專利名稱：一種制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀注射液的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀制劑的制備方法，具體說，是涉及ー種制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀注射液的方法，屬于獸用藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿莫西林為廣譜青霉素類抗生素，克拉維酸鉀本身只有微弱的抗菌活性，但具有強(qiáng)大廣譜P內(nèi)酰胺酶抑制作用，兩者合用，可保護(hù)阿莫西林免遭P內(nèi)酰胺酶水解。本品的抗菌譜與阿莫西林相同，且有所擴(kuò)大。對(duì)產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌及腸球菌均具良好作用，對(duì)某些產(chǎn)P內(nèi)酰胺酶的腸肝菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。本品對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌及腸桿菌屬等產(chǎn)染色體介導(dǎo)I型酶的腸桿菌科細(xì)菌和假單胞菌屬無作用；阿莫西林-克拉維酸鉀復(fù)方制 劑主要用于防治母豬產(chǎn)后乳腺炎、子宮炎等產(chǎn)后炎癥；防治豬的鏈球菌病、副豬嗜血桿菌病、巴氏桿菌病、胃腸炎、肺炎等；防治仔豬黃白痢、沙門氏菌病、敗血病等；現(xiàn)有國內(nèi)外市場中片劑、膠囊劑、乳房注入劑、水混懸注射劑和內(nèi)服水混懸劑等。但關(guān)于復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射劑劑型的處方組分和エ藝條件均為保密部分，但國內(nèi)獸醫(yī)上使用的該復(fù)方制劑均需進(jìn)ロ，價(jià)格昂貴，限制了其應(yīng)用的范圍。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供ー種制備エ藝簡單、制劑性能穩(wěn)定的復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射劑劑型的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
一種制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，具體包括如下步驟
a)取一定質(zhì)量比的阿莫西林與克拉維酸鉀置粉碎機(jī)內(nèi)粉碎混料；
b)取注射用油加熱至13(Tl50°C保溫50 90分鐘滅菌，再冷至60 90°C；
c)取部分步驟b)所得的滅菌注射用油中加入硬脂酸鋁攪拌保溫，待均勻后冷卻至室溫，過濾，攪拌下與步驟a)所得阿莫西林-克拉維酸鉀混料緩慢混合，攪拌分散均勻，使完全分散成混懸液；
d)將步驟c所得混懸液經(jīng)球磨機(jī)超細(xì)化，補(bǔ)足冷卻至室溫的滅菌注射用油至足量，繼續(xù)攪拌均勻，即得所述復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液。作為ー種優(yōu)選方案，步驟a)中所述的阿莫西林與克拉維酸鉀的質(zhì)量比為4: I。作為進(jìn)ー步優(yōu)選方案，步驟a)中所述的阿莫西林與克拉維酸鉀的顆粒粉碎至90%以上顆粒粒徑15-20Mm。作為進(jìn)ー步優(yōu)選方案，步驟b)中所述注射用油與步驟a)中所得混料的質(zhì)量比，即莫西林與克拉維酸鉀的總質(zhì)量比為3. 5 5. 5 :1，優(yōu)選為4. I 4. 6 :1，最佳為4. 3 4. 5 :
Io作為更進(jìn)一步優(yōu)選方案，步驟c)中所述硬脂酸鋁與部分滅菌注射用油的質(zhì)量比為 I :18 20。作為進(jìn)ー步優(yōu)選方案,步驟c)中所述攪拌的轉(zhuǎn)速為100 180r/min。作為更進(jìn)一步優(yōu)選方案，步驟c)中所述過濾采用80 200目濾器過濾，所述濾器優(yōu)選為金屬濾器。作為進(jìn)ー步優(yōu)選方案，步驟c)與步驟d)中所述室溫為20 35°C。作為更進(jìn)一步優(yōu)選方案，步驟d)中球磨機(jī)超細(xì)化的具體操作為將阿莫西林克拉維酸鉀混懸液冷卻至20 35°C，裝入高性能球磨機(jī)中球磨5 10分鐘，將混懸液打細(xì)，至混懸液中95%以上粒子粒徑彡15Mm，完成超細(xì)化。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明技術(shù)特點(diǎn)如下 1、所制得的混懸液具有吸收快，療效高，刺激性小的特點(diǎn)，混懸液中的有效治療成分更容易被動(dòng)物體內(nèi)吸收和利用；
2、產(chǎn)品高度穩(wěn)定，粒度分布均勻，粒徑超細(xì)，其中<5Mm粒徑達(dá)到80-85%，15Mm或以下粒徑達(dá)到95%或以上；
3、所得混懸液體積沉降比達(dá)到0.92 0. 97，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性與用藥有效性，明顯優(yōu)于其他劑型。綜上，本發(fā)明提供制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其制備エ藝簡單，原料廉價(jià)易得，對(duì)現(xiàn)有混懸液的處方、生產(chǎn)エ藝以及關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)進(jìn)行改進(jìn)，制得了療效顯著、質(zhì)量高度穩(wěn)定且具有長效作用的阿莫西林、克拉維酸鉀注射液，符合藥典相關(guān)規(guī)定，適合エ業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，因此其應(yīng)用前景十分廣闊。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
，進(jìn)ー步闡述本發(fā)明。實(shí)施例I
稱取阿莫西林14. 0g、克拉維酸鉀3. 5g置粉碎機(jī)粉碎至90%以上顆粒粒徑< 15 20Mm ;取80mL注射級(jí)大豆油于容器中加熱至130°C攪拌滅菌50分鐘后冷卻至60°C,在冷卻后的20mL大豆油中加入注射級(jí)硬脂酸鋁lg，保溫?cái)嚢枋狗稚⒕鶆颍鋮s至20°C，將油膠經(jīng)80目金屬濾器過濾；在攪拌狀態(tài)下(轉(zhuǎn)速lOOr/min)緩緩加入上述粉碎后的阿莫西林和克拉維酸鉀，攪拌分散均勻，使完全分散成混懸液；將所得混懸液經(jīng)均質(zhì)機(jī)超細(xì)化，將混懸液裝入高性能球磨機(jī)中的四個(gè)不銹鋼容器內(nèi)，啟動(dòng)球磨機(jī)5-10min，將混懸液打細(xì)，使之達(dá)到超細(xì)化(95%或以上達(dá)到15Mm或以下)，補(bǔ)足冷卻至20°C的注射用大豆油至足量，將配制好的油混懸液灌裝于清洗干燥滅菌后的IOOmL西林瓶中，封ロ即得所述復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液。將所得復(fù)方阿莫西林、克拉維酸鉀注射液按照進(jìn)ロ獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2006年版及中國獸藥典2010版附錄標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容進(jìn)行檢測(cè)，其主要檢測(cè)項(xiàng)目包括阿莫西林、克拉維酸鉀標(biāo)示含量，粒徑和沉降比；具體檢測(cè)結(jié)果如表I所示。表I本品主要檢測(cè)指標(biāo)比對(duì)表
權(quán)利要求
1.一種制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其特征在于，具體包括如下步驟 a)取一定質(zhì)量比的阿莫西林與克拉維酸鉀置氣流粉碎機(jī)內(nèi)粉碎混料； b)取注射用油加熱至13(Tl50°C保溫50 90分鐘滅菌，再冷至60 90°C； c)取部分步驟b)所得的滅菌注射用油中加入硬脂酸鋁攪拌保溫，待均勻后冷卻至室溫，過濾，攪拌下與步驟a)所得阿莫西林-克拉維酸鉀混料緩慢混合，攪拌分散均勻，使完全分散成混懸液； d)將步驟c所得混懸液經(jīng)球磨機(jī)超細(xì)化，補(bǔ)足冷卻至室溫的滅菌注射用油至足量，繼續(xù)攪拌均勻，即得所述復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其特征在于步驟a)中所述的阿莫西林與克拉維酸鉀的質(zhì)量比為4: I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其特征在于步驟b)中所述的阿莫西林與克拉維酸鉀的顆粒粉碎至90%以上顆粒粒徑達(dá)到15_20Wn。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其特征在于其中所述注射用油與步驟a)中所得混料的總質(zhì)量，即與阿莫西林和克拉維酸鉀的總質(zhì)量比為3. 5 5. 5 :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其特征在于步驟c)中所述硬脂酸鋁與部分滅菌注射用油的質(zhì)量比為I :18 20。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其特征在于步驟c)中所述室溫為20 35°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其特征在于步驟c)中所述攪拌的轉(zhuǎn)速為100 180r/min。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其特征在于步驟c)中所述過濾采用80 200目濾器過濾。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其特征在于步驟d)中所述室溫為20 35°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的方法，其特征在于步驟d)中球磨機(jī)超細(xì)化的具體操作為將阿莫西林克拉維酸鉀混懸液冷卻至20 35°C，裝入高性能球磨機(jī)中球磨5 10分鐘，將混懸液打細(xì)，至混懸液中95%粒子粒徑(15Mm，完成超細(xì)化。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液的新方法取注射用油加熱至130~150℃保溫滅菌，再冷卻至60～90℃；取部分所得的滅菌注射用油中加入硬脂酸鋁攪拌保溫，待均勻后冷卻至室溫，過濾，攪拌下與一定質(zhì)量比的阿莫西林與克拉維酸鉀混料緩慢混合，攪拌分散均勻，完全分散成混懸液；再經(jīng)球磨機(jī)超細(xì)化，補(bǔ)足滅菌注射用油至足量，繼續(xù)攪拌均勻，即得所述復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀的注射液。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備復(fù)方阿莫西林克拉維酸鉀注射液的方法，制備工藝簡單，原輔料廉價(jià)易得，且所得制劑性能穩(wěn)定，療效顯著，與同類產(chǎn)品相比較而言性價(jià)比高，產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于現(xiàn)行藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102846606SQ20121034635
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月19日
發(fā)明者陳懿, 王文可, 方瑋, 程瑤, 曹建東 申請(qǐng)人:上海同仁藥業(yè)有限公司