專利名稱：復(fù)方阿莫西林油混懸注射液制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物，具體地說涉及一種復(fù)方阿莫西林油混懸注射液制備工藝。
背景技術(shù)：
阿莫西林為獸醫(yī)臨床普遍應(yīng)用的廣譜半合成青霉素，可用于治療大腸桿菌， 沙門氏菌，巴氏桿菌，變形桿菌等消化道、呼吸道和泌尿道感染。隨著其廣泛 應(yīng)用，對阿莫西林耐藥菌株不斷出現(xiàn)，耐藥機理主要是產(chǎn)生e-內(nèi)酰胺酶，水解 阿莫西林的e-內(nèi)酰胺酶環(huán)而使后者失去抗菌活性?？死S酸、舒巴坦鈉是不可 逆性競爭型3-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能抑制細菌產(chǎn)生的e-內(nèi)酰胺酶，使細菌恢復(fù) 對阿莫西林的敏感性，提高阿莫西林的抗菌活性。
阿莫西林-克拉維酸制劑在國外獸醫(yī)上有片劑、膠囊劑、乳房注入劑、水混 懸注射劑和內(nèi)服水混懸劑等。國外有阿莫西林水混懸長效注射液，但其處方組 成和工藝條件均為保密部分。國外有阿莫西林-克拉維酸水混懸注射劑專利，無 阿莫西林-克拉維酸油混懸注射劑專利。國內(nèi)外均無油混懸長效注射劑上市，也 未見有阿莫西林油混懸長效注射劑的專利和技術(shù)標準。而國內(nèi)現(xiàn)有可溶性粉劑、 乳房注入劑，尚無有自主知識產(chǎn)權(quán)的水混懸、油混懸長效注射劑上市，亦無相 應(yīng)的專利。國內(nèi)外均無阿莫西林-舒巴坦鈉水、油混懸長效注射劑上市。除阿莫 西林-克拉維酸注射劑的用法收于《獸藥使用指南》夕卜，未見到有相應(yīng)的技術(shù)標
準。目前國內(nèi)獸醫(yī)上使用的油混懸長效注射劑需要進口，成本高(10%的100ml 批發(fā)價高達120元)，限制了其應(yīng)用的范圍。豬、牛、馬家畜細菌病的防治迫切 需要抗菌譜廣，抗菌活性強，給藥次數(shù)少，應(yīng)激小，價格低廉的阿莫西林-舒巴 坦鈉、阿莫西林-克拉維酸長效注射劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于提供一種效果更好的復(fù)方阿莫西林油混懸注射液制備工藝。
本發(fā)明的目的可通過以下措施來實現(xiàn) 本發(fā)明制備工藝方法如下
(1)、將中性大豆油100士5mL，置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至 115. 5-126. 5°C，滅菌30分鐘_1小時后，取出20-30 mL放冷至60 80°C，加 硬脂酸鋁2±0.2克于其中，配成6.5%-10%的凝膠，并加溫至110-120°C，保 持30分鐘-l小時，再用已過濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2%的油膠，過濾，備用；
(2)、按配方取克拉維酸鉀3. 75±0. 3克或舒巴坦鈉7. 5±0. 5克中任一種 與阿莫西林15土1.0克，并將其與20-30mL油膠混合，然后研磨，邊研磨邊加 入卵磷脂0.05-0.07克，直至研勻；之后，將研好的阿莫西林與克拉維酸鉀或 舒巴坦鈉中任一種轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠30-40mL，在油膠溫度不低于70-80 。C時，將苯甲醇1±0. lmL、司盤—80 0. 15-0. 2克、維生素E 0. 15-0, 3克加入 量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100土2ml;再將定量好的溶液在攪拌器中攪 拌30-45分鐘，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝于滅菌干燥的安瓿中 熔封或玻璃瓶中封口，即得。
本發(fā)明制備方法中配方如下 100 ml混懸液主要成分 100士5mL大豆油 阿莫西林15士1.0克
克拉維酸鉀3. 75±0. 3克或舒巴坦鈉7. 5±0. 5克
磷脂0. 05-0. 07克
硬脂酸鋁2.0±0.2克
Span-800. 15-0. 3g
苯甲醇1±0, lmL
維生素E 0. 15-0. 3克。
其他為常規(guī)配料。
本發(fā)明制備方法如下
(1) .將中性大豆油100士5mL，置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中中加熱至 120-126. 5°C，滅菌30分鐘-45分鐘后，取出25-30 mL放冷至60 80°C ，加硬 脂酸鋁2土0.2克于其中，配成6.5%-8%的凝膠，并加溫至110-12(TC，保持30 分鐘-40分鐘，再用已過濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2%的油膠，用3號垂 熔玻璃漏斗或玻璃濾球或玻璃濾球棒過濾，備用；
(2) . 按配方取克拉維酸鉀3. 75±0. 3克或舒巴坦鈉7. 5±0. 5中任一種 與阿莫西林15±1.0克，并將其與25-30mL油膠混合，在研缽中研磨，邊研磨 邊加入卵磷脂0.05-0.06克，直至研勻；之后，將研好的阿莫西林/克拉維酸 鉀(或舒巴坦鈉)轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠35-40mL，在油膠溫度不低于70-80°C 時，將苯甲醇1±0. lmL、司盤一80 0. 15-0. 2克、維生素E 0. 15-0. 2克加入量 筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100士2mlml;再將定量好的溶液在攪拌器中攪 拌30-40分鐘，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝于滅菌干燥的安瓿中熔封或100 ml玻璃瓶中封口，即得。
采用本發(fā)明工藝制得的產(chǎn)品與其它劑型相比，本發(fā)明產(chǎn)品的最大優(yōu)點是 l.具有長效緩釋作用，l個療程用藥2次。
2. 復(fù)方阿莫西林克油混懸注射液對耐單方阿莫西林、頭孢噻呋等的細菌有
抗菌活性，即可有效治療產(chǎn)生超廣譜酶(ESBLs)的細菌感染。
3. 制備方法簡便，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
具體實施例方式
本發(fā)明以下結(jié)合實施例作以詳細的描述
實施例1
本發(fā)明制備工藝方法如下
(1) 、將中性大豆油95mL，置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至115.5°C， 滅菌30分鐘后，取出20mL放冷至6(TC，加硬脂酸鋁1. 8克于其中，配成6. 5% 的凝膠，并加溫至11(TC，保持30分鐘小時，再用已過濾、滅菌的大豆油稀釋 成1.8%的油膠，過濾，備用；
(2) 、按配方取克拉維酸鉀3. 45克或舒巴坦鈉7克中任一種與阿莫西林14 克，并將其與20mL油膠混合，然后研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.05克，直至 研勻；之后，將研好的阿莫西林與克拉維酸鉀或舒巴坦鈉中任一種轉(zhuǎn)移到量筒 中，并加油月交30mL，在油膠溫度不低于70。C時，將苯甲醇0. 9mL、司盤一80: 0. 15 克、維生素E 0. 15克加入量筒中，邊加邊攪,拌，用油膠加至98 ml;再將定量 好的溶液在攪拌器中攪拌30分鐘，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝于 滅菌干燥的安瓿中熔封或玻璃瓶中封口，即得。
本發(fā)明是選擇適宜的濕潤劑、助懸劑、分散劑等穩(wěn)定劑，用分散法制備出 安全穩(wěn)定長效的復(fù)方阿莫西林油混懸注射液(100mL含阿莫西林15克、克拉維 酸鉀3. 75克或舒巴坦鈉7. 5±0. 5克)。該混懸注射液的粒度分布均勻，粒徑3-5 u m的顆粒的相對體積約為70%，體積沉降比大于0. 9，對耐頭孢噻呋的細菌感染 有效.對豬禽細菌病肌內(nèi)注射，每24-48h 1次，每個療程用藥2次.
實施例2
本發(fā)明制備工藝方法如下
(1) 、將中性大豆油100mL，置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至12(TC，滅 菌45分鐘后，取出25 mL放冷至65"C,加硬脂酸鋁2克于其中，配成8%的凝 膠，并加溫至115'C，保持45分鐘，再用已過濾、滅菌的大豆油稀釋成2%的 油膠，過濾，備用；
(2) 、按配方取克拉維酸鉀3. 75克或舒巴坦鈉7. 5克中任一種與阿莫西林15克，并將其與20mL油膠混合，然后研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.06克，直 至研勻；之后，將研好的阿莫西林與克拉維酸鉀或舒巴坦鈉中任一種轉(zhuǎn)移到量 筒中，并加油膠35mL，在油膠溫度不低于75'C時，將苯甲醇lmL、司盤一80 0. 17 克、維生素E 0.2克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至IOO ml;再將定量 好的溶液在攪拌器中攪拌40分鐘，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝于 滅菌干燥的安瓿中熔封或玻璃瓶中封口，即得。 實施例3
本發(fā)明制備工藝方法如下
(1) 、將中性大豆油105mL，置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至126. 5°C， 滅菌1小時后，取出30 mL放冷至80。C，加硬脂酸鋁2. 2克于其中，配成10% 的凝膠，并加溫至12(TC，保持1小時，再用己過濾、滅菌的大豆油稀釋成2.2 %的油膠，過濾，備用；
(2) 、按配方取克拉維酸鉀4. 05克或舒巴坦鈉8克中任一種與阿莫西林16 克，并將其與30mL油膠混合，然后研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.07克，直至 研勻；之后，將研好的阿莫西林與克拉維酸鉀或舒巴坦鈉中任一種轉(zhuǎn)移到量筒 中，并加油膠40mL，在油膠溫度不低于80。C時，將苯甲醇1. lmL、司盤一80 : 0.2克、維生素E0.3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至102 ml;'再將定 量好的溶液在攪拌器中攪拌45分鐘，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝 于滅菌干燥的安瓿中熔封或玻璃瓶中封口，即得。
實施例4
本發(fā)明制備工藝方法如下
制備方法中配方如下 100 ml混懸液主要成分 100±5mL大豆油 阿莫西林15土1.0克
克拉維酸鉀3. 75±0. 3克或舒巴坦鈉7. 5±0. 5克 磷脂0. 05-0. 07克 硬脂酸鋁2.0±0.2克 Span-800. 15-0. 3g 苯甲醇1±0. lmL
維生素E 0. 15-0. 3克。其他輔料應(yīng)采用常規(guī)成分。 制備工藝同實施例1。 實施例5本發(fā)明制備方法如下
G).將中性大豆油lOOmL，置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中中加熱至123. 5 °C，滅菌42分鐘后，取出29 mL放冷至75。C，加硬脂酸鋁2克于其中，配成 7.5%的凝膠，并加溫至1108'C，保持38分鐘，再用已過濾、滅菌的大豆油稀釋 成2%的油膠，用3號垂熔玻璃漏斗或玻璃濾球或玻璃濾球棒過濾，備用；
(2).按配方取克拉維酸鉀4克或舒巴坦鈉4克中任一種與阿莫西林15 克，并將其與28mL油膠混合，在研缽中研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.055克， 直至研勻；之后，將研好的阿莫西林/克拉維酸鉀(或舒巴坦鈉)轉(zhuǎn)移到量筒中， 并加油膠38mL，在油膠溫度不低于78"C時，將苯甲醇lmL、司盤一80 0. 18克、 維生素EO. 16克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100ml;再將定量好的 溶液在攪拌器中攪拌37分鐘，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝于滅菌 干燥的安瓿中熔封或IOO ml玻璃瓶中封口，即得。
權(quán)利要求
1、一種復(fù)方阿莫西林油混懸注射液制備工藝，其特征在于其制備工藝方法如下(1)、將中性大豆油100±5mL，置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至115.5-126.5℃，滅菌30分鐘-1小時后，取出20-30mL放冷至60～80℃，加硬脂酸鋁2±0.2克于其中，配成6.5％-10％的凝膠，并加溫至110-120℃，保持30分鐘-1小時，再用已過濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2％的油膠，過濾，備用；(2)、按配方取克拉維酸鉀3.75±0.3克或舒巴坦鈉7.5±0.5克中任一種與阿莫西林15±1.0克，并將其與20-30mL油膠混合，然后研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.05-0.07克，直至研勻；之后，將研好的阿莫西林與克拉維酸鉀或舒巴坦鈉中任一種轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠30-40mL，在油膠溫度不低于70-80℃時，將苯甲醇1±0.1mL、司盤-800.15-0.2克、維生素E 0.15-0.3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100±2ml；再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30-45分鐘，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝于滅菌干燥的安瓿中熔封或玻璃瓶中封口，即得。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方阿莫西林油混懸注射液制備工藝，其特征在于所述制備方法中配方如下 100 ml混懸液主要成分 100±5mL大豆油 阿莫西林15士1.0克克拉維酸鉀3. 75±0. 3克或舒巴坦鈉7. 5±0. 5克 磷脂0. 05-0. 07克 硬脂酸鋁2.0士0.2克 司盤一800. 15-0. 3g 苯甲醇1±0. lmL 維生素E 0. 15-0. 3克。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方阿莫西林油混懸注射液制備工藝，其特征在于所述制備方法如下(1).將中性大豆油100±5mL，置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至 120-126. 5°C，滅菌30分鐘-45分鐘后，取出25-30 mL放冷至60 80°C，加硬 脂酸鋁2土0.2克于其中，配成6.5%-8%的凝膠，并加溫至、110-120。C，保持30 分鐘-40分鐘，再用已過濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2%的油膠，用3號垂熔玻璃漏斗或玻璃濾球或玻璃濾球棒過濾，備用；(2).按配方取克拉維酸鉀3. 75±0. 3克或舒巴坦鈉7. 5±0.卩中任一種 與阿莫西林15±1.0克，并將其與25-30mL油膠混合，在研缽中研磨，邊研磨 邊加入卵磷脂0.05-0.06克，直至研勻；之后，將研好的阿莫西林/克拉維酸 鉀(或舒巴坦鈉)轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠35-40mL，在油膠溫度不低于70-80°C 時，將苯甲醇1±0. lmL、司盤一80 0. 15-0. 2克、維生素E 0. 15-0. 2克加入量 筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100土2ml ;再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌 30-40分鐘，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝于滅菌干燥的安瓿中熔封 或IOO ml玻璃瓶中封口，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方阿莫西林油混懸注射液制備工藝，其制備工藝方法如下(1)將中性大豆油加熱，滅菌，放冷，加硬脂酸鋁，配成凝膠，并加溫，再用已過濾、滅菌的大豆油稀釋，過濾，備用。(2)按處方取阿莫西林、克拉維酸鉀，并將其與油膠混合，在研缽中研磨，邊研磨邊加入卵磷脂，直至研勻；之后，加油膠等，將苯甲醇、司盤、維生素E加入量筒中，攪拌，加油膠等最后分裝封口，即得。本發(fā)明優(yōu)點具有長效緩釋作用。復(fù)方阿莫西林油混懸注射液對耐單方阿莫西林、氨芐西林、頭孢噻呋等的細菌有抗菌活性，即可有效治療產(chǎn)生超廣譜酶(ESBLs)的細菌感染。工藝簡便。
文檔編號A61K31/424GK101406450SQ200710189748
公開日2009年4月15日 申請日期2007年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者劉建華, 武博達, 胡功政, 娟 莫 申請人:河南農(nóng)業(yè)大學(xué)