專利名稱：殼聚糖作為助分娩潤滑劑成分的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥產(chǎn)品領(lǐng)域，涉及殼聚糖作為助分娩潤滑劑或人用潤滑劑成分的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
產(chǎn)婦分娩是一個復(fù)雜的過程，婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究證明，分娩由分娩物(胎兒、羊膜、胎盤)、產(chǎn)道和分勉等三方面因素決定，婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究表明，促進分娩的力是宮縮和重力，而抑制分娩的力是子宮口和產(chǎn)道的阻力，人嬰兒的分娩分為3個階段開口期、娩出期和后產(chǎn) 期。初產(chǎn)婦的正常分娩持續(xù)時間平均為12個小時，而經(jīng)產(chǎn)婦的正常分娩持續(xù)時間平均為8個小時，與初產(chǎn)婦相比，經(jīng)產(chǎn)婦的平均分娩持續(xù)時間較短的原因是產(chǎn)道的張力減小，因為經(jīng)產(chǎn)婦的軟組織管道[子宮段-子宮頸管-軟組織附屬管(陰道和外陰)]經(jīng)過先前的陰道分娩而變薄。因此，有關(guān)人分娩力學(xué)的主要學(xué)說是產(chǎn)道的張力(開放產(chǎn)道、伸展產(chǎn)道和使產(chǎn)道變薄所需的力)被認為是重要的阻礙分娩的力。產(chǎn)婦在自然分娩過程中的痛苦是不可改變的客觀事實，由于產(chǎn)婦在分娩時的痛苦和恐懼，往往使分娩過程充滿諸多風(fēng)險，不僅會對產(chǎn)婦身體造成巨大傷害，也會使嬰兒因為難產(chǎn)、缺氧而造成腦部損傷，甚至還會造成母或嬰死亡，因此，很多產(chǎn)婦在分娩時選擇剖腹手術(shù)，但由于剖腹手術(shù)存在一定的風(fēng)險，不但不利于產(chǎn)婦分娩后的復(fù)恢，而且也不利于嬰兒的成長。世界衛(wèi)生組織(WHO)多次撰文呼吁鼓勵自然分娩，降低非適應(yīng)證剖宮產(chǎn)，建議將剖宮產(chǎn)率的警戒線控制在15%以下，2010年WHO最新統(tǒng)計公布2007-2008年亞洲九國分娩方式的抽樣調(diào)查報告，指出中國剖宮產(chǎn)率已達到46. 2%,個別醫(yī)院甚至達到68%，其中無醫(yī)學(xué)指征剖宮產(chǎn)比例達11%，成為世界上剖宮產(chǎn)率最高的國家之一，世界衛(wèi)生組織建議將剖宮產(chǎn)率的警戒線定在15%，我國距此目標相距甚遠。減輕產(chǎn)婦在自然分娩中的痛苦，不僅是關(guān)愛，更利于降低無指征的剖宮產(chǎn)，更有利于防止分娩時的危險事件發(fā)生，例如產(chǎn)婦身體過度傷害、嬰兒傷害，甚至危及母嬰生命等
坐寸ο根據(jù)物理學(xué)原理觀察分娩過程，胎頭靠宮縮在產(chǎn)道中下降時必然遭遇產(chǎn)道的阻力，這阻力主要來源于胎頭與產(chǎn)道間的相互作用力，如以N來代表，它與胎頭產(chǎn)道摩擦力(F)呈正相關(guān)，胎頭與產(chǎn)道間的壓力越大產(chǎn)生的摩擦力也就就大，這種關(guān)系可以用物理學(xué)公式來表示即F=fN，f代表摩擦系數(shù)。當子宮收縮力大于F時，胎兒就能夠在產(chǎn)道內(nèi)順利下降，相反當子宮收縮力小于F時，胎兒下降就不順利而出現(xiàn)難產(chǎn)。此時胎頭與產(chǎn)道間的壓力顯著增高，可使顱腦直接挫傷或因顱內(nèi)持續(xù)缺血、水腫及出血，使顱內(nèi)壓力升高，最終引發(fā)顱腦灌注不足，成為胎兒死亡的重要原因之一，可見了解胎頭與產(chǎn)道間的壓力十分重要。一種助產(chǎn)的新思路是，如果設(shè)法減少胎頭產(chǎn)道間摩擦力就有可能使胎頭娩出變得較為順利，根據(jù)物理學(xué)公式F=fN，提示胎頭、產(chǎn)道間摩擦力取決于壓力和摩擦系數(shù)，改善摩擦系數(shù)具有可行性和可操作性。早在公元前4世紀的古希臘時期就已有利用橄欖油和水作為滑潤劑為馬匹接生的記載，這種手法也逐漸變?yōu)槿缃瘾F醫(yī)界的“黃金法則”。美國專利3，814，797公開了含水的潤滑組合物，其基于(A)偏磷酸鉀，(B)藻酸、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉及其鹽，和(C)弱酸的鈉鹽，例如碳酸鈉或磷酸鈉；
美國專利3，971，848公開了用于粘膜的潤滑劑組合物，其含有巖藻多糖和藻酸鹽的混合物，該組合物可以任選地與羧甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、多磷酸鈉鉀、聚環(huán)氧乙烷等混合，并用于使分娩容易； 美國專利4，267，168公開了一種液體殺生物組合物，其可用作清洗劑、表面消毒劑或陰道潤滑劑。該組合物包含月桂基二乙醇酰胺、丙二醇、甘油、聚果膠酸鈉和銀離子；
JP46, 024, 256公開了一種潤滑劑組合物，其基本上由聚丙烯酸鹽組成，并可在獸醫(yī)學(xué)中用作促進性子宮液；
JP45, 000, 153和JP4，500，012公開了一種在獸醫(yī)學(xué)中用于促進分娩的潤滑劑組合物，其包含藻酸的鹽或酯和阿拉伯膠；
JP46, 034，991公開了一種包含在液體中的聚環(huán)氧乙烷粉末的潤滑劑組合物，所述液體由濃度為>80%的有機溶劑、羥丙基纖維素、硫酸鈉和去污劑組成。在獸醫(yī)學(xué)中，該組合物可在稀釋后進行使用以有助于胎兒的取出；
PCT/EP03/0054公開了生理學(xué)上毫無問題的有機物質(zhì)用于制備不含有偏磷酸的堿金屬鹽的組合物的用途，所述組合物在婦女的陰道分娩中用作潤滑劑。提及了合適的生理學(xué)上毫無問題的有機物質(zhì)的許多實例。該發(fā)明的目標是，通過在人中使用潤滑劑來減小分娩醫(yī)學(xué)中所認識到的、重要的、阻礙分娩的力，即在分娩物和產(chǎn)道之間的摩擦力；
國際公布W02006/050951 (中國專利公開號CN101087587A)公開了一種使人分娩容易的具有良好粘附性質(zhì)和潤滑作用的凝膠組合物，含有卡波姆類聚丙烯酸、水溶性纖維素類增稠劑、保濕劑和水等；
中國專利公開號CN102228720A公開了一種分娩用潤滑劑，由水、氯化鈉、丙二醇、甘油、纖維素羥乙基醚和黃原膠組成。但是，不足的是，一方面，由于產(chǎn)婦在分娩過程中會有羊水、血液等生理體液從產(chǎn)道中流出，往往會減弱潤滑劑組合物的潤滑效果，產(chǎn)婦的軟組織管道對于水溶性的潤滑劑雖然便于清潔，但對于天然的具有潤滑性能的成分的親和更好，不會使生理體液減弱其潤滑效果，因此，上述技術(shù)方案所提供的組合物的潤滑效果欠佳；并且另一方面，現(xiàn)實的情況是，因為產(chǎn)婦和胎兒在分娩過程中的免疫水平很低，產(chǎn)道會出血且往往會進行會陰切口術(shù)，分娩過程中極有可能增加局部和全身感染的機會，因此，使助產(chǎn)潤滑劑既具有高效的潤滑效果、又安全又有抗菌性能，是十分重要的，但是抗生素類化學(xué)物質(zhì)在助產(chǎn)潤滑劑使用，往往對嬰兒不利，甚至是很危險的。本發(fā)明的目標是提供一種具有好的潤滑作用和粘附性質(zhì)，并且具有良好的抗菌作用的物質(zhì)在人體潤滑劑，尤其在幫助分娩的潤滑劑組合物中的醫(yī)藥用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，含有殼聚糖的凝膠具有一定的成膜性，在陰道濕環(huán)境下，具有良好的潤滑性和粘附性，并且由于殼聚糖是一種天然生物多聚物，是自然界存在的惟一的高分子堿性多糖，具有非常優(yōu)異的生物相容性和良好的抗菌性能。
進一步的，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇能顯著提高殼聚糖凝膠的潤滑性，殼聚糖和聚乙二醇的組合物，具有更加優(yōu)秀的潤滑作用。通常優(yōu)選的，殼聚糖作為人體使用的潤滑劑是以凝膠形式存在的。本發(fā)明通過將安全的并具有抗菌作用的天然物質(zhì)一殼聚糖和聚乙二醇作為助分娩凝膠的成分，并且通過具有促潤滑作用的粘附組合物以達到高效潤滑、安全、抗菌的作用。并且，以外的發(fā)現(xiàn)，殼聚糖凝膠除了具有良好的潤滑性能、與產(chǎn)婦的軟組織管道良好的相容和粘附性能，更驚喜的發(fā)現(xiàn)，殼聚糖凝膠對于油脂類的增滑劑有良好的溶解性能，當殼聚糖和油脂類的增滑劑存在時，油脂類的增滑劑可以容易的進行水洗清潔，不至于使得凝膠產(chǎn)生油膩感。殼聚糖(Chitosan),化學(xué)名為聚(1，4) _2_氛基_2_脫氧-β-D-匍萄糖,是甲殼 素部分或全部脫乙酰后得到的一種天然生物多聚物，是自然界存在的惟一的高分子堿性多糖，又稱作可溶性甲殼素、殼糖葡糖胺、幾丁聚糖、甲殼胺，具有生物相容性好、無毒副作用、易被吸收、來源豐富等特點，已在食品工業(yè)、化工、醫(yī)用高分子材料的合成等領(lǐng)域得到廣泛的開發(fā)和應(yīng)用。殼聚糖是生物相容性極好的天然高分子物質(zhì)。本發(fā)明提供殼聚糖或殼聚糖和聚乙二醇的組合物在制備助分娩潤滑劑中的應(yīng)用，在制備用于促進胎盤剝離的潤滑劑中的應(yīng)用，在制備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應(yīng)用，優(yōu)選在助分娩凝膠中的應(yīng)用，所述應(yīng)用具有安全、抗菌、高效潤滑的作用。通常的，殼聚糖和/或聚乙二醇作為人體使用的潤滑劑，尤其是在助分娩凝膠中的應(yīng)用，其組合物包含(a)殼聚糖、(b)聚乙二醇、(C)水溶性增稠劑和⑷保濕劑及(e)任選的水。本發(fā)明所述助分娩凝膠的組分(a)是殼聚糖及其衍生物，包括但不限于羧甲基殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖硫酸脂、殼聚糖季胺鹽、殼聚寡糖、類透明質(zhì)酸殼聚糖或甲殼素，等等，分子量通常為至少20000D，優(yōu)選直至300000D，或者選用其標準粘度為20mPa. S 50000mPa. S的殼聚糖，最優(yōu)選標準粘度為20mPa. S IOOmPa. S 的殼聚糖，例如 20mPa. S、30mPa. S、40mPa. S、50 m Pa. S、60 m Pa. S、70 m Pa. S、80m Pa. S，等等，脫乙酰度通常大于90%，優(yōu)選大于95%，
組分(a)在助分娩凝膠總質(zhì)量中的質(zhì)量比例可以在寬的范圍，例如O. 1% 10%范圍變動，特別是當所述組合物作為含水的凝膠劑存在時，組分(a)的質(zhì)量比例優(yōu)選為O. 2% 8%，特別優(yōu)選O. 3% 5%，更加優(yōu)選O. 4% 4%，該質(zhì)量比例最優(yōu)選為O. 5% 3% ；
本發(fā)明所述助分娩凝膠的組分(b)聚乙二醇包括各種不同聚合度的聚乙二醇，例如聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000，等等，
組分(b)在本發(fā)明助分娩凝膠總質(zhì)量中的質(zhì)量比例通常是O. 5% 20%，優(yōu)選1% 18%，特別優(yōu)選3% 15%，最優(yōu)選5% 10% ；
本發(fā)明所述助分娩凝膠的組分(c)水溶性增稠劑或多種增稠劑的混合物，優(yōu)選的實例是纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆或卡波姆，具體的，纖維素衍生物例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素的一種或幾種的混合物，聚乙烯醇包括不同聚合度和醇解度的聚乙烯醇，例如包括但不限于PVA17-88、PVA17-92、PVA17-99，泊洛沙姆包括泊洛沙姆-188或泊洛沙姆-407等型號，卡波姆包括卡波姆-940、卡波姆-941、卡波姆-934或卡波姆-1342等型號。優(yōu)選的，選用羥乙基纖維素作為本發(fā)明助分娩凝膠的增稠劑，羥乙基纖維素包括其標準粘度為IOOOmPa. S IOOOOOmPa. S等粘度型號的產(chǎn)品，優(yōu)選標準粘度為IOOOOmPa. S 80000mPa. S粘度型號的羥乙基纖維素，例如80000mPa. S、60000mPa. S、50000mPa. S、40000mPa. S或30000mPa. S等粘度型號的羥乙基纖維素，等等；組分(c)在本發(fā)明助分娩凝膠總質(zhì)量中的質(zhì)量比例通常是O. 1% 10%，優(yōu)選O. 2% 8%，特別優(yōu)選O. 5% 5%，最優(yōu)選1% 3% ；
本發(fā)明所述助分娩凝膠的組分(d)是保濕劑或多種保濕劑的混合物，優(yōu)選的實例是甘油或丙二醇，特別是甘油、1，2-丙二醇，
組分(d)在本發(fā)明助分娩凝膠總質(zhì)量中的質(zhì)量比例通常是O. 5% 20%，優(yōu)選1% 18%，特別優(yōu)選3% 15%，最優(yōu)選5% 10% ； 本發(fā)明所述助分娩凝膠的任選存在的組分(e)是水，包括純化水、去離子水、蒸餾水、注射用水等等，水在助分娩凝膠總質(zhì)量中的質(zhì)量比例通常是50% 95%，優(yōu)選60% 90%，特別優(yōu)選70% 85%。當然，任選的，組合物也可以以具有較低水含量或者干燥的形式(例如作為粉末、顆粒)存在和使用，或/和在使用前不久進行稀釋或溶解成適宜粘度和濃度的凝膠形式。進一步的，視需要，本發(fā)明所述助分娩凝膠還含有增滑劑，增滑劑優(yōu)選植物油或動物油脂或多種油脂的混合物，例如橄欖油、精制玉米油、大豆油、花生油、蓖麻油、菜籽油、玉米胚芽油、大豆色拉油、菜籽色拉油、玉米色拉油、棕櫚油、棉籽油、芝麻油、葵花籽油、辣椒油、油酸、油酸乙酯、氫化植物油、卵磷脂、豆磷脂、植物胚芽油、羊毛脂或維生素E，等等，最優(yōu)選精制玉米油、橄欖油、大豆油、大豆磷脂、羊毛脂或維生素E ;增滑劑能使得本發(fā)明助分娩凝膠的潤滑性能更加良好，但是其含量需要控制適當，否則這些油脂類的增滑劑會改變助分娩凝膠的水溶性特點，使得組合物有油膩感，不利于產(chǎn)道清潔和分娩接生工作，增滑劑在本發(fā)明助產(chǎn)凝膠中的質(zhì)量比例通常是O. 1% 5%，優(yōu)選O. 3% 3%，特別優(yōu)選O. 5% 2%。驚喜的是，殼聚糖凝的存在使得油脂類的增滑劑具有親水性而使本發(fā)明助產(chǎn)凝膠保持良好的水性凝膠之特性，增滑劑的存在會使得本發(fā)明所述助產(chǎn)凝膠具有更加優(yōu)秀產(chǎn)道潤滑性和親和性，當然，本發(fā)明之前已經(jīng)闡述，殼聚糖的存在會使得油脂類的增滑劑可以容易的進行水洗清潔，不至于使得凝膠產(chǎn)生油膩感。除了上面提及的組分，本發(fā)明所述助分娩凝膠也可以包含其它助劑，例如表面活性劑、分散劑、其它增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑、載體、填充劑、穩(wěn)定劑，并且，本發(fā)明所述組合物優(yōu)選不含防腐劑。必要的，本發(fā)明所述助分娩凝膠優(yōu)選包含用于調(diào)節(jié)出基本上等滲的滲透摩爾濃度的試劑，例如氯化鈉，其質(zhì)量比例通常為助分娩凝膠總質(zhì)量的O. 1% O. 9%，優(yōu)選O. 2% O. 8%,特別優(yōu)選O. 3% O. 5%O本發(fā)明所述助分娩凝膠的pH值通過加入合適的酸堿試劑調(diào)節(jié)至4 8，特別優(yōu)選5 6，酸例如乳酸、鹽酸或醋酸，堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或三乙醇胺。本發(fā)明所述助分娩凝膠的粘度優(yōu)選為O. 5 30Pa. S，特別優(yōu)選2 20Pa. S，最優(yōu)選5 20Pa. S，最優(yōu)選O. 8 18Pa. S。
本發(fā)明所述助分娩凝膠可以以無菌的形式存在，其中可以通過例如蒸汽濕熱滅菌法或/和通過Y射線輻射來滅菌。本發(fā)明所述助分娩凝膠的制備方法包括下列步驟
(1)制備由殼聚糖(a)和水(e)組成的第一混合物，任選的，通過加入酸如鹽酸、乳酸或醋酸來調(diào)節(jié)PH值，或/和通過加入氯化鈉來調(diào)節(jié)等滲度，其中所述第一混合物優(yōu)選為凝膠形式，
(2)制備由水溶性增稠劑(C)、保濕劑(d)和水(e)組成的第二混合物，其中所述第二混合物優(yōu)選為凝膠形式，
(3)合并上述兩種混合物和聚乙二醇(b)，混合均勻，
(4)任選的，進行均化，和
(5)任選的，進行滅菌。該制備過程或其個別步驟可以取決于對所述助分娩凝膠所預(yù)先規(guī)定的操作或取決于可能存在的添加劑而變化，例如在該過程中可以至少部分地除去或/和添加水或/和保濕劑。特別的，根據(jù)上述的助分娩凝膠，優(yōu)選出以下幾種配方組成
方案一，一種助分娩凝膠，以質(zhì)量百分比計含有
殼聚糖O. 1% 10%,優(yōu)選O. 2% 5%，
聚乙二醇-400或-600 1% 15%,優(yōu)選3% 10%,
羥乙基纖維素O. 1% 10%,優(yōu)選O. 5% 4%，
甘油或丙二醇O. 5% 20%，優(yōu)選3% 15%，
氯化鈉O. 1% O. 9%,優(yōu)選O. 2% O. 8%,
乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水余量；
制備方法(1)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素均勻分散于適量純化水中，待充分溶脹后，加入甘油或丙二醇，混勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述助分娩凝膠。方案二，一種助分娩凝膠，以質(zhì)量百分比計含有
殼聚糖O. 1% 10%,優(yōu)選O. 2% 8%，
聚乙二醇-1000或聚乙二醇-1500 1% 15%,優(yōu)選2% 5%，
羥乙基纖維素O. 2% 8%，優(yōu)選O. 5% 5%，
甘油或丙二醇O. 5% 20%，優(yōu)選5% 15%，
氯化鈉O. 1% O. 9%,優(yōu)選O. 3% O. 5%,
乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水余量；
制備方法(1)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的pH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素均勻分散于適量純化水中，待充分溶脹后，加入甘油或丙二醇，混勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-1000或聚乙二醇-1500，溶解并混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述助分娩凝膠。方案三，一種助分娩凝膠，以質(zhì)量百分比計含有
殼聚糖O. 3% 5%，優(yōu)選O. 5% 2%，
聚乙二醇-400或聚乙二醇-600 1% 15%,優(yōu)選3% 10%,
卡波姆O. 1% 5%，優(yōu)選O. 3% 2%，
甘油或丙二醇1% 15%，優(yōu)選5% 10%，
氯化鈉O. 1% O. 9%,優(yōu)選O. 2% O. 8%,
氫氧化鈉或三乙醇胺適量，調(diào)節(jié)卡波姆凝膠pH至7 7. 5，
乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水余量；
制備方法(1)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將卡波姆均勻分散于適量純化水中，待充分溶脹后，混勻，用氫氧化鈉或三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至7 7. 5，得到卡波姆凝膠，將到卡波姆凝膠與甘油或丙二醇混合均勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述助分娩凝膠。方案四，一種助分娩凝膠，以質(zhì)量百分比計含有
殼聚糖O. 3% 5%，優(yōu)選O. 5% 2%，
聚乙二醇-400或聚乙二醇-6001% 15%,優(yōu)選3% 10%,
羥乙基纖維素或泊洛沙姆O. 2% 8%，優(yōu)選O. 5% 2. 5%，
甘油或丙二醇3% 15%，優(yōu)選5% 8%，
氯化鈉O. 1% O. 9%,優(yōu)選O. 2% O. 7%,
乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，
橄欖油或精制玉米油或大豆油或維生素E 1% 5%，優(yōu)選O. 3% 3%，
純化水余量；
制備方法(1)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，并與橄欖油或精制玉米油或大豆油或維生素E混合均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素或泊洛沙姆均勻分散于適量純化水中，待充分溶脹后，攪拌混勻，加入甘油或丙二醇，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述助分娩凝膠。
方案五，一種助分娩凝膠，以質(zhì)量百分比計含有
殼聚糖O. 3% 5%，優(yōu)選O. 5% 3%，
聚乙二醇 _400、4000 或 6000 1% 15%，優(yōu)選 5% 10%，
聚乙烯醇O. 1% 10%,優(yōu)選1% 5%，
甘油或丙二醇1% 15%，優(yōu)選5% 10%，
氯化鈉O. 1% O. 9%,優(yōu)選O. 2% O. 8%,
乳酸或鹽酸適量，
純化水余量，
其中所述聚乙烯醇包括PVA17-88、PVA17-92或PVA17-99 ；
制備方法(1)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將聚乙烯醇散于適量純化水中，待充分溶脹后，混勻，進一步與甘油或丙二醇混合均勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇_400、4000或6000，溶解并混合均勻，并調(diào)節(jié) pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述助分娩凝膠。本發(fā)明所述助分娩凝膠優(yōu)選以5 IOOml的體積進行包裝的劑量單位形式，特別是優(yōu)選以8 20ml的體積進行包裝的劑量單位形式,優(yōu)選是10ml、11ml、15ml,等等。例如，本發(fā)明所述助分娩凝膠有利的包裝于廣口瓶、注射器(優(yōu)選一次性使用注射器)或管中，或者其可作為陰道栓劑使用，特別優(yōu)選的，本發(fā)明所述助分娩凝膠包裝并密封于一次性的陰道或產(chǎn)道給藥器中，并如此選擇包裝的大小，從而使本發(fā)明所述助分娩凝膠的量足夠用于單次使用；可使用延長的管或注射器，它們的長度與產(chǎn)道長度基本一致，并且在其末端上安裝有用于本發(fā)明所述助分娩凝膠的排出口，例如通常醫(yī)院中使用的不帶針頭的注射器或其改進的包裝形式。產(chǎn)婦在分娩時，在有規(guī)則的宮縮開始之前、在開口期或/和娩出期中施用本發(fā)明所述助分娩凝膠，使用是簡單和十分有效的，施用可以進行一次或多次。例如在開口期之前不久或在開口期中施用可具有以下優(yōu)點產(chǎn)道中的組織得以軟化，由此額外地促進分娩。同樣的，本發(fā)明所述助分娩凝膠還可用于促進胎盤剝離。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所述助分娩凝膠可另外包含一種或多種藥物學(xué)的活性物質(zhì)，其用于某些在分娩過程中的適應(yīng)癥的藥物，例如用于減輕疼痛或抑制分娩或促進分娩或止血或人工合成的抗生素等藥物活性成分，該藥物活性成分的量可以是例如組合物總質(zhì)量(W/W)的O. 0001 50%，優(yōu)選O. 01 10%，特別優(yōu)選O. 01 5%。引導(dǎo)分娩的物質(zhì)的一些實例是催產(chǎn)素、地諾前列酮、硫前列酮、米索前列醇和透明質(zhì)酸酶。抑制分娩的物質(zhì)的一些實例是硫酸軟骨素、海索那林、非諾特羅、硫酸鎂、阿托西班、鈣拮杭劑和硝酸甘油。止痛物質(zhì)的一些實例是布比卡因、丁哌卡因、利多卡因、甲哌卡因、Rapidocain、鹽酸甲哌卡因、Solarcain和鹽酸利多卡因?？垢腥緞┑囊恍嵗强辜毦?和抗徽生物或/和抗病毒的物質(zhì)，例如季銨化合物、氯己定、聚維酮碘和碘，以及含碘化合物，青霉素或頭孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯類等人工合成的抗生素。摻入抗病毒物質(zhì)例如核苷類似物、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，例如用于預(yù)防皰疹或HIV從母親傳播給嬰兒，是特別有利的。同樣地，摻入抗細菌物質(zhì)如氯己定，例如用于預(yù)防B型鏈球菌從母親傳播給嬰兒，是特別有利的。經(jīng)證明摻入肺表面活性物質(zhì)(肺表面活性劑)如棕櫚膽磷、貝雷克坦，所述的肺表面活性物質(zhì)可以促進新生兒在分娩后的呼吸活動。所述本發(fā)明所述助分娩凝膠特別適合作為用于使人產(chǎn)道分娩容易或/和用于促進胎盤剝離的潤滑劑。其可以在有規(guī)則的宮縮開始之前或/和之后根據(jù)需要施用一次或多次。施用優(yōu)選在產(chǎn)道(包括子宮口)中進行，羊膜內(nèi)施用同樣也是合適的。當在分娩前或/和在分娩過程中用潤滑劑覆蓋子宮口壁或/和陰道(產(chǎn)道)壁時，通過使用所述組合物可以顯著促進人分娩并甚至減少分娩持續(xù)時間，特別是在初產(chǎn)婦中。在此，不僅在開口期中，而且在娩出期中，可以顯著減小產(chǎn)道和分娩物之間的摩擦。另外，還可以減小或排除受傷(例如，軟組織附屬管變薄、骨盆底損害、陰道撕裂、會陰損傷、直腸損傷、子宮破裂、失血)的風(fēng)險，并限制或預(yù)防長期損害例如尿失禁、大便失禁、性功能障礙和 心理障礙。此外，可以通過小的摩擦來減輕分娩工作，這可以導(dǎo)致避免或減少陰道外科手術(shù)或剖腹產(chǎn)術(shù)。通過本發(fā)明所述助分娩凝膠還有助于人工胎盤剝離。優(yōu)選地，在使用前，在保持在無菌條件的情況下將本發(fā)明所述助分娩凝膠從包裝中取出。然后，在分娩過程中，用手或其他輔助工具將本發(fā)明所述助分娩凝膠間歇性地一次或多次施用于產(chǎn)道，直到出現(xiàn)嬰兒的頭。在這種情況下，目的是用該潤滑凝膠劑盡可能完全覆蓋產(chǎn)道。在出現(xiàn)嬰兒的頭后，用布擦去嬰兒臉上的凝膠劑，并任選地對口-鼻部位進行抽吸。理想地，嬰兒的整個分娩在布的幫助下進行，以免使嬰兒不慎從手中滑出。在分娩出嬰兒后或/和在分娩出胎盤后，用無菌的水溶液，優(yōu)選用溫和的無菌含水鹽溶液沖洗產(chǎn)道，以便使?jié)櫥z劑溶解。這可在處理會陰或產(chǎn)道的損傷過程中進行或獨立地進行。任選地，本發(fā)明所述助分娩凝膠另外可用于促進胎盤的娩出或胎盤的人工剝離。本發(fā)明所述助分娩凝膠除了上述的用于在人分娩過程中使開口期和娩出期容易的用途之外，以及在制備人陰道分娩時用作潤滑劑的醫(yī)藥產(chǎn)品中的應(yīng)用，還可以用于促進胎盤剝離的用途，還可以用做婦科陰道檢查時用的潤滑劑使用，以及人體潤滑劑使用。殼聚糖作為助分娩潤滑劑成分的醫(yī)藥用途，具體表現(xiàn)在以下的方面，
殼聚糖在制備助分娩潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在制備助分娩潤滑劑中的應(yīng)用。進一步的，
殼聚糖在制備用于促進胎盤剝離的潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖在制備人體潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖在制備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在制備用于促進胎盤剝離的潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在制備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在制備人體潤滑劑中的應(yīng)用。本發(fā)明優(yōu)點1、所采用的材料都尤其是殼聚糖和聚乙二醇都是溫和、安全、生物相容性高、無刺激性的材料，使得本發(fā)明所述助分娩凝膠具有良好的安全性；2、本發(fā)明所述助產(chǎn)凝膠優(yōu)選地含有油脂類促滑劑，產(chǎn)道潤滑效果顯著提高，并且無油膩感，并且屬于水溶性凝膠，易于水清洗、無油膩感；3、本發(fā)明所述助產(chǎn)凝膠具有良好抗菌效果，大大減輕了產(chǎn)婦與胎兒在分娩過程中的因免疫水平低、產(chǎn)道出血等因素造成的局部和全身感染的機會。
具體實施方式
在本發(fā)明的實施過程中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的范圍和精神實質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的各種實施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進行的，本發(fā)明不限于本文所述的特定的實施方案的范圍，確實，本發(fā)明的各種修飾，除了已經(jīng)敘述的那些是可以從前面的敘述中被本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解的。通過下面的實施例來對本發(fā)明做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。
實施例I、殼聚糖作為助分娩潤滑劑成分的醫(yī)藥用途，具體表現(xiàn)在以下的方面，
殼聚糖在制備助分娩潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在制備助分娩潤滑劑中的應(yīng)用。實施例2、進一步的，
殼聚糖在制備用于促進胎盤剝離的潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖在制備人體潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖在制備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應(yīng)用。實施例3、
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在制備用于促進胎盤剝離的潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在制備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應(yīng)用；
殼聚糖和聚乙二醇的組合物在制備人體潤滑劑中的應(yīng)用。實施例4、殼聚糖作為助分娩潤滑劑成分的醫(yī)藥用途，提供6種潤滑劑凝膠及其制備方法，分別如下
第I種凝膠，含有
殼聚糖(30 40mPa.S粘度型號)lg，
聚乙二醇-400IOg,
羥乙基纖維素(8萬mPa. S粘度型號)Ig
甘油10g，
氯化鈉0.45g，
乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水加至IOOg ；
制備方法(I)將殼聚糖加入30ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素分散于40ml純化水中，待充分溶脹后，加入甘油，混勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400，混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發(fā)明助分娩凝膠。第2種凝膠，含有
殼聚糖(40mPa.S粘度型號)lg，
聚乙二醇-400IOg,
羥乙基纖維素(8萬mPa. S粘度型號)lg，甘油或丙二醇10g，
氯化鈉0.45g，
乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，
橄欖油O. 5g，
純化水加至IOOg ；
制備方法(I)將殼聚糖加入30ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的pH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，并與橄欖油混合均勻，均質(zhì)化，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素分散于40ml純化水中，待充分溶脹后，加入甘油或丙二醇，混勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400，混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發(fā)明助分娩凝膠。第3種凝膠，含有
殼聚糖0.8g，
聚乙二醇-1000或-4005g
羥乙基纖維素I 3g (視不同粘度型號而定)，
甘油或丙二醇12g，
氯化鈉0.44g,
乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水加至IOOg ；
制備方法(I)將殼聚糖加入25ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將羥乙基纖維素分散于45ml純化水中，待充分溶脹后，加入甘油或丙二醇，混勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-1000或聚乙二醇-400，溶解并混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發(fā)明助分娩凝膠。第4種凝膠，含有
殼聚糖I. lg，
聚乙二醇-6008g,
卡波姆-9400. 4g，
甘油或丙二醇9g，
氯化鈉0.46g，
氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)卡波姆凝膠pH至7 7. 5，
乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水加至IOOg ；
制備方法(I)將殼聚糖加入30ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；(2)將卡波姆均勻分散于40ml純化水中，待充分溶脹后，混勻，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7 7. 5，得到卡波姆凝膠，將卡波姆凝膠與甘油或丙二醇混合均勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-600，混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發(fā)明助分娩凝膠。第5種凝膠，含有
殼聚糖I. 5g，
聚乙二醇-4008g,
泊洛沙姆2. 5g
氯化鈉0.41g，
甘油或丙二醇7. 5g
乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，
精制玉米油O. 5g，
純化水加至IOOg ；
制備方法(I)將殼聚糖加入40ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，并與精制玉米油混合均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將泊洛沙姆均勻分散于30ml純化水中，待充分溶解后，攪拌混勻，加入甘油或丙二醇，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-400，混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發(fā)明助分娩凝膠。第6種凝膠，含有
殼聚糖lg，
聚乙二醇-40008g，
聚乙烯醇17-88I. 5g,
甘油或丙二醇10g，
氯化鈉0. 50g，
乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，
純化水加至IOOg ；
制備方法(I)將殼聚糖加入30ml純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠；
(2)將聚乙烯醇(17-88型號)均勻分散于30ml純化水中，待充分溶脹后，混勻，進一步與甘油或丙二醇混合均勻，得到第二混合物凝膠；
(3)合并上述兩種混合物凝膠和聚乙二醇-4000，溶解并混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，加純化水至100g，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得本發(fā)明助分娩凝膠。實施例5、安全性能測試
取實施例4中制備的第I 6種凝膠潤滑劑，按照GB/T16886. 10-2005標準進行皮內(nèi)反應(yīng)試驗、眼刺激試驗、口腔刺激試驗、陰道刺激試驗，均顯示無刺激性反應(yīng)，表明本發(fā)明助分娩凝膠具有良好的安全性。
實施例6、性能測試與比較
取實施例4中制備的第I 6種凝膠潤滑劑，并且分別按照第I 6種凝膠的處方和制備方法制備6種不含殼聚糖(殼聚糖含量為O)的凝膠產(chǎn)品，比較其潤滑性和抑菌性。(I)潤滑性能測試。模型制備選用規(guī)格為100目的砂紙，制備若干個模型，分別測定助分娩凝膠和不含殼聚糖(殼聚糖含量為O)的凝膠相對于甘油的摩擦力大小的比值，以此來判定本發(fā)明助分娩凝膠的潤滑性能。取長30厘米、寬8厘米的砂紙固定于水平桌面，砂紙顆粒面朝外，另取10克重的砝碼置于長、寬、高都是5厘米的塑料盒中，塑料盒的底部粘貼固定有長、寬都是5厘米的砂紙，砂紙顆粒面朝外，取適量甘油分別涂抹于固定于桌面的砂紙條和塑料盒的底部的砂紙上，涂抹量以正好填平砂紙顆?？障稙闇剩瑢⑺芰虾蟹胖迷诠潭ㄓ谒阶烂娴纳凹垪l上，用 彈簧秤以勻速的拉力拉動塑料盒，測得其拉力大小為Ntl(牛頓)，將需要測定的助分娩凝膠和不含殼聚糖的凝膠依法測得其拉力大小為Nm(牛頓)，則相對甘油的摩擦比率r=Nm/NQ。結(jié)果不含殼聚糖(殼聚糖含量為O)的凝膠產(chǎn)品的相對甘油的摩擦比率r值均大于O. 86，而實施例I 6所制備的助分娩凝膠的相對甘油的摩擦比率r值均小于O. 23，表明本發(fā)明助分娩凝膠的潤滑性能是甘油的4倍以上，表現(xiàn)出良好的潤滑性能。( 2 )抑菌性能測試。方法將直徑為6mm的圓形濾紙片放入各種凝膠溶液中一同高壓蒸汽滅菌(120°C、0. 12MPa) 20min。取各菌懸液IOOuL均勻涂抹在培養(yǎng)基平皿表面，用無菌鑷子將各濾紙片貼在含菌平皿上，在37°C下培養(yǎng)培養(yǎng)24h，測定圓濾紙片的抑菌圈直徑。結(jié)果不含殼聚糖(殼聚糖含量為O)的凝膠產(chǎn)品的抑菌圈直徑都小于I. 3mm,而實施例I 6所制備的助分娩凝膠的抑菌圈直徑都大于12. 5mm,表現(xiàn)出良好的抗菌性能。
權(quán)利要求
1.殼聚糖在制備助分娩潤滑劑中的應(yīng)用。
2.殼聚糖和聚こニ醇的組合物在制備助分娩潤滑劑中的應(yīng)用。
3.殼聚糖在制備用于促進胎盤剝離的潤滑劑中的應(yīng)用。
4.殼聚糖在制備人體潤滑劑中的應(yīng)用。
5.殼聚糖在制備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應(yīng)用。
6.殼聚糖和聚こニ醇的組合物在制備用于促進胎盤剝離的潤滑劑中的應(yīng)用。
7.殼聚糖和聚こニ醇的組合物在制備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應(yīng)用。
8.殼聚糖和聚こニ醇的組合物在制備人體潤滑劑中的應(yīng)用。
9.殼聚糖在制備人體用潤滑劑凝膠中的應(yīng)用，其中所述凝膠，以質(zhì)量百分比計含有 殼聚糖0. 1% 10%， 聚こニ醇-400或-600 1% 15%, 輕こ基纖維素0. 1% 10%, 甘油或丙ニ醇0. 5% 20%， 氯化鈉0. 1% 0. 9%, 乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，純化水余量； 所述凝膠制備方法(I)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠； (2)將羥こ基纖維素均勻分散于適量純化水中，待充分溶脹后，加入甘油或丙ニ醇，混勻，得到第二混合物凝膠； (3)合并上述兩種混合物凝膠和聚こニ醇-400或聚こニ醇-600，混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述凝膠。
10.殼聚糖和聚こニ醇的組合物在制備人體用潤滑劑凝膠中的應(yīng)用，其中所述凝膠，以質(zhì)量百分比計含有 殼聚糖0. 1% 10%， 聚こニ醇-400或-600 1% 15%, 輕こ基纖維素0. 1% 10%, 甘油或丙ニ醇0. 5% 20%， 氯化鈉0. 1% 0. 9%, 乳酸或鹽酸適量，調(diào)節(jié)殼聚糖凝膠pH至3 6，純化水余量； 所述凝膠制備方法(I)將殼聚糖加入適量純化水中，攪拌均勻，逐漸加入適量的乳酸或鹽酸，使反應(yīng)物形成凝膠，并使凝膠的PH值在3 6，并加入氯化鈉溶解，攪拌均勻，得到第一混合物凝膠； (2)將羥こ基纖維素均勻分散于適量純化水中，待充分溶脹后，加入甘油或丙ニ醇，混勻，得到第二混合物凝膠； (3)合并上述兩種混合物凝膠和聚こニ醇-400或聚こニ醇-600，混合均勻，并調(diào)節(jié)pH為5 6，混勻、均化、脫氣，滅菌，即得所述凝膠。
全文摘要
本發(fā)明提供殼聚糖或殼聚糖和聚乙二醇的組合物在制備助分娩潤滑劑中的應(yīng)用，在制備用于促進胎盤剝離的潤滑劑中的應(yīng)用，在制備婦科陰道檢查用的潤滑劑中的應(yīng)用，優(yōu)選在助分娩凝膠中的應(yīng)用，所述應(yīng)用具有安全、抗菌、高效潤滑的作用。
文檔編號A61K47/36GK102772426SQ20121031201
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月29日
發(fā)明者張耿元, 白東躍, 趙海靜 申請人:福州乾正藥業(yè)有限公司