制備1、含藥素丸的制備(l) 1000g含藥素丸處方阿司匹林700gWitocan 42/44230g山崳酸聚乙二醇酯(Compritol HD5AT0) 70g(2)制備方法主藥阿司匹林，脂質(zhì)基質(zhì)為硬脂(witoean 42/44)，具有阻滯作用的調(diào)節(jié)劑山 崳酸聚乙二醇酯(HD5AT0)，分別粉碎過80目篩，按處方比例混合均勻，在35°C條件下邊加 熱邊攪拌，待脂質(zhì)軟化后迅速倒入擠出機(jī)喂料口，設(shè)定擠出機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm，物料在擠出機(jī)內(nèi) 受到剪切分散、摩擦力的作用使其溫度能維持在35°C左右，而擠出塑性較好的條狀物，條狀 物置于能控溫的滾圓機(jī)內(nèi)，先低轉(zhuǎn)速，然后增大轉(zhuǎn)速直至形成圓整度較好的小丸，整粒，取 16-30目微丸。2、含藥素丸隔離包衣(l) 1000g素丸隔離包衣處方乙基纖維素(EC10cp)15g聚乙二醇6000(PEG6000)6g鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)3g80% 乙醇溶液500ml(2)隔離包衣其中EC為具有阻滯作用的聚合物，PEG6000為致孔劑，DEP為增塑 劑，取EC、PEG6000、DEP，加入70%乙醇溶液攪拌過夜，混合均勻，即得隔離包衣液，選用常 規(guī)的流化床或包衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溫度15-20°C，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥20-30min，得到 隔離丸，直接進(jìn)入下一步驟包腸衣。3、隔離丸包腸溶衣(1) 1000g隔離丸腸溶包衣處方丙烯酸樹脂II80g
檸檬酸三乙酯(TEC)滑石粉70%乙醇溶液
20g 10g
1000ml(2)包腸溶衣將腸溶性功能材料丙烯酸樹脂II，增塑劑檸檬酸三乙酯(TEC)，加 入70 %乙醇溶液靜置過夜，混合均勻，邊攪拌邊加入5g抗粘劑滑石粉，其余5g滑石粉為抗 靜電劑，加完后再攪拌15min，過100目篩，在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。選用流化床或包 衣鍋對上述隔離丸進(jìn)行包衣，衣包衣溫度15-20°C，包衣時(shí)及時(shí)撒入少量滑石粉以除靜電， 待包衣結(jié)束時(shí)，繼續(xù)干燥20-30min，即得阿司匹林腸溶緩釋微丸。釋放度測定結(jié)果0. lmol鹽酸介質(zhì)，微丸2h釋放4. 3%，更換溶出介質(zhì)為6.8PBS， lh 19. 2%,2h 35. 4%,4h 48. 8%,8h 67.2%。4、灌裝膠囊同實(shí)施例2灌裝膠囊，得阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主 藥阿司匹林腸50mg。實(shí)施例6 阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊的制備1、含藥素丸的制備(l) 1000g含藥素丸處方阿司匹林750gWitocan 42/44200g硬脂酸棕櫚酸甘油酯(Precirol AT05) 50g(2)制備方法主藥阿司匹林，脂質(zhì)基質(zhì)硬脂(witoean 42/44)，具有阻滯作用的調(diào)節(jié)劑硬脂酸 棕櫚酸甘油酯(Precirol AT05)，分別粉碎過80目篩，按處方比例混合均勻，其余制備方法 同實(shí)施例5的含藥素丸制備方法，取16-30目微丸。2、含藥素丸隔離包衣(l) 1000g素丸隔離包衣處方乙基纖維素(EC10cp)10g聚乙二醇6000(PEG6000)3g鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)2g80% 乙醇溶液500ml(2)隔離包衣其中非pH依賴性低通透聚合物(具有阻滯作用的聚合物)EC，致孔 劑PEG6000，增塑劑DEP，制備及包衣方法同實(shí)施例5隔離包衣。3、隔離丸包腸溶衣(l) 1000g隔離丸腸溶包衣處方丙烯酸樹脂III100g檸檬酸三乙酯(TEC)20g滑石粉40g70% 乙醇溶液1000ml(2)包腸溶衣其中丙烯酸樹脂III為腸溶性功能材料，TEC為增塑劑，滑石粉為抗 粘劑，制備及包衣方法同實(shí)施例5腸溶包衣。釋放度測定結(jié)果0. lmol鹽酸介質(zhì)，微丸2h釋放3.9%，更換溶出介質(zhì)為6.8PBS，
12lh 25. 7%,2h 42. 5%,4h 55. 4%,8h 79.0%。4、灌裝膠囊同實(shí)施例2灌裝膠囊，得阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主 藥阿司匹林腸50mg。實(shí)施例7 阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊Beagle犬體內(nèi)生物利用度研究1試驗(yàn)方法(1)試驗(yàn)藥物受試制劑實(shí)施例4制備的阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊參比制劑阿司匹林腸溶緩釋片(介寧 :)，山東新華制藥有限公司，規(guī)格50mg/ 片，國藥準(zhǔn)字H20030396。(2)受試動(dòng)物健康成年Beagle犬6只，雌雄各半(3)給藥途徑與劑量單劑量口服，給藥劑量為50mg(以ASA計(jì))。(4)給藥方案與采樣時(shí)間將6只Beagle犬隨機(jī)分為兩組，每組各3只。采用雙制劑兩周期交叉試驗(yàn)，受試 Beagle犬禁食12hr后，于實(shí)驗(yàn)當(dāng)日早晨口服受試或參比制劑，第一周期由第一組口服參比 制劑1片，第二組口服受試制劑1粒。清洗期為一周，清洗期后兩組交換，由第一組口服受 試制劑1粒，第二組口服參比制劑1片。兩種制劑均用200mL溫開水送服。給藥當(dāng)日，于服藥前(Ohr)和服藥后1、1. 5、2、3、3. 5、4、4. 5、5、6、8、10、12、14、 24hr分別采血3mi，置肝素化試管中，立即離心(3000rpm) lOmin，吸取上層血漿，_20°C保存 待測。2試驗(yàn)結(jié)果采用UPLC-MS/MS測得血藥濃度，藥時(shí)曲線數(shù)據(jù)用DAS 2. 0軟件處理，單次用藥相 對生物利用度計(jì)算公式為F = AUC 受試 X 100 % /AUC 參比受試膠囊和參比片的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為為:AUC0_①(ng/L*h) 75655. 27和 81996. 53，tl/2 (h) 3. 16 和 3. 83，Tmax (h) 5. 00 和 5. 08，MRT0-①(h) 8. 50 和 9. 04，Cmax (ng/ ml) 10036. 25和9635. 01，其藥時(shí)曲線如附圖1所示。由此可知，受試制劑與參比片緩釋效果相當(dāng)，自制與市售制劑相對生物利用度按 AUC0…算為 112.9%。實(shí)施例8 阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備1、含藥素丸的制備(l) 1000g 素丸處方阿司匹林800g混合甘油酯150g泊洛沙姆188 (F-68) 50g(2)制備方法將阿司匹林、脂質(zhì)基質(zhì)混合甘油酯、具有促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑F-68，分別粉碎過80 目篩，按處方比例混合均勻，在30°C條件下邊加熱邊攪拌，待脂質(zhì)軟化后迅速倒入擠出機(jī)喂 料口，設(shè)定擠出機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm，物料在擠出機(jī)內(nèi)受到剪切分散、摩擦力的作用使其溫度能維 持在30°C左右，而擠出塑性較好的條狀物，條狀物置于能控溫的滾圓機(jī)內(nèi)，先低轉(zhuǎn)速，然后增大轉(zhuǎn)速直至形成圓整度較好的小丸，整粒，取16-30目微丸。2、含藥素丸隔離包衣(1) 1000g素丸隔離包衣處方羥丙基甲基纖維素(HPMCE5)30g檸檬酸三乙酯(TEC)3g微粉硅膠10g滑石粉3g80% 乙醇溶液600ml(2)隔離包衣其中HPMC E5為未有阻滯作用的非pH依賴性低通透聚合物，TEC為 增塑劑，微粉硅膠為抗粘劑，滑石粉為抗靜電劑，將HPMC邊攪拌邊加入到處方量的熱水中 溶解，冷卻備用，將處方量的TEC和微粉硅膠邊攪拌邊加入乙醇中，攪拌15min，將微粉硅膠 混懸液緩慢倒入HPMC水溶液中，攪拌15min，過100目篩，在包衣過程中持續(xù)攪拌。選用常 規(guī)的流化床或包衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溫度15-20°C，包衣時(shí)及時(shí)撒入少量滑石粉以除靜電， 包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥20-30min，得到隔離丸，直接進(jìn)入一步驟包腸衣。3、隔離丸包腸溶衣(1) 1000g隔離丸腸溶包衣處方尤特奇L30D-55267g檸檬酸三乙酯(TEC)16g滑石粉30g水192g(2)包腸溶衣取上述腸溶性功能材料聚甲基丙烯酸酯水分散體加水約100g，攪 勻。在剩余的水中加入增塑劑TEC和抗粘劑滑石粉，用超聲波發(fā)生器勻化10-20min，將滑石 粉混懸液緩慢倒入尤特奇L30D-55水分散體中，慢速攪拌30min，將配得的包衣液經(jīng)40目篩 過濾，以防粗顆粒堵塞噴槍，在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。選用流化床或包衣鍋對上述隔 離丸進(jìn)行包衣，衣包衣溫度15-20°C，待包衣結(jié)束時(shí)，繼續(xù)干燥20-30min，置30°C烘箱老化 12h，即得阿司匹林腸溶微丸。阿司匹林腸溶微丸釋放度測定方法為小杯法，溶出介質(zhì)250ml，37°C，轉(zhuǎn)速50rpm， 先在0. lmol鹽酸介質(zhì)中溶出2h，然后置換為6. 8PBS介質(zhì)。測定結(jié)果0. lmol鹽酸介質(zhì)，2h釋放3.8%，更換溶出介質(zhì)為6. 8PBS，45min釋放 達(dá)到80%以上。4、灌裝膠囊同實(shí)施例2灌裝膠囊，得阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主 藥阿司匹林50mg。實(shí)施例9 阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備1、含藥素丸的制備(1) 1000g 素丸處方阿司匹林700g半合成棕櫚油酯200gF-68100g(2)制備方法
主藥阿司匹林，脂質(zhì)基質(zhì)半合成棕櫚油酯，促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑F-68，分別粉碎過 80目篩，按處方比例混合均勻，其余制備方法同實(shí)施例8的含藥素丸制備方法，取16-30目 微丸。2、含藥素丸隔離包衣(1) 1000g素丸隔離包衣處方聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30) 10g鄰苯二甲酸二乙酯(DEP) 2g90% 乙醇溶液300ml(2)隔離包衣取上述包衣材料，加入90%乙醇溶液攪拌過夜，混合均勻，制成隔 離包衣液，選用常規(guī)的流化床或包衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溫度15-20°C，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥 20-30min，得到隔離丸，直接進(jìn)入下一步驟包腸衣。3、隔離丸包腸溶衣(1) 1000g隔離丸腸溶包衣處方尤特奇L30D-55333g檸檬酸三乙酯(TEC)20g滑石粉25g水240g(2)包腸溶衣制備及包衣方法同實(shí)施例2腸溶包衣，即得阿司匹林腸溶緩釋微 丸。測定結(jié)果0. lmol鹽酸介質(zhì)，2h釋放3. 3%，更換為6. 8PBS介質(zhì)，45min釋放達(dá)到 70%以上。4、灌裝膠囊同實(shí)施例2灌裝膠囊，得阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主 藥阿司匹林50mg。實(shí)施例10 阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備1、含藥素丸的制備(l) 1000g 素丸處方阿司匹林750g混合甘油酯36型150g聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40) 100g(2)制備方法主藥阿司匹林，脂質(zhì)基質(zhì)混合甘油酯，促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑S-40，分別粉碎過80目 篩，按處方比例混合均勻，其余制備方法同實(shí)施例8的含藥素丸制備方法，取16-30目微丸。2、含藥素丸隔離包衣(2) 1000g素丸隔離包衣處方羥丙基甲基纖維素(HPMCE5)40g鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)8g微粉硅膠10g滑石粉4g90% 乙醇溶液800ml
(2)隔離包衣其中HPMC E5為未有阻滯作用的聚合物，增塑劑為DEP，抗粘劑微粉 硅膠，抗靜電劑滑石粉，制備及包衣方法同實(shí)施例8隔離包衣。3、隔離丸包腸溶衣(1) 1000g隔離丸腸溶包衣處方(2)包腸溶衣將腸溶性功能材料丙烯酸樹脂II，增塑劑TEC，加入70%乙醇溶液 攪拌過夜，混合均勻，于乙醇溶液中邊攪拌邊加入抗粘劑滑石粉，加完后再攪拌15min，過 100目篩備用，在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。選用流化床或包衣鍋對上述隔離丸進(jìn)行包 衣，包衣溫度15-20°C，待包衣結(jié)束時(shí)，繼續(xù)干燥20-30min，即得阿司匹林腸溶緩釋微丸。測定結(jié)果0. lmol鹽酸介質(zhì)，2h釋放1.8%，更換溶出介質(zhì)為6. 8PBS，45min釋放 達(dá)到75%以上。4、灌裝膠囊同實(shí)施例2灌裝膠囊，得阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主 藥阿司匹林50mg。實(shí)施例11 阿司匹林腸溶微丸膠囊的制備1、含藥素丸的制備(l) 1000g 素丸處方阿司匹林800gWitocan 42/44150g泊洛沙姆188 (F-68)50g(2)制備方法將阿司匹林、脂質(zhì)基質(zhì)witoean 42/44、具有促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑F-68，分別粉碎 過80目篩，按處方比例混合均勻，在35°C條件下邊加熱邊攪拌，待脂質(zhì)軟化后迅速倒入擠 出機(jī)喂料口，設(shè)定擠出機(jī)轉(zhuǎn)速30rpm，物料在擠出機(jī)內(nèi)受到剪切分散、摩擦力的作用使其溫 度能維持在35°C左右，而擠出塑性較好的條狀物，條狀物置于能控溫的滾圓機(jī)內(nèi)，先低轉(zhuǎn) 速，然后增大轉(zhuǎn)速直至形成圓整度較好的小丸，整粒，取16-30目微丸。2、含藥素丸隔離包衣(1) 1000g素丸隔離包衣處方羥丙基甲基纖維素(HPMC E5) 20g檸檬酸三乙酯(TEC)2g微粉硅膠4g滑石粉3g90% 乙醇溶液500ml(2)隔離包衣其中HPMC E5為未有阻滯作用的非pH依賴性低通透聚合物，TEC為 增塑劑，微粉硅膠為抗粘劑，滑石粉為抗靜電劑，制備及包衣方法同實(shí)施例8隔離包衣。3、隔離丸包腸溶衣(1) 1000g隔離丸腸溶包衣處方丙烯酸樹脂II檸檬酸三乙酯(TEC)滑石粉70%乙醇溶液
150g 25g 30g 1500ml
尤特奇L 100檸檬酸三乙酯(TEC)滑石粉90% 乙醇
25g 2. 5g 5g
400ml(2)包腸溶衣取上述腸溶性功能材料尤特奇L 100溶于適量溶劑在剩余的溶劑 中加入增塑劑TEC和抗粘劑滑石粉，用勻漿機(jī)勻化15min，然后倒入尤特奇L 100溶液中，慢 速攪拌30min，將包衣液經(jīng)100目篩過濾，在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液，以免滑石粉沉淀。 選用流化床或包衣鍋對上述隔離丸進(jìn)行包衣，衣包衣溫度15-20°C，待包衣結(jié)束時(shí)，繼續(xù)干 燥20-30min，置30°C烘箱老化12h，即得阿司匹林腸溶微丸。釋放度測定結(jié)果0. lmol鹽酸介質(zhì)，2h釋放0. 5%，更換溶出介質(zhì)為6.8PBS，45min 釋放達(dá)到70%以上。4、灌裝膠囊同實(shí)施例2灌裝膠囊，得阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主 藥阿司匹林50mg。實(shí)施例12 阿司匹林腸溶微丸膠囊Beagle犬體內(nèi)生物利用度研究1試驗(yàn)方法(1)試驗(yàn)藥物受試制劑實(shí)施例7制備的阿司匹林腸溶微丸膠囊參比制劑阿司匹林腸溶片，山西新星制藥有限公司，規(guī)格50mg/片，國藥準(zhǔn)字 H14023041。(2)受試動(dòng)物健康成年Beagle犬6只，雌雄各半(3)給藥途徑與劑量單劑量口服，給藥劑量為50mg(以ASA計(jì))。(4)給藥方案與采樣時(shí)間將6只Beagle犬隨機(jī)分為兩組，每組各3只。采用雙制劑兩周期交叉試驗(yàn)，受試 Beagle犬禁食12hr后，于實(shí)驗(yàn)當(dāng)日早晨口服受試或參比制劑，第一周期由第一組口服參比 制劑1片，第二組口服受試制劑1粒。清洗期為一周，清洗期后兩組交換，由第一組口服受 試制劑1粒，第二組口服參比制劑1片。兩種制劑均用200mL溫開水送服。給藥當(dāng)日，于服藥前(Ohr)和服藥后0. 25、0. 5、1、1. 5、2、2. 5、3、4、5、6、8、10、12、 24hr分別采3ml，置肝素化試管中，立即離心(3000rpm) lOmin，吸取上層血漿，_20°C保存待 測。2試驗(yàn)結(jié)果采用UPLC-MS/MS測得血藥濃度，藥時(shí)曲線數(shù)據(jù)用DAS 2. 0軟件處理，單次用藥相 對生物利用度計(jì)算公式為F = AUC 受試 X 100 % /AUC 參比受試膠囊和參比片的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為為:AUC0_①(ng/L*h) 115731. 71和 87438. 03，tl/2 (h) 2. 43 和 2. 03，Tmax (h) 2. 0 和 1. 5，Cmax (ng/ml) 25445. 28 和 24425. 50， 其藥時(shí)曲線見附圖2。由此可知，受試制劑與參比片相比，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為相似，相對生物利用度按 AUC0-⑴算為 125. 9%。實(shí)施例13 阿司匹林腸溶制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)
(1)濕法擠 f阿司匹林微晶纖維素酒石酸
(1)濕法擠出滾圓制備的微丸處方(lOOOg)及工藝6% PVP K-3030%乙醇溶液 適量將原輔料粉碎過80目篩，稱取處方量的阿司匹林和微晶纖維素，混合均勻，酒石 酸直接分散于粘合劑中加入，加適量粘合劑以槽混機(jī)制備出粘度及濕度適宜的軟材；置于 擠出滾圓機(jī)經(jīng)擠出機(jī)篩板(孔徑1.0mm)擠出，條狀物料置滾圓機(jī)內(nèi)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速和滾圓時(shí)間， 得到圓整度合格的素丸。40°C烘箱干燥12h，篩分即得。(2)本發(fā)明制備的微丸與常規(guī)方法穩(wěn)定性比較將實(shí)施例4制備的阿司匹林腸溶緩釋微丸膠囊和實(shí)施例8制備的阿司匹林腸溶微 丸膠囊，以及上述步驟(1)濕法擠出滾圓制備的微丸，模擬市售包裝，用鋁箔袋封口，置于 30°C RH75%的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，放置6月后測定釋放度與游離水楊酸含量，結(jié)果見附圖3、附 圖4和以下附表。附表加速6月游離水楊酸含量測定結(jié)果(％ ) 由結(jié)果可知，本發(fā)明方法制備的阿司匹林腸溶制劑較有水參與的濕法擠出滾圓法 制備的微丸穩(wěn)定，加速6月，游離水楊酸遠(yuǎn)低于藥典中3%的限度，且釋放度幾乎無變化。而 濕法擠出滾圓制備的載藥微丸，水楊酸含量急劇增加。因此本法對于水敏感藥物是一種較 好的制備方法。
權(quán)利要求
一種無溶劑擠出滾圓法制備阿司匹林腸溶制劑，它由含藥素丸、隔離衣和腸溶衣組成，其特征在于含藥素丸的組分和重量份為阿司匹林5～8.5份脂質(zhì)基質(zhì)1.5～5份釋放調(diào)節(jié)劑0～1份隔離衣增重按聚合物計(jì)為含藥丸重量的1～8％，1000g素丸所需隔離衣層的組分和重量單位計(jì)為非pH依賴性低通透聚合物10～80g致孔劑0～40g增塑劑2～25g抗粘劑0～40g腸溶衣增重按聚合物計(jì)為含藥丸重量的5～30％，1000g隔離衣丸所需腸衣的組分和重量單位計(jì)為腸溶性功能材料50～300g增塑劑10～90g抗粘劑5～150g所述脂質(zhì)基質(zhì)選自可可豆酯、半合成椰油酯、混合脂肪酸甘油酯、半合成棕櫚油酯、42/44中的一種或幾種；所述釋放調(diào)節(jié)劑為阻滯作用的調(diào)節(jié)劑，或具有促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑；阻滯作用的調(diào)節(jié)劑選自十八醇、硬脂酸、山崳酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、山崳酸聚乙二醇酯、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯中的一種；具有促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑選自泊洛沙姆、聚氧乙烯單硬脂酸酯中的一種；所述非pH依賴性低通透聚合物，為具有阻滯作用的聚合物，或未有阻滯作用的聚合物；具有阻滯作用的聚合物選自乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素中的一種；未有阻滯作用的聚合物選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種；所述致孔劑選自聚乙二醇6000、聚維酮K-30中的一種；所述腸溶性功能材料選自丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III、尤特奇L30D-55水分散體、尤特奇L 100、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種；所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇200-6000、癸二酸二丁酯中的一種；所述抗粘劑選自微粉硅膠、滑石粉、單硬脂酸甘油酯中的一種。FSA00000134604500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿司匹林腸溶制劑，其特征在于阿司匹林腸溶制劑為阿司匹 林腸溶微丸膠囊，其含藥素丸中添加具有促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑，隔離衣中添加未有阻滯作用 的聚合物，隔離衣中不添加致孔劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿司匹林腸溶制劑，其特征在于阿司匹林腸溶制劑為阿司匹 林腸溶緩釋微丸膠囊，其含藥素丸中添加具有阻滯作用的調(diào)節(jié)劑或不添加釋放調(diào)節(jié)劑，隔 離衣中使用具有阻滯作用的聚合物或未有阻滯作用的聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿司匹林腸溶制劑的制備方法，其特征在于所述制備方法依次包括制備含藥素丸、素丸包隔離衣、包腸溶衣及灌裝膠囊，其特征在于采用無溶劑 擠出滾圓法制備含藥素丸，所述制備方法經(jīng)過下述步驟(1)含藥素丸的制備取150-300u m的阿司匹林5-8. 5份，脂質(zhì)基質(zhì)1. 5 5份，具有 促進(jìn)釋放的調(diào)節(jié)劑0 1. 0份，按計(jì)量比例混合均勻，控制在低于脂質(zhì)基質(zhì)熔點(diǎn)之下的溫度 下擠出，脂質(zhì)軟化但未熔解，擠出物成條狀，在可控溫的滾圓機(jī)內(nèi)滾圓，保持滾圓溫度與擠 出溫度相近，調(diào)節(jié)滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速，即得到圓整度較好的含藥素丸；(2)素丸包隔離衣取配方量的未有阻滯作用的聚合物、增塑劑、抗粘劑，選用50-90% 的乙醇溶液溶解或分散，得到隔離衣乙醇溶液，取步驟(1)制得的素丸，選用常規(guī)的流化床 或包衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溫度15-20°C，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥15-20min，得到隔離丸，隔離 衣增重按聚合物計(jì)為素丸重量的 5% ；(3)包腸溶衣取配方量的腸溶性功能材料、增塑劑、抗粘劑，混合于分散介質(zhì)中得到 腸溶包衣液，取步驟(2)制得的隔離丸，選用流化床或包衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溫度15-20°C， 待包衣結(jié)束時(shí)，繼續(xù)干燥20 30min，置30°C烘箱老化12h，即得阿司匹林腸溶微丸，包衣增 重按腸溶功能性聚合物計(jì)為隔離丸重量的5% 30% ；(4)灌裝膠囊將步驟(3)制得的阿司匹林腸溶微丸裝入0號囊殼即得阿司匹林腸溶 微丸膠囊，每粒膠囊含主藥阿司匹林50mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的阿司匹林腸溶制劑的制備方法，其特征在于所述制備 方法依次包括制備含藥素丸、素丸包隔離衣、包腸溶衣及灌裝膠囊，其特征在于采用無溶劑 擠出滾圓法制備含藥素丸，所述制備方法經(jīng)過下述步驟(1)含藥素丸的制備取150-300u m的阿司匹林5-8. 5份，脂質(zhì)基質(zhì)1. 5 5. 0份，具 有阻滯作用的調(diào)節(jié)劑0 1. 0份，按計(jì)量比例混合均勻，控制在低于脂質(zhì)基質(zhì)熔點(diǎn)之下的溫 度下擠出，脂質(zhì)軟化但未熔解，擠出物成條狀，在可控溫的滾圓機(jī)內(nèi)滾圓，保持滾圓溫度與 擠出溫度相近，調(diào)節(jié)滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速，即得到圓整度較好的含藥素丸；(2)素丸包隔離衣取配方量的非pH依賴性低通透聚合物、致孔劑、增塑劑、抗粘劑，選 用50-90%的乙醇溶液溶解或分散，得到隔離包衣液，取步驟(1)制得的素丸，選用常規(guī)的 流化床或包衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溫度15-20°C，包衣結(jié)束后，繼續(xù)干燥15-20min，得到隔離 丸，直接進(jìn)入下一步驟包腸衣，隔離衣增重按聚合物計(jì)為素丸重量的 8% ；(3)包腸溶衣取配方量的腸溶性功能材料、增塑劑、抗粘劑，混合于分散介質(zhì)中得 到腸溶包衣液，取步驟(2)制得的隔離丸，選用流化床或包衣鍋，直接包腸衣，包衣溫度 15-20°C，待包衣結(jié)束時(shí)，繼續(xù)干燥20 30min，置30°C烘箱老化12h，即得阿司匹林腸溶緩 釋微丸，包衣增重按腸溶功能性聚合物計(jì)為隔離丸重量的5% 30% ；(4)灌裝膠囊將步驟(3)制得的阿司匹林腸溶微丸裝入0號囊殼即得阿司匹林腸溶 緩釋微丸膠囊，每粒膠囊含主藥阿司匹林50mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿司匹林腸溶制劑的制備方法，其特征在于所述的非pH依 賴性低通透聚合物，選擇具有阻滯作用的聚合物，或未有阻滯作用的聚合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種無溶劑擠出滾圓法制備阿司匹林腸溶制劑，由含藥素丸、隔離衣和腸溶衣組成，含藥素丸重量份為阿司匹林5～8.5份，脂質(zhì)基質(zhì)1.5～5份，釋放調(diào)節(jié)劑0～1份；隔離衣增重為含藥丸重量的1～8％，腸溶衣增重為隔離衣丸重量的5～30％；其制備方法依次包括沒有水參與的擠出滾圓法制備含藥素丸、隔離包衣、腸溶包衣及灌裝膠囊。該發(fā)明使用脂質(zhì)材料作為粘合劑及填充稀釋劑，含藥丸制備過程中完全沒有水的介入，制得的阿司匹林腸溶制劑水敏感穩(wěn)定性好，載藥量大，腸溶微丸體外釋放結(jié)果顯示pH1.2介質(zhì)中幾乎不釋放，在pH6.8磷酸緩沖液介質(zhì)中，45min釋放＞70％，具有顯著的腸溶特點(diǎn)，Beagle犬體內(nèi)研究表明與市售腸溶片相比，相對生物利用度為125.7％；腸溶緩釋微丸體外釋放結(jié)果顯示pH1.2介質(zhì)中幾乎不釋放，在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中具有明顯的緩釋效果，質(zhì)量穩(wěn)定，Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明與市售阿司匹林腸溶緩釋片具有相似的緩釋效果，相對生物利用度為112.9％。
文檔編號A61K31/616GK101874786SQ20101019558
公開日2010年11月3日 申請日期2010年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月5日
發(fā)明者余斌, 劉旭東, 唐星, 金慶平 申請人:浙江金華康恩貝生物制藥有限公司