多功能納米診療系統(tǒng)及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種集親、疏水分子共擔載、溫度響應釋放、增強超聲成像與HIFU治療為一體的多功能納米診療系統(tǒng)及其制備方法。所述納米診療系統(tǒng)主要包括中空介孔二氧化硅和薄荷醇；兩者的生物安全性好，在多藥擔載抑制耐藥性、可控的局部化溫度響應釋放以及作為超聲造影劑和HIFU增效劑在增強超聲成像襯度和提高HIFU治療效率有廣泛的應用前景。所述制備方法包括通過改性的結構差異選擇刻蝕方法制備粒徑為600±50nm、殼層厚度為75±5nm的中空介孔二氧化硅球；然后以中空介孔二氧化硅為載體進行薄荷醇的擔載或薄荷醇與染料分子混合物的共擔載，得到所述多功能納米診療系統(tǒng)。本發(fā)明制備方法簡單易行、無任何污染、產(chǎn)量高，靈活性好。
【專利說明】多功能納米診療系統(tǒng)及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于納米生物材料【技術領域】，具體涉及一種兼用作親疏水藥物或分子的共擔載、溫度響應釋放以及超聲造影劑和HIFU增效劑的多功能納米系統(tǒng)及其制備方法。
【背景技術】
[0002]刺激響應藥物控釋系統(tǒng)因其在藥物存儲以及按需可控釋放方面的功能已經(jīng)在納米生物醫(yī)藥領悟引起了廣泛地興趣，特別是以介孔氧化硅基的納米顆粒因其具有高的比表面積，良好的生物安全性，可調的尺寸，以及便于修飾等特性在用作制備藥物控釋系統(tǒng)的載體方面展現(xiàn)了無法比擬的優(yōu)越性。目前盡管傳統(tǒng)的介孔二氧化硅載體，如MCM-41，SBA-15, MSN 等(《德國應用化學雜志》(“Angew.Chem.1nt.Ed.”)2011，50，11172 - 11175 ；《美國化學會志》(“J.Am.Chem.Soc.”)，2011，133 (49)，19582 - 19585 ;《德國應用化學雜志》2011，123，1-4)在制備藥物空時系統(tǒng)中已有廣泛的報道，但是介孔二氧化硅另一種載體——中空介孔二氧化硅在用作刺激響應釋放系統(tǒng)載體上鮮有報道。同時中空介孔二氧化硅有大的中空空腔，這為藥物的擔載提供了足夠大的空間，因而可認為一種理想的藥物控釋系統(tǒng)的載體。
[0003]根據(jù)組合篩選，有40%的化合物是疏水的，因而選擇合適的載體實現(xiàn)親/疏水藥物分子的雙擔載在克服治療腫瘤的耐藥性實現(xiàn)雞尾酒治療方法上具有重要的意義，而目前能夠實現(xiàn)這一雙擔載的載體大多是有機類，這類載體物理化學穩(wěn)定性極差，因而很難滿足納米醫(yī)藥領域的需求。而利用無機載體，如中空介孔二氧化硅在實現(xiàn)親、疏水藥物雙擔載方面的研究困難重重且鮮有報道。目前報道僅有的利用無機載體擔載親、疏水藥物最顯著的方法就是利用載體中不同的親疏水區(qū)域分別且分步驟的擔載，但是這種方法步驟多，擔載效率低，過程中容易導致已被封裝的藥物分子泄露，耗時費力。因而若想利用中空二氧化娃為載體實現(xiàn)雙擔載的 話，急需開發(fā)一種新的方法。Xia等人(《美國化學會志》2011，133，4762 -4765)利用1-十四烯醇(相變材料)為介質，金納米籠為載體成功實現(xiàn)了親疏水染料分子的擔載以及溫度響應釋放，同時實現(xiàn)了親疏水的雙擔載以及溫度響應釋放的功能。這為二氧化基空心球無機載體實現(xiàn)雙擔載指明了方向。
[0004]作為一種不流血的手術刀，以高強度聚焦超聲技術(HIFU)為代表的微創(chuàng)，或無創(chuàng)治療已經(jīng)成為一種新的治療模式。但是這種技術在惡性腫瘤手術治療中仍未得到廣泛的應用。這是因為要普及這項技術需要克服兩大瓶頸，首先是要提高病變部位的成像分辨率，其次就是提高治療效果與安全性的比值，即治療效率。因而最近有關于利用有機類脂質體，微泡類等用作超聲造影劑以及HIFU治療增效劑的的報道。但是這些有機類的造影劑/HIFU增效劑由于其差的穩(wěn)定性很難承受HIFU治療中的高溫，高壓等惡劣環(huán)境而發(fā)生破裂因而無法滿足實時的持續(xù)的增強造影以及HIFU治療的能力。研究表明腫瘤部位的血管內皮間隙至多允許小于700nm的顆粒穿過(《美國科學院進展》(“Proc.Natl.Acad SciUSA”)，1998，95，4607)，而這些有機的顆粒的粒徑大都是微米級別，因很難穿透血管的內皮間隙，僅限于血池造影。因而急需開發(fā)穩(wěn)定性好的納米尺寸的造影劑/HIFU增效劑。最近納米尺寸的無機氧化硅空心球在增強超聲造影以及HIFU治療已成研究熱點，無機納米氧化硅空心球因其良好的生物相容性，盡管與有機造影劑/增效劑相比，增效造影以及治療效果相對較差，但是與有機的相變分子結合后其超聲造影及HIFU治療效果可預計得到顯著增強。綜上所述，將中空介孔二氧化硅作為載體結合一些有機固液相變的易揮發(fā)性有機分子結合同時實現(xiàn)親疏水藥物雙擔載、溫度響應釋放以及增強超聲造影和HIFU治療效果的研究還未見報道，更無相關專利可尋，有待進一步研究。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明涉及一種集親、疏水分子共擔載、溫度響應釋放、增強超聲成像與HIFU治療為一體的多功能納米診療系統(tǒng)及其制備方法。所述納米診療系統(tǒng)主要包括中空介孔二氧化硅和薄荷醇；兩者的生物安全性好，在多藥擔載抑制耐藥性、可控的局部化溫度響應釋放以及作為超聲造影劑 和HIFU增效劑在增強超聲成像襯度和提高HIFU治療效率有廣泛的應用前景。所述制備方法包括通過改性的結構差異選擇刻蝕方法制備粒徑為600±50nm、殼層厚度為75±5nm的中空介孔二氧化硅球；然后以中空介孔二氧化硅為載體進行薄荷醇的擔載或薄荷醇與染料分子混合物的共擔載，得到所述多功能納米診療系統(tǒng)。本發(fā)明制備方法簡單易行、無任何污染、產(chǎn)量高，靈活性好。
[0006]一方面，本發(fā)明提供一種集親、疏水性分子分別擔載或共擔載，溫度響應性釋放以及增強超聲造影以及HIFU治療功能于一體的多功能納米診療系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要由中空介孔二氧化硅和作為固液相變介質的薄荷醇構成。
[0007]在本發(fā)明一個實施方式中，所述中空介孔二氧化硅的粒徑范圍為500~700nm，最幾孔徑(孔徑分布最大峰值)為4.7nm,壁厚為60~85nm。
[0008]另一方面，本發(fā)明提供一種制備所述多功能納米診療系統(tǒng)的方法，所述方法包括:
[0009](I)利用結構差異選擇刻蝕方法合成中空介孔二氧化硅；
[0010](2)將中空介孔二氧化硅作為納米載體進行薄荷醇或薄荷醇與客體分子混合物的擔載，由此制得多功能納米診療系統(tǒng)。
[0011]優(yōu)選地，在步驟(1)中，對中空介孔二氧化硅球進行水熱處理3~5小時，獲得孔徑為4.7nm的介孔孔道。
[0012]優(yōu)選地，在步驟(1)中，通過增加氨水用量來提高pH值，由此提高中空介孔二氧化硅的粒徑。
[0013]優(yōu)選地，在步驟(2)中擔載的薄荷醇占所述多功能納米診療系統(tǒng)的質量比為25%。
[0014]優(yōu)選地,在步驟(2)中采用的薄荷醇是消旋薄荷醇、左旋薄荷醇或右旋薄荷醇。
[0015]優(yōu)選地，在步驟(2)中，擔載的客體分子是單獨擔載的疏水分子，分別擔載的親、疏水分子，或共同擔載的兩種或多種親、疏水分子。
[0016]優(yōu)選地，在步驟(2)中，擔載的客體分子為可溶于液態(tài)薄荷醇的客體分子，更優(yōu)選亞甲基藍、羅丹明6G、鹽酸伊立替康以及甲氨蝶呤。
[0017]優(yōu)選地，在步驟(2)中，所述客體分子的擔載量可調節(jié)，隨著初始濃度增加而增大。
[0018]優(yōu)選地，在步驟(2 )中，所述薄荷醇的量與中空介孔二氧化硅的質量比在2~50之間。[0019]優(yōu)選地，步驟(2)保持的環(huán)境溫度在80~100°C之間。
[0020]優(yōu)選地，在步驟(2)中，所述薄荷醇與客體分子的質量比大于8:1。
[0021]優(yōu)選地，在步驟2中，敞口攪拌15~60分鐘，使甲醇充分揮發(fā)；然后密封攪拌I~8小時，使中空介孔二氧化硅充分負載薄荷醇。
[0022]又一方面，本發(fā)明還涉及制備所述多功能納米診療系統(tǒng)的方法在制備由無機載體和液固相變介質構成的診療系統(tǒng)中的應用。
[0023]本發(fā)明所述多功能診療系統(tǒng)的制備方法極其簡便，且無污染易于大批量生產(chǎn)?？赏卣沟揭幌盗械挠H、疏水染料或是藥物分子的分別擔載或是共擔載，同時可拓展這一合成方法至其他的相變介質與無機載體結合制備多功能納米診療系統(tǒng)中。由于制備的基體和相變介質獨特的物理化學優(yōu)點使得制備出的多功能納米診療系統(tǒng)在實時增強超聲顯影和HIFU治療以及在納米生物醫(yī)藥，分子影像等領域有著重要的潛在應用價值。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]圖1是本發(fā)明實施例1的步驟I中粒徑為600 土 50nm的HMSN球透射電鏡圖。
[0025]由圖中可以看出納米粒子的粒徑約為600nm，具有規(guī)整的球形形貌、均一的粒徑和高度的分散性。殼層厚度為75±5nm。說明在堿性條件下處理后球形形貌可以得到較好的保持?？梢灾庇^看出殼層中介孔孔道的存在。
[0026]圖2是本發(fā)明實施例1的步驟I中粒徑為600 土 50nm的HMSN在刻蝕后煅燒除去造孔劑得到的N2吸附脫附曲線(a)和孔徑分布(b)。
·[0027]其中，得到的Brunauer - Emmett - Teller (BET)面積可達351m2/g,最幾孔徑分布為 4.7nm。
[0028]圖3是本發(fā)明實施例1的步驟2中粒徑為600±50nm的HMSN擔載LM之后(SPHMSN-LM)的 TEM 圖片。
[0029]通過與圖1的比較可以明顯看出殼層以及中空空腔襯度的明顯改變，說明LM被成功的裝載進HMSN以及殼層的介孔孔道中。
[0030]圖4是本發(fā)明實施例1的步驟2中擔載LM前/后的中空介孔二氧化硅卿HMSN(線
1)和HMSN-LM(線2))的紅外圖譜。
[0031]其中，可以明顯看到在2900CHT1和1450CHT1處有LM的兩個明顯的特征峰。
[0032]圖5是本發(fā)明實施例1的步驟2中擔載LM前/后(即HMSN (線I)和HMSN-LM (線
2))的動態(tài)光彈射(DLS)測得的粒徑分布。
[0033]其中，可以看出擔載后水合粒子半徑增大，也說明成功擔載了 LM。
[0034]圖6是本發(fā)明實施例1的步驟I和步驟2以及實施例2、3、4中得到HMSN(線I)、獨立擔載LM的中孔介孔二氧化硅(HMSN-LM(線2))、分別擔載LM與MB混合物(HMSN-LM-MB (線5))或LM與R6G混合物(HMSN-LM-R6G (線3))的中空介孔二氧化硅以及LM與兩種染料共擔載的中空介孔二氧化硅(HMSN-LM-Co (線4))的紫外可見光譜。
[0035]從圖上的不同樣品中出現(xiàn)的MB或R6G的特征峰可以看出，MB和R6G染料分子隨液態(tài)的LM分別或是共同的進入HMSN中。這表明了該診療系統(tǒng)可以分別實現(xiàn)親水、疏水或親水與疏水混合分子的擔載。
[0036]圖7 是本發(fā)明實施例 2、3、4 中制備的 HMSN-LM-MB、HMSN-LM-R6G、HMSN-LM-Co 體外不同溫度下隨時間的不同釋放曲線。
[0037]從圖可以看出，低于熔點的釋放溫度、室溫和37°C下，釋放量較??；但是當溫度達到44°C、高于LM的熔點后，三種不同樣品中MB或R6G釋放量得到顯著增加，這表明了該診療系統(tǒng)具有溫度響應釋放特性。
[0038]圖8是本發(fā)明實施例5中診療系統(tǒng)中擔載親水性藥物CPT-1l后的中空介孔二氧化硅球(HMSN-LM-CPT-11 (線2))的紫外可見光譜。
[0039]其中，在360nm左右CPT-1l的特征峰表明了 CPT-1l的成功擔載。
[0040]圖9是本發(fā)明實施例5中擔載CPT-1l后的HMSN-LM-CPT-ll在不同溫度下隨時間的體外釋放曲線。
[0041]由圖9可以看出在低于LM熔點的溫度下(室溫和37°C)釋放量比較小，達到27小時時仍低于20% ;而高于熔點在44°C下，釋放量可達到55%。這進一步說明了該診療系統(tǒng)具有溫度響應釋放特性。
[0042]圖10是本發(fā)明實施例5中擔載CPT-1l后的HMSN-LM-CPT-ll細胞內溫度響應釋放的激光共聚焦顯微圖像。
[0043]在37°C下，CPT-1l僅在細胞膜附近周圍出現(xiàn)，但是當44°C下，CPT-1l遍及整個細胞質，充分說明了該納米診療系統(tǒng)在細胞內具有溫度響應釋放特性。
[0044]圖11是本發(fā)明實施例1中制備的HMSN-LM在增強超聲成像方面的應用。
[0045]從圖a可以看出，在55°C且在不同的成像模式下，HMSN-LM比起單純的實施例1中制備的HMSN和PBS顯 影效果明顯增強。
[0046]Wb圖中也可以看出HMSN-LM在具體的平均灰度值上增加顯著，因而可以說明該納米診療系統(tǒng)具有明顯的增強超聲成像的能力。
[0047]圖12是本發(fā)明實施例1中制備HMSN-LM作為HIFU增效劑在超聲監(jiān)控的HIFU治療離體牛肝前后的B超圖像。
[0048]在圖12中分別在考察了在兩組不同的參數(shù)(70w-10秒和120w_5秒)下治療效果。從圖像可以看出與PBS和實施例1中制備的HMSN相比，HMSN-LM治療后灰度值變化更大，表明HMSN-LM具有明顯的HIFU治療增效作用。
[0049]圖13是本發(fā)明實施例1中制備的HMSN-LM作為HIFU增效劑HIFU治療離體牛肝后離體牛肝損傷體積大小。
[0050]與PBS和實施例1中制備的HMSN相比，HMSN-LM增強的損傷橫截面以及計算的損傷體積明顯增大。進一步說明了 HMSN-LM具有明顯的HIFU治療增效作用。
[0051 ] 圖14是本發(fā)明實施例1中制備的HMSN-LM用作HIFU增效劑在增強HIFU對活體兔肝的損傷效果評估。
[0052]其中，圖a是治療前后B超監(jiān)控的圖像，與PBS和實施例1中得到的HMSN相比可以看出在注射HMSN-LM后，治療過后襯度明顯增加。同時圖b中具體損傷橫截面以及計算的損傷體積也可以看出HMSN-LM對HIFU治療增效作用最為明顯。
【具體實施方式】
[0053]下面結合實施例及附圖對本發(fā)明作進一步詳細說明。需要注意的是，本發(fā)明的內容并不限于這些具體的實施方式。在不背離本發(fā)明背景和精神的前提下，本領域技術人員在閱讀本發(fā)明的內容的基礎上可以進行等價替換和修改，其內容也包括在本發(fā)明要求保護的范圍內。
[0054]本發(fā)明的目的是提供一種新的集親、疏水分子共擔載，藥物溫度刺激響應釋放以及增強的超聲及HIFU治療等功能為一體的多功能納米診斷/治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要由中空介孔二氧化硅和薄荷醇構成。
[0055]同時，本發(fā)明提供一種制備所述多功能納米診療體系的制備方法，所述方法包括:
[0056]采用改性的結構差異選擇刻蝕方法(詳見《美國化學會志NANO》(“ACSNano”)2010，4(1)，529-539)制備出單分散的粒徑在600±50nm的中空介孔二氧化硅球(HMSN)載體步驟(1);
[0057]將合成的中空介孔二氧化硅與相變介質(即消旋薄荷醇(LM))結合，根據(jù)需要與否，制備分別擔載親、疏水分子或兩種或多種的共擔載的步驟(2)。
[0058]在步驟I中，制備尺寸為600±50nm的HMSN的方法參照改性的結構差異選擇刻蝕方法。首先利用傳統(tǒng)的Stfiber方法合成單分散的實心SiO2納米粒子，再利用正硅酸乙酯(TE0S,硅源)與十八烷基三甲氧基硅烷(C18TMS，造孔劑)共縮聚，在實心SiO2納米粒子的表面包覆上一層介孔SiO2層。產(chǎn)物分離后，重新分散到Na2CO3堿性溶液中，在一定的條件下處理一段時間。將產(chǎn)物分離后用去離子水進行充分的洗滌。將洗滌后的產(chǎn)物置于一定的條件下干燥。將干燥后的樣品在一定的溫度下煅燒一定的時間。 [0059]步驟I中，stfiber法通過控制醇水比、氨水量等參數(shù)可制備出不同粒徑的實心二氧化硅球，這實心二氧化硅的粒徑?jīng)Q定了后續(xù)制備的空心球的粒徑。
[0060]向步驟I中加入的十八烷基三甲氧基硅烷(C18TMS)既可導致外層雜化殼的結構與內部實心二氧化硅內核的結構差別，又可作為介孔的造孔劑。
[0061]向步驟I中加入的Na2CO3K可以完全刻蝕掉內核，又可以部分地刻蝕掉雜化殼層。
[0062]步驟I中合成的HMSN表面含有豐富的硅羥基很容易進入水相，為后面的制備多功能診療系統(tǒng)提供了便利。
[0063]步驟I中制備的HMSN尺寸在700nm以下，殼層厚度為75±5nm，生物兼容性好，介孔殼層可作為客體分子和相變分子的進出通道，同時這一顆粒尺寸既滿足了滲入腫瘤組織血管內皮細胞所要求的最大尺寸的要求，同時就滿足了超聲造影中尺寸越大造影效果越好這一要求。
[0064]步驟2的一般程序如下:將一定量的HMSN分散在一定量的甲醇溶液中，超聲攪拌分散。然后將這一空心球分散液置于一定量的液態(tài)薄荷醇和染料或藥物等親、疏水分子混合介質中，溫度保持在78~100°C之間，待甲醇完全揮發(fā)后，加入一定量的熱水，使其分相，擔載薄荷醇/染料的空心球萃取進入底層的水相，而未被裝載的薄荷醇為上部的油相，分液漏斗分離出水相，離心水洗5~15次，冷凍干燥。
[0065]較佳地，步驟2中加入三種薄荷醇，既可以是消旋薄荷醇(LM，熔點:41~43°C)，又可以是左旋薄荷醇(熔點:32~36°C),或是右旋薄荷醇(熔點:42~45°C),這三種薄荷醇都是液固相變，具有溫度響應釋放特性?？紤]到人體的體溫為37°C，最佳候選項為消旋薄荷醇。消旋薄荷醇因其生物兼容性特好，且為液固相變，相變點在41~43°C略高于生理環(huán)境溫度(37°C)，同時具有一定揮發(fā)性等優(yōu)點，很好滿足了制備多功能納米診療系統(tǒng)的要求，可實現(xiàn)親、疏水分子擔載，溫度響應釋放；其液態(tài)下?lián)]發(fā)性更強，所產(chǎn)生的氣泡可在空心球基礎上進一步增強超聲顯影以及HIFU治療。
[0066]向步驟2中加入的LM因其獨特的物理特性可以和大量的親、疏水分子(包括染料，藥物等)混溶，因而可以很容易的隨薄荷醇一起流入中空介孔二氧化硅球。
[0067]向步驟2中加入的LM因其疏水特性，在加入熱水后，包覆在HMSN的中空空腔和介孔殼層內的薄荷醇不會流出，同時會與加入的熱水分相，由于薄荷醇密度比水小，分相后未被裝載的液態(tài)LM為上層。
[0068]步驟2中擔載的染料分子或藥物分子不僅限于疏水的羅丹明6G (R6G)和親水的亞甲基藍(MB)，以及疏水的甲氨蝶呤(PTX)和親水的鹽酸伊立替康(CPT-11)，其他的幾乎所有的親、疏水的染料或藥物分子一種或多種如:阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、長春新堿、氟尿嘧啶等都可以被擔載。
[0069]較佳地，步驟2中的溫度78~100°C在甲醇的沸點之上，且又在LM的沸點之下，因而很容易除去甲醇，而保留LM。
[0070]此外，步驟2中加入LM的質量、HMSN質量、以及親疏水染料或藥物分子的量在一定范圍內可調。薄荷醇加入量'2~10g，HMSN量:10~lOOOmg，染料或藥物分子加入量:100~300mg。染料或藥物分子初始濃度不同，擔載進入到中空介孔二氧化硅的量也不同。
[0071]步驟2中，由于增強的超聲成像以及HIFU治療功能僅與LM有關，因而僅考察這兩種功能時，無需加入染料或藥物分子。
[0072]向步驟2中加入的甲醇量在3~8ml之間。甲醇含量少于3ml，HMSN分散性不好；若甲醇含量多于8ml，則除去甲醇所耗費的時間較長。加入的熱水含量在4~12ml之間。若少于4ml，對于僅擔載LM·或是與染料或藥物分子混合物之后的HMSN，萃取力度能力不強；若多于12ml，由于LM本身有一定的溶解性，會造成擔載后的LM少量的泄露。最優(yōu)選擇甲醇量為5mL,熱水量為8mL。
[0073]步驟2中為使甲醇揮發(fā)而敞口攪拌的時間設置為15~60分鐘，如果時間過短，甲醇揮發(fā)不充分，過長則液態(tài)LM揮發(fā)量也會增加。同時為使LM充分進入到中空介孔二氧化硅中，后續(xù)的密封攪拌時間為I~8小時。
[0074]下面結合實施例進一步說明本發(fā)明。
[0075]實施例1
[0076]步驟1:制備 600±50nm 的 HMSN
[0077]將35.7mL無水乙醇、5mL去離子水和3.20mL的氨水混合，在30°C的條件下攪拌30分鐘；快速加入6mL正硅酸乙酯，磁性攪拌60分鐘；將3.57mL正硅酸乙酯和1.43mL十八烷基三甲氧基硅烷(C18TMS)均勻混合后，迅速加入上述溶液，磁性攪拌60分鐘，產(chǎn)物離心后得到高度分散的實心核/介孔殼SiO2納米球，分為6份。每份分別分散于0.6mol/L的Na2CO3溶液中，然后置于80°C條件下攪拌5小時。產(chǎn)物離心后用去離子水洗滌3次，冷凍干燥之后，經(jīng)過550°C煅燒6小時。
[0078]步驟2:
[0079]將步驟I中制得的IOOmg HMSN分散到4mL甲醇溶液中。取4g的LM固體加熱到800C，然后將上述4mL的HMSN甲醇溶液倒入到液態(tài)的LM中，攪拌30分鐘后待甲醇溶液揮發(fā)完全后進行密封，然后繼續(xù)攪拌4小時以使LM充分進入到中空空腔內部。然后加入SmL80°C的熱水，在1200轉/分鐘(rpm)下劇烈攪拌10秒中，靜止30秒待其分相，包裹LM的HMSN進入下層的水相中，而多余的液態(tài)LM為上層的油相，使用分液漏斗將下層水相分離出。然后用常溫的去離子水水洗離心9次，進行冷凍干燥6小時，制得擔載LM的HMSN (即HMSN-LM)ο
[0080]實施例2
[0081]參照實施例1的工藝制備包裹親水性MB的中空介孔二氧化硅(HMSN-LM-MB)。將實施例1中制得的IOOmg的HMSN分散到4mL甲醇溶液中。稱取4g的LM加熱至80°C待其變?yōu)橐簯B(tài)后，向其中加入250mg的MB，攪拌均勻，后續(xù)處理如實施例1。
[0082]實施例3
[0083]參照實施例1的工藝制備包裹疏水性的R6G中空介孔二氧化硅(HMSN-LM-R6G)。將實施例1中制得的IOOmg中空介孔二氧化硅納米球(HMSN)分散到4mL甲醇溶液中。稱取4g的LM加熱至80°C待其變?yōu)橐簯B(tài)后，向其中加入250mg的R6G，攪拌均勻，后續(xù)處理如實施例1。
[0084]實施例4
[0085]參照實施例1的工藝制備共擔載R6G和MB的中空介孔二氧化硅(HMSN-LM_Co)。將實施例1中制得的IOOmg的HMSN分散到4mL甲醇溶液中。稱取4g的LM加熱至80°C待其變?yōu)橐簯B(tài)后，向其中加入150mg的R6G和150mg的MB，攪拌均勻，后續(xù)處理如實施例1。
[0086]實施例5 [0087]參照實施例1的工藝制備擔載CPT-1l的中空介孔二氧化硅(HMSN-LM-CPT-11)。將實施例1中制得的IOOmg的HMSN分散到4mL甲醇溶液中。稱取4g的LM加熱至80°C待其變?yōu)橐簯B(tài)后，向其中加入250mg的CPT-1I，攪拌均勻，后續(xù)處理如實施例1。
[0088]實施例6
[0089]參照實施例1、2、3和4的工藝以左旋薄荷醇代替LM為相變介質制備多功能診療系統(tǒng)且分別擔載MB、R6G以及兩者混合物。
【權利要求】
1.一種集親、疏水性分子分別擔載或共擔載，溫度響應性釋放以及增強超聲造影以及HIFU治療功能于一體的多功能納米診療系統(tǒng)，該系統(tǒng)主要由中空介孔二氧化硅和作為固液相變介質的薄荷醇構成。
2.如權利要求1所述的多功能納米診療系統(tǒng)，其特征在于，所述中空介孔二氧化硅的粒徑范圍為500~700nm，最幾孔徑為4.7nm，壁厚為60~85nm。
3.一種制備權利要求1或2所述多功能納米診療系統(tǒng)的方法，所述方法包括: (1)利用結構差異選擇刻蝕方法合成中空介孔二氧化硅； (2)將中空介孔二氧化硅作為納米載體進行薄荷醇或薄荷醇與客體分子混合物的擔載，由此制得多功能納米診療系統(tǒng)。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，對中空介孔二氧化硅球進行水熱處理3~5小時，獲得孔徑為4.7nm的介孔孔道。
5.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，通過增加氨水用量來提聞pH值，由此提聞中空介孔二氧化娃的粒徑。
6.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中擔載的薄荷醇占所述多功能納米診療系統(tǒng)的質量比為25%。
7.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中采用的薄荷醇是消旋薄荷醇、左旋薄荷醇或右旋薄荷醇。
8.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，擔載的客體分子是單獨擔載的疏水分子，分別擔載的親、疏水分子，或共同擔載的兩種或多種親、疏水分子?！?br> 9.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，擔載的客體分子為可溶于液態(tài)薄荷醇的客體分子，優(yōu)選亞甲基藍、羅丹明6G、鹽酸伊立替康以及甲氨蝶呤。
10.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述客體分子的擔載量可調節(jié)，隨著初始濃度增加而增大。
11.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述薄荷醇的量與中空介孔二氧化硅的質量比在2~50之間。
12.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)保持的環(huán)境溫度在80~100°C之間。
13.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述薄荷醇與客體分子的質量比大于8:1。
14.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟2中，敞口攪拌15~60分鐘，使甲醇充分揮發(fā)；然后密封攪拌I~8小時，使中空介孔二氧化硅充分負載薄荷醇。
15.權利要求3所述制備方法在制備由無機載體和液固相變介質構成的診療系統(tǒng)中的應用。
【文檔編號】A61K49/22GK103845742SQ201210516754
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年12月5日 優(yōu)先權日:2012年12月5日
【發(fā)明者】張坤, 陳航榕, 施劍林, 黃賢良, 金智淵 申請人:中國科學院上海硅酸鹽研究所, 北京三星通信技術研究有限公司