專利名稱：(2-(3-甲硫基-1,2,4-噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
核苷(酸)類似物(N (t) RTIs )是臨床應(yīng)用最早且上市藥物最多的抗病毒類藥物，它們的廣泛應(yīng)用有效地緩解了病人的病情，至今仍發(fā)揮著重要的作用。在過去三十年中，為了發(fā)現(xiàn)有效的抗艾滋病及病毒性肝炎的有效制劑，大量的核苷類化合物被合成并進(jìn)行了生物活性測(cè)試，其中不少已成為上市藥物或進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。然而由于核苷(酸)類似物普遍具有毒性大及應(yīng)用時(shí)易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，使臨床應(yīng)用受到很大限制。因而研發(fā)高效、低毒且不 易產(chǎn)生耐藥性的新型核苷(酸)類似物具有非常重要的意義。Watson-Crick堿基配對(duì)原則近年來被廣泛的應(yīng)用于人造超分子體系,模板鏈的合成及反義核苷酸等技術(shù)當(dāng)中。核苷(酸)類藥物要想發(fā)揮其抗病毒作用，必須與內(nèi)源性核苷酸(dNTP)競(jìng)爭(zhēng)，結(jié)合到正在延長(zhǎng)的DNA鏈從而達(dá)到DNA鏈的終止。因此通過對(duì)核苷(酸)類藥物中的堿基進(jìn)行修飾可增加其與DNA模板鏈上對(duì)應(yīng)堿基形成氫鍵的穩(wěn)定性，進(jìn)而增加N(t)RTIs與病毒DNA的親和力。根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研并通過計(jì)算機(jī)模擬發(fā)現(xiàn)，增加尿嘧啶或胸腺(U/T)嘧啶堿基上的吸電子基團(tuán)如砜基等將有望顯著增加其在堿基配對(duì)中形成氫鍵的穩(wěn)定性，從而增加與內(nèi)源性堿基配對(duì)的親和力?；谏鲜龇治霾⒔Y(jié)合本課題組對(duì)噻二嗪類抗病毒藥物長(zhǎng)期研究的工作積累，本發(fā)明通過將1，2，4-噻二嗪雜環(huán)替代天然核苷酸的尿嘧啶堿基環(huán)，以增強(qiáng)與病毒DNA鏈的結(jié)合力，設(shè)計(jì)合成了一類新結(jié)構(gòu)骨架的1，2，4-噻二嗪堿基核苷酸類似物。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物及其制備方法，本發(fā)明還提供上述化合物的用途。本發(fā)明的技術(shù)方案如下I. (2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物一種(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物，具有通式I
所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求I的化合物，其特征在于是下述化合物之一 1)(2-(3-甲硫基-1，1-二氧-4!1-1，2，4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸二乙酯(5f)、 2)(2-(3-甲硫基-1，I-二氧-4H-1，2，4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸(6f)、 3)((2-(3-甲硫基-1，I- 二氧-4H-1, 2, 4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基勝酸)二氧二甲基二(2，2-二丙酸酯)(7Π)、 4)((2-(3-甲硫基-1，I- 二氧-4H-1，2，4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸異丙酯(7f2)或 5)((2-(3-甲硫基-1，I-二氧-4H-1, 2，4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基勝酸)二氧二甲基二碳酸芐基酯(7f3)。
3.權(quán)利要求I所述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟 以硫脲為起始原料，與1，I- 二甲氧基-N，N- 二甲胺縮合，經(jīng)過碘甲烷甲基化，再與甲基磺酰氯環(huán)加成生成關(guān)鍵中間體3-甲硫基-(IH)-1，2，4-噻二嗪堿基(4f );4f在堿存在下與[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯縮合成目標(biāo)化合物(5f)，經(jīng)由水解，分別與特戊酸甲酯、氯甲基碳酸異丙酯和氯甲基碳酸芐基酯縮合步驟得到目標(biāo)化合物(6f)、(7fl)、(7f2)或(7f3)； 合成路線如下
4.如權(quán)利要求3所述的化合物的制備方法，其特征在于具體步驟如下(1)中間體N’-硫代脲-N，N- 二甲基甲脒(2f)的合成 將9g的硫脲(If )溶于50mL甲醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，再加入17. 4mL N, N- 二甲基甲酰胺二甲縮醛回流反應(yīng)5小時(shí)，混合液冷卻到室溫?cái)嚢?9小時(shí)，結(jié)束后冷卻到0°C攪拌I小時(shí)，形成大量沉淀，過濾，濾餅用甲醇己烷體積比1:1的混合液洗滌，收集濾餅真空干燥，得到白色粉末(2f)； (2)中間體(Z)N-((氨基酸(甲硫基)甲基烯氨基)甲基)-N-甲基甲烷碘(3f)的合成 將6. 5g的(2f)溶于50mL無水四氫呋喃中，加入8mL碘甲燒，常溫中攪拌18個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，加入80ml無水乙醚，過濾，收集濾餅，真空干燥得淡黃色粉末(3f)； (3)中間體3-甲硫基-1H-1，2，4噻二嗪堿基(4f)的合成 將5. 5g的3f溶解在50mL的干燥二氯甲烷中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入2. 7g甲基磺酰氯，在常溫下攪拌4小時(shí)，然后冷卻到0°C，加入4. 9g三乙胺，攪拌過夜，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱層析分離純化，流動(dòng)相選擇體積比9:1的二氯甲烷一乙酸乙酯，得到白色粉末(4f)； (4)二乙基(2-(3-甲硫基_1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯(5f)的合成 將5g的4f溶解在20mL N, N-二甲基甲酰胺中，再加入9. 7g碳酸鉀，O. 4g甲醇鈉及12. lg[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，80°C條件下反應(yīng)18h ;TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，減壓濃縮至糊狀，加入50mL 二氯甲烷，濾去不溶物，濾液濃縮，上硅膠柱層析分離，流動(dòng)相選擇體積比1:1的二氯甲烷-乙酸乙酯，轉(zhuǎn)體積比30:1的二氯甲燒一甲醇，得無色油狀物(5f)； (5)二乙基(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧)甲基膦酸(6f)的合成 2g化合物(5f)溶于25mL乙腈中，在0°C下加入3. 5mL三甲基溴硅烷，常溫避光反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出溶劑，用2mol/LNaOH調(diào)pH=8，用乙酸乙酯洗滌三次，水層用HCl中和至pH=3 4，冷卻，分離下層油狀物，在真空干燥箱中干燥得黃色膏狀物(6f)； (6)(2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物(7fl-7f3)的合成 Immol的(6f)溶解在5mL N, N-二甲基甲酰胺中，在室溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí),加入4mmol三乙胺，繼續(xù)在室溫中攪拌I個(gè)小時(shí)至溶液渾濁；然后加入4mmol特戊酸甲酯、氯甲酸碳酸異丙酯或氯甲酸碳酸芐基酯升溫至60°C反應(yīng)7小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入15mL乙酸乙酯在0°C攪拌I個(gè)小時(shí)，過濾，濾液蒸干，用硅膠柱層析分離，流動(dòng)相為體積比15:1的二氯甲烷-甲醇，得到無色膏狀物((2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪-I)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二丙酸酯(7fl)，異丙基((2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸酯(7f2)或((2-(3-甲硫基-1，2，4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸酯(7f3)。
5.權(quán)利要求I或2所述的化合物在制備抗乙肝病毒藥物中的應(yīng)用。
6.一種抗乙肝病毒藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求I或2所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯類衍生物及其制備與應(yīng)用。該衍生物具有通式I的結(jié)構(gòu)其中，R為氫、乙基、特戊酸甲基、異丙氧基羰基氧甲基或芐氧基羰基氧甲基；本發(fā)明還提供該衍生物的制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明的衍生物具有較高的抑制HBV活性，可作為先導(dǎo)化合物用于抗HBV藥物的制備。
文檔編號(hào)A61P31/20GK102796138SQ20121033087
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者劉新泳, 李文軍, 展鵬, 劉濤 申請(qǐng)人:山東大學(xué)