專利名稱：頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的復(fù)方制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物復(fù)方制劑領(lǐng)域，具體地，涉及ー種頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的復(fù)方制劑，以及它的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及的一種頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的復(fù)方制劑，是ー種治療產(chǎn)NDM-I “超級(jí)細(xì)菌”等耐藥菌感染的活性成分含量穩(wěn)定的藥物組合物。NDM-I是新德里金屬β-內(nèi)酰 胺酶_1 (New Delhi metallo-β-lactamase-l)的英文縮寫，由2010年8月11日發(fā)表在英國(guó)著名醫(yī)學(xué)雜志《The Infectious Diseases》的ー篇文章所報(bào)道,干Ij登出英國(guó)卡迪福大學(xué)的蒂姆 沃爾什將超級(jí)細(xì)菌命名為“新德里金屬蛋白酶-1”，由于攜帶該基因的細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生ー種特殊的內(nèi)酰胺酶，且活性部位為金屬離子又首先在印度首都新德里出現(xiàn)所以得名NDM-1。產(chǎn)NDM-I的細(xì)菌一般以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，這些細(xì)菌既可引起醫(yī)院內(nèi)感染，也有社區(qū)感染，包括尿路感染、血流感染、肺炎、導(dǎo)管相關(guān)感染、傷ロ感染等。全球上市的近200種抗生素對(duì)這種新型超級(jí)細(xì)菌幾乎束手無(wú)策(房咪等，“超級(jí)細(xì)菌”NDM-I的發(fā)現(xiàn)及研究進(jìn)展。國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2011,32 ) 253-8) 0因此，尋找ー種能有效抑制產(chǎn)NDM-I “超級(jí)細(xì)菌”等耐藥菌感染的藥物已經(jīng)迫在眉睫。頭孢噻肟鈉為第三代頭孢類半合成廣譜抗菌素，該藥具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。臨床廣泛應(yīng)用于治療敏感細(xì)菌引起的的敗血癥、化膿性腦膜炎及呼吸道、泌尿道、膽道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染，也可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療。頭孢噻肟鈉在剛開始應(yīng)用上市時(shí)，對(duì)內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。但隨著頭孢噻肟鈉在臨床上的廣泛應(yīng)用及超廣譜β_內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，耐頭孢噻肟鈉的細(xì)菌逐年增多，尤其是大腸埃希菌、傷寒沙門菌、肺炎克雷伯菌、普通變形桿菌等產(chǎn)生的超廣譜β_內(nèi)酰胺酶，其由質(zhì)粒介導(dǎo)，能有效水解頭孢噻肟鈉，給臨床治療感染性疾病帶來(lái)很大困難。該耐藥基因又可通過(guò)不同的轉(zhuǎn)移元件轉(zhuǎn)移到質(zhì)粒上，使耐藥基因在大范圍內(nèi)傳播。為了控制和解決臨床上日益嚴(yán)重的產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌感染問(wèn)題，內(nèi)酰胺酶抑制劑與內(nèi)酰胺抗生素的復(fù)方制劑得以開發(fā)應(yīng)用。目前臨床上對(duì)產(chǎn)超廣譜β_內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的感染，可選用內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉與頭孢噻肟鈉的復(fù)合制劑(王霆等，頭孢噻肟鈉與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方研究進(jìn)展。中國(guó)新藥雜志，2010，19(5) :377-85)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道(鐘巍等，不同配比頭孢噻肟和舒巴坦的體外抗菌作用，中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2005，21 (5) :345-50)，不同配比的頭孢噻肟和舒巴坦(I 1、1 0.5、I O. 25,1 O. 125)聯(lián)合使用可以顯著降低產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的耐藥性。頭孢噻肟和舒巴坦的配比為I : I和I : O. 5時(shí)抗菌活性和殺菌作用最強(qiáng)，且兩種配比的作用相當(dāng)；而頭孢噻肟和舒巴坦的配比為I : O. 25和I : O. 125時(shí)，抗菌活性和殺菌作用明顯降低。臨床上實(shí)際使用的是頭孢噻廂和舒巴坦的鈉鹽，頭孢噻廂鈉和舒巴坦鈉(I O. 5，分別以頭孢噻肟和舒巴坦計(jì))復(fù)方制劑是目前治療感染性疾病的臨床ー線藥物之一。但是，頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的復(fù)合制劑在生產(chǎn)過(guò)程中，由于兩種原料的經(jīng)普通粉碎后粒徑較大且不均勻，導(dǎo)致在混合過(guò)程中很難達(dá)到既定的配比要求，從而導(dǎo)致藥品質(zhì)量難以控制；若要使頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則需要長(zhǎng)時(shí)間粉碎，但時(shí)間粉碎會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生較高的溫度，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量下降。藥品有效期是指該藥品被批準(zhǔn)的使用期限，表示該藥品在規(guī)定的貯存條件下能夠保證質(zhì)量的期限。在醫(yī)院的采購(gòu)過(guò)程中，一般要求采購(gòu)有效期剩余I年以上的藥品；在倉(cāng)儲(chǔ)和藥房配發(fā)過(guò)程中，往往會(huì)發(fā)生藥品因過(guò)期或即將過(guò)期而不能配發(fā)的情況。頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑的有效期一般為24個(gè)月，有效期較短，易發(fā)生退換貨、難以銷售等問(wèn)題。但是，頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑的粒徑不均勻問(wèn)題、高溫穩(wěn)定性、尤其是60°C的高溫穩(wěn)定性問(wèn)題和有效期較短的問(wèn)題，至今未得到解決。若這些問(wèn)題均能得到解決，勢(shì)必會(huì)對(duì)頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑領(lǐng)域有很大的貢獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的之一在干，提供ー種頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑。該復(fù)方制劑粒徑均勻，且混合均勻、穩(wěn)定性提高，保質(zhì)期更長(zhǎng)，質(zhì)量更好。本發(fā)明的另一目的在于，提供一種所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑的制備方法。本發(fā)明的又一目的在于，提供一種所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑在制備治療抗菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑，頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉以頭孢噻月虧和舒巴坦重量份計(jì)的配比為I : I. 5 O. 125 ;頭孢噻廂鈉和舒巴坦鈉的粒徑均為2000 lOOOOOnm。其中，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉以頭孢噻肟和舒巴坦重量份計(jì)的配比優(yōu)選為I I 0. 5。其中，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的粒徑均優(yōu)選為2000nm 75000nm。藥劑學(xué)中的納米粒的尺寸界定在I IOOOnm之間,其可以分成兩類納米載體和納米藥物。納米載體系指溶解或分散有藥物的各種納米粒，如納米脂質(zhì)體、聚合物納米囊、納米球、聚合物膠束等。納米藥物則是指直接將原料藥物加工成的納米粒。本發(fā)明的藥物粒徑超過(guò)上述納米藥物的范圍，粒徑為大于2000nm，因而不能稱之為納米藥物。本發(fā)明使粒徑范圍定在2000 lOOOOOnm，藥物顆粒能夠混合均勻、穩(wěn)定性提高、保質(zhì)期更長(zhǎng)，質(zhì)量更好。當(dāng)粒徑大于IOOOOOnm時(shí)顆?；旌喜粔蚓鶆?有可能影響藥物的有效性和安全性；當(dāng)顆粒小于2000nm吋，不但粉碎成本大大提高，如常規(guī)的微納米機(jī)械粉碎達(dá)不到要求，需要采用氣流粉碎機(jī)、超聲噴霧器等方法，此外，雖然顆粒粒徑的均勻度也可以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，但極易受靜電干擾，易導(dǎo)致頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉混合時(shí)產(chǎn)生不均勻問(wèn)題，而且藥物耗損較大，生產(chǎn)后的機(jī)械清潔困難。本發(fā)明的頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑所制得的制劑為注射劑型。優(yōu)選為粉針齊 。本發(fā)明提供的制備頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑的方法，包括將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別進(jìn)行微粉化，使粒徑達(dá)到2000 lOOOOOnm，再混合均勻，然后進(jìn)行填充分
裝和壓蓋。上述制備方法中其中，所述制備方法，整體都是在無(wú)菌GMP狀態(tài)下進(jìn)行的。其中，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的微粉化是利用納米粉碎機(jī)進(jìn)行的。就使微粉化的粒徑合格的時(shí)間而言，使用納米粉碎機(jī)微粉化比使用普通機(jī)械微粉化明顯縮短，節(jié)省時(shí)間效果達(dá)20-200%。其中，所述混合均勻，是用V型高效混合機(jī)進(jìn)行的。其中，所述V型高效混合機(jī)的轉(zhuǎn)速為12 100r/min,優(yōu)選15 25r/min。
其中，所述混合均勻，混合時(shí)間為15 45min,優(yōu)選20 30min。其中，所述填充分裝和壓蓋，是在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓蓋。進(jìn)ー步地，壓蓋操作是指壓復(fù)膜丁基膠塞蓋。本發(fā)明所述制備頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑的方法，是將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別粉碎后，以頭孢噻肟和舒巴坦的重量份計(jì)的配比(I I. 5 O. 125)混合后，頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的比例能夠達(dá)到所述配比要求。本發(fā)明的又一目的在于，提供一種所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑在制備治療抗菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑尤其對(duì)于NDM-I耐藥菌感染有明顯的治療作用。本發(fā)明采用納米粉碎技木，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉微粉化至納米級(jí)，有效縮短粉碎時(shí)間，粉碎粒徑均勻，并使混合均勻后頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的比例能夠達(dá)到配比要求，解決了由于原料粒徑不同導(dǎo)致的混合不均勻的問(wèn)題，使產(chǎn)品粒徑均勻、配比穩(wěn)定、質(zhì)量易控制、易于保存，且對(duì)產(chǎn)NDM-I “超級(jí)細(xì)菌”等耐藥菌感染有明顯的治療作用；同時(shí)，納米級(jí)的頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑，在60°C貯存保持穩(wěn)定，且有效期達(dá)到28個(gè)月，解決了 60°C高溫穩(wěn)定性問(wèn)題和有效期較短的問(wèn)題，便于運(yùn)輸和長(zhǎng)時(shí)間保存，均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，提高了藥品安全性和經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明提到的“GMP無(wú)菌條件”是指符合相關(guān)GMP條件的無(wú)菌生產(chǎn)エ藝，以保證“無(wú)菌保證水平”(Sterility Assurance Level, SAL)不大于10_3,無(wú)菌原料藥直接分裝制劑的生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)在嚴(yán)格符合相關(guān)GMP條件的無(wú)菌條件下進(jìn)行，同時(shí)需要對(duì)直接接觸藥品的包裝材料和容器、制劑設(shè)備等采用適當(dāng)?shù)姆椒缇?。本發(fā)明所用設(shè)備，實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例中所用物料均可以從市場(chǎng)上購(gòu)買得到。實(shí)施例I處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計(jì))Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))I. 5g制備方法在GMP無(wú)菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為2000nm，按處方組成要求的比例計(jì)算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時(shí)間為20min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。實(shí)施例2處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計(jì))Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))I. 25g制備方法在GMP無(wú)菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為5000nm，按處方組成要求的比例計(jì)算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速15r/min，進(jìn)行混合，混料時(shí)間為30min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。實(shí)施例3處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計(jì))Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))Ig制備方法在GMP無(wú)菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為lOOOOnm，按處方組成要求的比例計(jì)算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速25r/min，進(jìn)行混合，混料時(shí)間為25min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。
實(shí)施例4處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計(jì))Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))O. 5g制備方法在GMP無(wú)菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為75000nm，按處方組成要求的比例計(jì)算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時(shí)間為25min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。實(shí)施例5處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計(jì))Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))O. 25g制備方法在GMP無(wú)菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為50000nm，按處方組成要求的比例計(jì)算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時(shí)間為25min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。實(shí)施例6處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計(jì))Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))0.125g
制備方法在GMP無(wú)菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為lOOOOOnm，按處方組成要求的比例計(jì)算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時(shí)間為25min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞蓋，制得目標(biāo)粉針劑。對(duì)比例處方組成頭孢噻肟鈉(以頭孢噻肟計(jì))Ig舒巴坦鈉(以舒巴坦計(jì))O. 12 制備方法在GMP無(wú)菌條件下，將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別用納米粉碎機(jī)微粉化，使粒徑均為120000nm，按處方組成要求的比例計(jì)算好后進(jìn)行投料，用V型高效混合機(jī)，轉(zhuǎn)速17r/min，進(jìn)行混合，混料時(shí)間為25min，在充氮?dú)庀逻M(jìn)行填充分裝和壓復(fù)膜丁基膠塞 蓋，制得目標(biāo)粉針劑。實(shí)驗(yàn)例I :不同比例頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉對(duì)三株臨床分離的產(chǎn)NDM-I的菌株的抑菌作用菌株NS_87(摩根摩根菌)、NS_91 (肺炎克雷伯菌)、NS_96(大腸埃希菌)。這些菌株在市場(chǎng)上均可以購(gòu)買得到。方法將不同比例的(實(shí)施例I 6)頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)合制劑用蒸餾水稀釋至512mg/L。每測(cè)定一種樣品時(shí)均取15支試管，另取2支分別做陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照。各試管均加ImL MH肉湯。將ImL用蒸懼水稀釋至512mg/L的樣品加入第一支試管,混勻后吸出ImL至第2支試管，依次2倍稀釋至第15支試管，吸出ImL棄去。此時(shí)，各管樣品濃度分別為 256、128、64、32、16、8、4、2、1、0· 5,0. 25,0. 125,0. 06,0. 03,0. 015mg/L。菌株先用生理鹽水校正至0.5麥?zhǔn)媳葷釢舛?，再用MH肉湯I(xiàn) : 10稀釋(含菌量約為107CFU/mL)，將50ul稀釋后的菌液分別從加至各管和陽(yáng)性對(duì)照管，每管50ul，最終菌液濃度為5X 105CFU/mL。接種后蓋上試管塞，放入37°C恒溫培養(yǎng)箱過(guò)夜后測(cè)定最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果如表I所示表I :不同比例頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)合制劑對(duì)三株臨床分離的產(chǎn)NDM-I的菌株的抑菌作用
頭孢噻肟鈉:舒巴三株產(chǎn)NDM-I菌株
坦鈉(分別以頭孢M(jìn)QS7 [' T TTZ
噻肟和舒巴坦計(jì))
I: 1.5256128128
I: 1.25II0.06
I: I0.1250.060.03
I: 0.50.1250.060.03 _
I: 0.250.50.060.06 _
I: 0.125 I: >256 [ >256 J256_表I結(jié)果可見本發(fā)明藥物組合對(duì)三株產(chǎn)NDM-I的菌株有明顯的抑菌作用，特別是當(dāng)頭孢噻肟鈉/舒巴坦鈉(分別以頭孢噻肟和舒巴坦計(jì))的重量配比為I : I 0.5吋，抑菌作用最強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)例2 :頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉的粒徑對(duì)混合均勻程度的影響方法將粗碎(粒徑4mm)、普通粉碎(粒徑500um)、超聲粉碎(粒徑IOOOnm)和本發(fā)明的納米粉碎(粒徑2000nm、75000nml00000nm)及對(duì)比例的納米粉碎(120000nm)，分別為實(shí)施例I、實(shí)施例4、實(shí)施例6和對(duì)比例得到的頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)合制劑。取樣進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果如表2所示表2 :粒徑對(duì)混合均勻程度的影響
權(quán)利要求
1.一種頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑，其特征在于，頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉以頭孢噻月虧和舒巴坦重量份計(jì)的配比為I : I. 5 O. 125 ;頭孢噻廂鈉和舒巴坦鈉的粒徑均為2000 lOOOOOnm。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉以頭孢噻肟和舒巴坦重量份計(jì)的配比為I : I O. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的粒徑均為2000nm 75000nm。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3任意ー項(xiàng)所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑為注射劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述復(fù)方制劑為粉針劑。
6.制備權(quán)利要求I 5任意一項(xiàng)所述的復(fù)方制劑的方法,其特征在于,包括將頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉分別進(jìn)行微粉化，使粒徑達(dá)到2000 lOOOOOnm，再混合均勻，然后進(jìn)行填充分裝和壓蓋。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的微粉化是利用納米粉碎機(jī)進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，所述混合均勻，是用V型高效混合機(jī)進(jìn)行的，其轉(zhuǎn)速為12 100r/min。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，混合時(shí)間為15 45min。
10.權(quán)利要求I 5任意一項(xiàng)所述的復(fù)方制劑在制備治療抗菌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的復(fù)方制劑，以及它的制備方法和應(yīng)用。所述復(fù)方制劑中頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉以頭孢噻肟和舒巴坦重量份計(jì)的配比為1∶1.5～0.125；頭孢噻肟鈉和舒巴坦鈉的粒徑均為2000～100000nm。本發(fā)明采用納米粉碎技術(shù)，在60℃保持穩(wěn)定，且有效期達(dá)到28個(gè)月，解決了高溫穩(wěn)定性問(wèn)題和有效期較短的問(wèn)題，便于運(yùn)輸和長(zhǎng)時(shí)間保存，均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，提高了藥品安全性和經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102688244SQ20121021600
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2012年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月25日
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