治療心胃疼痛的藥物組合物、藥物制劑及應(yīng)用和制法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療心胃疼痛的藥物組合物、藥物制劑及應(yīng)用和制備方法。該藥物組合物及藥物制劑含有大果木姜子及艾片單體成分，優(yōu)選含有1,8-桉葉素、香檜烯、檸檬烯、α-松油醇和左旋龍腦。制備方法為選取上述藥材提取物，加入輔料，按照常規(guī)制劑工藝制成藥物制劑。本發(fā)明的藥物組合物及其制成的藥物制劑應(yīng)用于治療氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等各種疾病時(shí)，取得了意料不到的治療效果，解決了治療心胃疼痛等疾病同時(shí)毒性較低的技術(shù)難題。
【專利說明】治療心胃疼痛的藥物組合物、藥物制劑及應(yīng)用和制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及治療心胃疼痛的藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種治療心胃疼痛的藥物組合物、藥物制劑及應(yīng)用和制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]胃痛又稱胃脘痛，是以胃脘近心窩處常發(fā)生疼痛為主的疾患。胃脘痛是臨床中的常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率居各種疾病之首，臨床上青、中、老年人群均可患此病。近年來，由于工作、生活壓力加大，其發(fā)病率呈逐年增加的趨勢(shì)。臨床治療起來，諸如慢性胃炎、急性出血性糜爛性胃炎、胃潰瘍伴幽門不全性梗阻、慢性萎縮性胃炎、膽汁返流性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴息肉等中醫(yī)辨證為胃脘痛者，常常久治不愈。而近年來，心腦血管疾病的發(fā)病率逐年上升，已成為嚴(yán)重危害人類健康的四大疾病之一，給我們的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、生活帶來諸多不變。
[0003]心胃止痛膠囊是利用貴州省苗族民間常用于治療胸痹心痛的藥物米槁為君藥，根據(jù)苗族用藥習(xí)慣和中醫(yī)理論合理組方，以米槁?lián)]發(fā)油和冰片組成的純中藥制劑，收載于國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編內(nèi)科脾胃分冊(cè)，具有行氣止痛的功效，主治由氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，兩種藥材中分別以某一成分或某些成分起主導(dǎo)作用，這些成分共同協(xié)調(diào)增效，使兩種藥材組合物對(duì)治療心胃疼痛有一定效果。
[0004]米槁,又名大果木姜子,是樟科植物米槁migao H.W.Li的干燥果實(shí),分布于云南、貴州、廣西等省。米槁性味甘、辛，溫，功能溫中散寒，理氣止痛，是貴州少數(shù)民族民間常用治療胸痹心痛的中草藥。系統(tǒng)的藥理實(shí)驗(yàn)初步表明，米槁?lián)]發(fā)油能對(duì)抗高鉀及NE所致的家免離體主動(dòng)脈條收縮，對(duì)家兔離體主動(dòng)脈有明顯的擴(kuò)張作用，能改善心肌缺血，降低心肌耗氧量，并對(duì)支氣管平滑肌、腸道平滑肌有廣泛藥理活性，且毒性很低，是理想的新藥源。研究表明，米槁精油中含有的主要成分為1，8-桉葉素、香檜烯、檸檬烯和α-松油醇。
[0005]天然冰片為菊科植物艾納香葉提取的半透明的結(jié)晶，主要含85%以上的左旋龍腦(L.Borneol)。冰片味辛、苦，性溫，無毒，具清香氣，歸心、脾、肺經(jīng)，具有開竅醒神，清熱止痛的功能。《藥材資料匯編》總結(jié)其功能主治為“去惡氣,辟瘟疫,殺蟲療癬,治中暑霍亂”。臨床用于熱病神昏、痙厥，中風(fēng)痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，目赤，口瘡，咽喉腫痛，耳道流膿。在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中，常作為“佐使藥”、“引經(jīng)藥”配伍應(yīng)用。從現(xiàn)代藥理學(xué)角度看，該作用可能與影響其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)包括吸收、分布、代謝、排泄有關(guān)。綜合多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，天然冰片對(duì)其他藥物有促進(jìn)吸收、影響分布、抑制代謝的作用，有利于減少用藥量，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，從而提聞藥物療效。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)中，心胃止痛膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-10468 (ZD-0468)-2002中硬膠囊的制備方法是將大果木姜子和天然冰片兩味藥材分別粉碎成細(xì)粉，加淀粉，混勻，裝入膠囊，即得硬膠囊；專利ZL200910302337.7，名稱為心胃止痛膠囊的專利中公開的硬膠囊的制備方法為將大果木姜子和氫氧化鋁分 別干燥后粉碎，然后加入天然冰片，混勻，粉碎后裝膠囊，即得；專利申請(qǐng)CN200910311244.0，名稱為一種治療胃脘疼痛的中藥軟膠囊及制備方法的專利中，公開的軟膠囊的制備方法為大果木姜子提取揮發(fā)油，備用，取油性基質(zhì)及助懸劑，加熱熔融，冷至室溫后，加入上述提取揮發(fā)油和艾片混合均勻，制成軟膠囊。上述標(biāo)準(zhǔn)及專利(或?qū)＠暾?qǐng))文獻(xiàn)公開的制備過程中，有的對(duì)大果木姜子和天然冰片采用直接入藥，有的采用大果木姜子提取揮發(fā)油，然后再和天然冰片混合制備成制劑。但直接入藥容易導(dǎo)致雜質(zhì)和其他無藥效成分含量比例增加，提取揮發(fā)油的方法，得到的是藥材的總提取物，不光含有效的成分，還有其他無效成分。因此，上述制備方法必將導(dǎo)致藥物的使用劑量大，并且各種成分的作用機(jī)理也不明確，這正是該類藥物在市場(chǎng)上應(yīng)用的局限性所在。而且，各種有效成分如1，8-桉葉素之間的用量配比也不清楚。因此，對(duì)上述藥材的有效成分單體的研究作進(jìn)一步的深入，是對(duì)心胃止痛產(chǎn)品的又一開發(fā)，也是我們研究人員的職責(zé)所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有治療心胃疼痛疾病的中藥制劑中服用量大、有效成分及其作用機(jī)理不明確的缺陷，提供一種療效迅速、安全、質(zhì)量可控的治療心胃疼痛的藥物組合物及其制備方法。
[0008]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明直接采用大果木姜子藥材的提取物(優(yōu)選用大果木姜子揮發(fā)油單體)以及天然冰片的主要成分左旋龍腦，在治療氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等疾病方面取得了意料不到的治療效果。
[0009]具體來說，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案:
[0010](I) 一種治療心胃疼痛的藥物組合物，含有大果木姜子及天然冰片單體成分，其特征在于，所述的大果木姜子單體為1,8-桉葉素、香檜烯、檸檬烯和α-松油醇，天然冰片單體成分為左旋龍腦；各組分重量配比為:1，8-桉葉素1.44-2.16份、香檜烯0.65-0.97份、檸檬烯0.58-0.86份、α -松油醇0.43-0.65份和左旋龍腦17.2-25.8份。
[0011](2)根據(jù)技術(shù) 方案I所述的藥物組合物，按重量份計(jì)算，含有1，8-桉葉素1.62-1.98份、香檜烯0.73-0.89份、檸檬烯0.65-0.79份、α -松油醇0.49-0.59份和左旋龍腦19.4-23.6份。
[0012](3)根據(jù)技術(shù)方案I所述的藥物組合物，按重量份計(jì)算，含有1，8-桉葉素1.80份、香檜烯0.81份、檸檬烯0.72份、α -松油醇0.54份和左旋龍腦21.5份。
[0013](4) 一種治療心胃疼痛的藥物制劑，由技術(shù)方案1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物和輔料制成。
[0014](5)根據(jù)技術(shù)方案4所述的治療心胃疼痛的藥物制劑，其劑型為軟膠囊劑、硬膠囊劑或片劑。
[0015](6)技術(shù)方案1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物或技術(shù)方案4或5所述的藥物制劑在制備治療心胃疼痛的藥物中的應(yīng)用，所述心胃疼痛為氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等。
[0016](7)—種治療心胃疼痛的硬膠囊的制備方法，取技術(shù)方案I或2或3所述的藥物組合物中各原料，將左旋龍腦粉碎，然后與其他原料混勻，加入淀粉170-180份，混勻，分裝，制得硬膠囊劑。
[0017](8)—種治療心胃疼痛的硬膠囊的制備方法，取技術(shù)方案I或2或3所述的藥物組合物中各原料，先將左旋龍腦和75-90份氫氧化鋁混勻，粉碎，過60目篩備用，然后將前述混合物與其他原料混勻，分裝，制得硬膠囊劑。
[0018](9)一種治療心胃疼痛的軟膠囊的制備方法，取技術(shù)方案I或2或3所述的藥物組合物中各原料，先將藥物組合物13-19倍重量份的分散介質(zhì)加熱熔融，其中分散介質(zhì)為大豆油和蜂蠟，蜂蠟占整個(gè)分散介質(zhì)的5%-7%，冷至室溫后，加入前述藥物原料，充分混勻，膠體研磨15分鐘，壓制成軟膠囊劑。
[0019]本發(fā)明的前述治療心胃疼痛的藥物組合物制成藥物制劑的制備方法為:取I, 8-桉葉素、香檜烯、檸檬烯、α -松油醇和左旋龍腦，加入輔料，按常規(guī)制劑工藝制成藥物學(xué)意義上的各種劑型。
[0020]其中，上述大果木姜子揮發(fā)油類單體和左旋龍腦均可以從市場(chǎng)上商購(gòu)得到。本發(fā)明所稱的常規(guī)制劑工藝以及輔料等是指在教科書、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)上已經(jīng)公開的方法、技術(shù)及輔料。
[0021]具體來說，例如，本發(fā)明的硬膠囊劑的制備可以采用如下方法:取上述藥物組合物中各原料，將左旋龍腦粉碎，然后與其他原料混勻，加入淀粉，混勻，分裝，制得硬膠囊劑。
[0022]本發(fā)明的藥物組合物和藥物制劑主要用于治療心胃疼痛，主要是氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等。
[0023]本發(fā)明的藥物組合物和藥物制劑通過明顯的抑制胃酸分泌、降低胃酸及胃蛋白酶排出量等作用，對(duì)治療胃炎、胃潰瘍等胃部疾病取得了良好的效果；通過消炎、鎮(zhèn)痛及抗氧化作用，對(duì)治療冠心病心絞痛宜具有良好效果。而且直接采用藥物的有效提取物作為制劑原料，解決了采用傳統(tǒng)提取工藝制得的藥物使用劑量大、不完全等問題，并改善了單獨(dú)使用任一種藥物可能導(dǎo)致的副作用，使藥物療效更快、更強(qiáng)。`【具體實(shí)施方式】
[0024]本發(fā)明的藥物組合物或藥物制劑，通過直接采用大果木姜子和艾片兩味中藥藥材的有效成分單體，優(yōu)選大果木姜子揮發(fā)油類單體以及左旋龍腦，在治療氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等各種心胃疼痛方面取得了意料不到的治療效果。
[0025]通過藥理實(shí)驗(yàn)證明，米槁藥材提取物和艾片有效成分之間的相互作用具有協(xié)同性相互作用， 申請(qǐng)人:在研究中發(fā)現(xiàn)，低劑量的1，8-桉葉素、香檜烯、檸檬烯、α-松油醇即有明顯的治療胃潰瘍、抑制胃酸分泌、降低胃酸及胃蛋白酶排出量等胃部疾病作用，此外，還能通過抗炎、耐缺氧、顯著改善血液流變學(xué)及鎮(zhèn)痛等作用發(fā)揮抗冠心病心絞痛的效果，加入適量的左旋龍腦，促進(jìn)其他單體的吸收、分布，加強(qiáng)了幾種單體之間的協(xié)調(diào)性相互作用，更強(qiáng)于單獨(dú)藥物的加合效應(yīng)。
[0026]采用本發(fā)明的藥物組合物所制備的各藥物制劑用于治療心胃疼痛時(shí)，給藥方案如下:
[0027]硬膠囊劑:口服，一次2粒，一日3次，7天為一療程；每日有效給藥劑量約為152.4-182.4mg0
[0028]軟膠囊劑:口服，一次2粒，一日3次，7天為一療程；每日有效給藥劑量約為121.8—166.8mg0[0029]片劑:口服，一次2片，一日3次，7天為一療程；每日活性成分給藥劑量約為137.4-179.4mg。
[0030]實(shí)施例
[0031]為了使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明，本 申請(qǐng)人:進(jìn)行了一系列藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，以證明本發(fā)明的效果。
[0032]下面，舉出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步描述，但本發(fā)明并不限于下述的實(shí)施例。
[0033]藥物制備實(shí)施例:
[0034]下面制備實(shí)施例中制備各注射劑型的試劑所用的方法、儀器和操作方式均是本領(lǐng)域常規(guī)的方法、儀器和操作方式。
[0035]實(shí)施例1:A1硬膠囊劑的制備
[0036]取I, 8-桉葉素1.80g、香檜烯0.81g、檸檬烯0.72g、α -松油醇0.54g和左旋龍腦21.5g，將左旋龍腦粉碎，然后與其他原料混勻，加入淀粉175g，混勻，分裝，制得硬膠囊劑1000粒，每?；钚猿煞旨s25.4mg。
[0037]實(shí)施例2:A2硬膠囊劑的制備
[0038]取1，8-桉葉素2.16g、香檜烯0.97g、檸檬烯0.86g、α -松油醇0.65g和左旋龍腦25.8g,先將左旋龍腦和氫氧化招80g混勻,粉碎,過60目篩備用,然后將前述混合物與其他原料混勻，分裝，制得硬膠囊劑1000粒，每?；钚猿煞旨s30.4mg。
[0039]實(shí)施例3:B1軟膠`囊劑的制備
[0040]取1，8-桉葉素1.98g、香檜烯0.89g、檸檬烯0.79g、α -松油醇0.59g和左旋龍腦23.6g，將大豆油352g、蜂蠟20g加熱熔融，冷至室溫后，加入前述藥物原料，充分混勻，膠體研磨15分鐘，壓制成軟膠囊1000粒，每?；钚猿煞旨s27.8mg0
[0041]實(shí)施例4:B2軟膠囊劑的制備
[0042]取1，8-桉葉素1.44g、香檜烯0.65g、檸檬烯0.58g、α -松油醇0.43g和左旋龍腦17.2g，將大豆油355g、蜂蠟25g加熱熔融，冷至室溫后，加入前述藥物原料，充分混勻，膠體研磨15分鐘，壓制成軟膠囊1000粒，每粒活性成分約20.3mg0
[0043]實(shí)施例5:Cl片劑的制備
[0044]取I, 8-桉葉素1.62g、香檜烯0.73g、檸檬烯0.65g、α -松油醇0.47g和左旋龍腦19.4g，將左旋龍腦粉碎，用16目篩整粒，與其余各原料混合均勻，然后加入Ig硬脂酸鎂、66g微晶纖維素、I IOg可壓性淀粉，充分混勻，用8%淀粉漿制粒，整粒，壓片，包薄膜衣，即得片劑1000片，每片活性成分約22.9mg。
[0045]實(shí)施例6:C2片劑的制備
[0046]取I, 8-桉葉素2.16g、香檜烯0.65g、檸檬烯0.86g、α -松油醇0.43g和左旋龍腦25.8g,將左旋龍腦粉碎,用16目篩整粒,與其余各原料混合均勻,然后加入2g硬脂酸鎂、60g微晶纖維素、IlOg可壓性淀粉，充分混勻，用10%淀粉漿制粒，整粒，壓片，包薄膜衣，即得片劑1000片，每片活性成分約29.9mg。
[0047]實(shí)施例7低組分用暈制得的膠囊劑藥物Dl
[0048]取I, 8-桉葉素1.35g、香檜烯0.60g、檸檬烯0.55g、α -松油醇0.40g和左旋龍腦16.5g，將左旋龍腦粉碎，然后與其他原料混勻，加入淀粉180g，混勻，分裝，制得硬膠囊劑1000粒,每粒活性成分約19.4mgo[0049]實(shí)施例8高組分用暈制得的膠囊劑藥物D2
[0050]取I, 8-桉葉素2.50g、香檜烯1.20g、檸檬烯0.95g、α -松油醇0.70g和左旋龍腦26.5g，將左旋龍腦粉碎，然后與其他原料混勻，加入淀粉168g，混勻，分裝，制得硬膠囊劑1000粒，每粒活性成分約31.85mg。
[0051]藥物性能評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)
[0052]下面，對(duì)上述制備實(shí)施例1-8制備的各藥物，進(jìn)行治療心胃疾病作用實(shí)驗(yàn)以及急性毒性、穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)。
[0053]實(shí)驗(yàn)例I本發(fā)明藥物組合物治療冠心病心絞痛作用試驗(yàn)
[0054]1、實(shí)驗(yàn)材料:
[0055]藥物:A1-A2:實(shí)施例1-1制得的硬膠囊:實(shí)施例3_4制得的軟膠囊；C1_C2:實(shí)施例5-6制得的片劑；D1:實(shí)施例7低組分用量制得的硬膠囊；D2:實(shí)施例8高組分用量制得的硬膠囊；E:心胃止痛膠囊，規(guī)格2.5g/粒，貴州民族藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。
[0056]動(dòng)物:昆明種小鼠，20±2g，雌雄各半，購(gòu)于貴陽醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。
[0057]2、方法與結(jié)果:
[0058]2.1對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響
[0059]取小鼠100只，雌雄各半，隨機(jī)分為空白對(duì)照組(吧)^142、81-82、(:1-02、01- D2組及E-心胃止痛膠囊組。各組灌胃給藥2.0g/kg，每日I次，連續(xù)4天，末次給藥后I小時(shí)，用二甲苯0.03ml涂各鼠右耳致炎，2小時(shí)后剪下雙耳，用9_打孔器取耳片分別稱重，左右耳片重量差為腫脹度，計(jì)算腫脹抑制率，結(jié)果見表1。
[0060]表1本發(fā)明組合物對(duì)小鼠二甲苯耳腫的影響(X土S，n=10)
[0061]
【權(quán)利要求】
1.一種治療心胃疼痛的藥物組合物，含有大果木姜子及天然冰片單體成分，其特征在于，所述的大果木姜子單體為1，8-桉葉素、香檜烯、檸檬烯和α-松油醇，天然冰片單體成分為左旋龍腦；各組分重量配比為:1，8-桉葉素30.6-49.5份、香檜烯14.0-23.4份、檸檬烯11.2-18.4份、α -松油醇8.3-13.4份和左旋龍腦64-96份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，按重量份計(jì)算，含有1，8-桉葉素36.0-44.0份、香檜烯16.8-20.6份、檸檬烯13.3-16.3份、α -松油醇9.7-11.9份和左旋龍腦72-88份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，按重量份計(jì)算，含有1，8-桉葉素40.0份、香檜烯18.7份、檸檬烯14.8份、α -松油醇10.8份和左旋龍腦80份。
4.一種治療心胃疼痛的藥物制劑，由權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物和輔料制成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療心胃疼痛的藥物制劑，其劑型為軟膠囊劑、硬膠囊劑或片劑。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物或權(quán)利要求4或5所述的藥物制劑在制備治療心胃疼痛疾病的藥物中的應(yīng)用，所述心胃疼痛疾病為氣滯血瘀所致的胃脘疼痛，噯氣吞酸，脹滿及胸痛、胸悶、氣短、心悸等。
7.一種治療心胃疼痛的硬膠囊的制備方法，取權(quán)利要求1或2或3所述的藥物組合物中各原料，將左旋龍腦粉碎，然后與其他原料混勻，加入淀粉170-180份，混勻，分裝，制得硬膠囊劑。
8.一種治療心胃疼痛的硬膠囊的制備方法，取權(quán)利要求1或2或3所述的藥物組合物中各原料，先將左旋龍腦和75-90份氫氧化招混勻,粉碎,過60目篩備用，然后將前述混合物與其他原料混勻，分裝，制得硬膠囊劑。
9.一種治療心胃疼痛的軟膠囊的制備方法，取權(quán)利要求1或2或3所述的藥物組合物中各原料，先將藥物組合物13-19倍重量份的分散介質(zhì)加熱熔融，其中分散介質(zhì)為大豆油和蜂蠟，蜂蠟占整個(gè)分散介質(zhì)的5%-7%，冷至室溫后，加入前述藥物原料，充分混勻，膠體研磨15分鐘，壓制成軟膠囊劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/015GK103768146SQ201210407532
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月24日
【發(fā)明者】竇啟玲 申請(qǐng)人:貴州益佰制藥股份有限公司