專利名稱：一種穿心蓮內(nèi)酯包合物及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造領(lǐng)域，涉及穿心蓮內(nèi)酯組合物與制備工藝，具體涉及了一種穿心蓮內(nèi)酯包合物及其制備工藝。
背景技術(shù)：
穿心蓮內(nèi)酯，分子式=C2tlH3tlO5,天然植物穿心蓮的主要有效成份，具有祛熱解毒，消炎止痛之功效，對細(xì)菌性與病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊療效，被譽(yù)為天然抗生素藥物。本品為二萜類內(nèi)酯化合物，均難溶于水，通常僅能口服給藥。結(jié)構(gòu)式如下
臨床上常用于菌痢、鉤端螺旋體病、腦膜炎、肺炎、增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能、上呼吸道感染。針對臨床上病毒感染急癥的需求，將本品內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中引入不同的親水基團(tuán)，增強(qiáng)其水溶性，提高療效。由此已制成了多種穿心蓮內(nèi)酯的針劑，目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的穿琥寧針、炎琥寧針、蓮必治針是本類的代表性藥物，已被衛(wèi)生部及國家中醫(yī)藥管理局列為急診科必備藥品之一。I.抗病原微生物作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明穿心蓮內(nèi)酯及新穿心蓮內(nèi)酯均有抑制和延緩肺炎雙球菌或溶血性乙型鏈球菌所引起的體溫升高作用，但穿心蓮內(nèi)酯比新穿心蓮內(nèi)酯的作用較強(qiáng)。體外實(shí)驗(yàn)表明穿心蓮有一定抗HIV作用。2.解熱作用穿心蓮內(nèi)酯對家兔內(nèi)毒素發(fā)熱、肺炎球菌或溶血性鏈球菌所致發(fā)熱有不同程度的解熱作用。穿心蓮甲、乙、丙、丁素對傷寒、副傷寒菌苗所致發(fā)熱家兔或2，4_ 二硝基苯酚所致發(fā)熱大白鼠的解熱作用依次減弱。3.抗炎作用穿心蓮甲、乙、丙、丁素均有不同程度的抗炎作用，Ig/kg灌服能抑制二甲苯或醋酸所致小鼠皮膚或腹腔毛細(xì)血管通透性的增高，減少Selye肉芽囊中巴豆油所致急性滲出液量，但對肉芽組織增生無明顯影響。能抑制蛋清性大鼠腳腫的發(fā)展，但切除腎上腺后作用消失。丁素的抗炎作用最強(qiáng)，丙素、甲素、乙素次之。4.對機(jī)體免疫功能的影響有報(bào)道認(rèn)為，穿心蓮可能對細(xì)胞免疫的某些環(huán)節(jié)有作用。其水煎劑在體外能提高人白細(xì)胞吞噬金黃色葡萄球菌的能力，口服穿心蓮能使人對舊結(jié)核菌素所致的皮膚延緩型超敏反應(yīng)增強(qiáng)。穿心蓮制劑新炎得平(內(nèi)含酯和酮)，可提高小鼠血清溶菌酶水平，增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的吞噬能力。連續(xù)給家兔或小鼠以穿心蓮內(nèi)酯磺化物，可明顯增加外周血吞噬細(xì)胞對肺炎球菌或金黃色葡萄球菌的吞噬能力，穿心蓮甲素注射液及喜炎平注射液亦能增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能。脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對2，4_ 二硝基氯苯所致小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)也有抑制作用。5.抗生育作用穿心蓮有明顯的中止妊娠作用。穿心蓮口服能使小鼠避孕、孕兔流產(chǎn)。水煎劑腹腔注射對小鼠的著床、早孕、中孕、晚孕等不同時(shí)期均有顯著的中止作用。肌注、皮下注射、灌服、腹腔注射、靜脈注射及宮腔內(nèi)注射均能產(chǎn)生抗早孕效果，其中以腹腔、靜脈和宮內(nèi)注射效果最好。宮腔內(nèi)注射，用量既小，效果又佳。若將外源性孕酮或黃體生成素釋放、激素(LH-RH)與穿心蓮?fù)瑫r(shí)注射，則可防止流產(chǎn)，這提示， 穿心蓮可能有對抗體內(nèi)孕酮的作用，從而引起流產(chǎn)。有人認(rèn)為，穿心蓮對體外培養(yǎng)的胎盤絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞的生長有一定的抑制作用。研究表明穿心蓮內(nèi)酯的一些半合成衍生物亦有不同程度的抗早孕效果，脫水穿心蓮內(nèi)酯衍生物-穿-4對小鼠和大鼠均有良好的抗早孕作用，是值得進(jìn)一步研究的一個(gè)避孕新藥，該藥對胎盤滋養(yǎng)葉細(xì)胞有顯著的影響，可使胎盤絨毛萎縮、細(xì)胞數(shù)目減少，合體細(xì)胞和朗罕細(xì)胞消失、間質(zhì)水腫出血。6.利膽保肝作用穿心蓮對大鼠有利膽作用，并可增加大鼠肝重，縮短環(huán)己巴比妥鈉所致之睡眠時(shí)間。穿心蓮內(nèi)酯預(yù)先給藥能對抗四氯化碳、D-半乳糖胺和乙酰胺基酚造成的肝毒性作用，能分別顯著降低SGPT、SGOT、SALP、HTG水平。有報(bào)道指出，穿心蓮的甲醇浸膏有毒性，可促進(jìn)肝損傷大鼠的死亡。7.抗腫瘤作用脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯對W256移植性腫瘤有一定的抑制作用。脫水穿心蓮內(nèi)酯二琥珀酸半酯氫鉀制成精氨酸復(fù)鹽(簡稱穿琥氨酸)，不論大、中、小劑量對腫瘤細(xì)胞均有抑制作用，且隨劑量的增加而作用增強(qiáng)，抑瘤效果確實(shí)、穩(wěn)定。體外實(shí)驗(yàn)證明穿心蓮對培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞DNA合成有抑制作用。8.其他作用炎琥寧及穿琥寧注射液有明顯鎮(zhèn)靜作用，能縮短戊巴比妥鈉對小鼠麻醉的潛伏期、延長麻醉時(shí)間，并能使閾下量的戊巴比妥鈉引起麻醉。穿心蓮內(nèi)酯可增加腎上腺皮質(zhì)功能，穿心蓮甲、乙、丙、丁素在較大劑量時(shí)可使幼年小鼠胸腺萎縮。穿心蓮內(nèi)酯為白色方棱形或片狀結(jié)晶(乙醇或甲醇)，無臭，味苦。在臨床應(yīng)用中，可因?yàn)槲兜揽鄻O而導(dǎo)致嘔吐。本品口服較大劑量時(shí)可引起胃脘不適、食欲減退。反應(yīng)劇烈者癥狀可見胸悶、氣急、面色蒼白、口唇青紫、出冷汗、脈搏細(xì)弱、血壓下降等；反應(yīng)輕者一般表現(xiàn)為腹痛、嘔吐、哮喘、蕁麻疹、丘疹、頭暈、頭脹、噴嚏等。穿心蓮內(nèi)酯對光不穩(wěn)定，其制劑均需避光保存，這也給藥品的貯存帶來不便。經(jīng)檢索，現(xiàn)有專利文獻(xiàn)中，對穿心蓮內(nèi)酯光不穩(wěn)定的性質(zhì)研究報(bào)道不多；且未發(fā)現(xiàn)有采用本發(fā)明使用的包衣劑提高穩(wěn)定性及掩蓋苦味的報(bào)道。因此，本發(fā)明采用包衣劑既提高了穿心蓮內(nèi)酯的光穩(wěn)定性又同時(shí)達(dá)到了掩蓋苦味的效果，增加了患者的順應(yīng)性，減輕不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決了以上問題，提供了一種質(zhì)量高，療效顯著，不良反應(yīng)輕的穿心蓮內(nèi)酯包合物及其制備方法，苦味大大降低，增加患者用藥的順應(yīng)性。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種穿心蓮內(nèi)酯包合物，其特征在于它由穿心蓮內(nèi)酯和包衣劑以10 I 10的比例組成。優(yōu)選本發(fā)明所述的穿心蓮內(nèi)酯與包衣劑的比例為10 3。本發(fā)明選用的包衣劑為丙烯酸樹脂LlOO和滑石粉，組成為10 I。本發(fā)明所述的穿心蓮內(nèi)酯粒度為50 ii m 300 ii m，優(yōu)選粒度為75 U m。本發(fā)明繼續(xù)公開了一種穿心蓮內(nèi)酯包合物的制備工藝將丙烯酸樹脂LlOO與滑石粉混合物配制成濃度為8%的水溶液，進(jìn)行粉未包衣，噴霧速度控制在2 7g/min/kg，霧化壓力控制在I. 0 2. Obar ;進(jìn)風(fēng)溫度控制在35 40°C，物料溫度控制在25 30°C。制備得到的穿心蓮內(nèi)酯包合物苦味均值< 10，外觀性狀良好，質(zhì)量穩(wěn)定。將穿心蓮內(nèi)酯的苦味分為六級(jí)·0級(jí)感覺不到苦味，苦味得分為0I級(jí)感覺到苦味，但苦味不明顯，得分為202級(jí)苦味明顯，但可以忍受，苦味得分為403級(jí)苦味非常明顯，不想忍受，苦味得分為604級(jí)苦味非常明顯，難以忍受，苦味得分為805級(jí)苦味非常明顯，無法忍受，立即吐出，苦味得分為100穿心蓮內(nèi)酯包合物影響因素試驗(yàn)方案光照試驗(yàn)制得的穿心蓮內(nèi)酯包合物置于玻璃平皿中，在4500LX±500LX的光照下放置10天，于0、5、10天取樣檢測，檢測結(jié)果顯示，在此光照條件下放置10天較為穩(wěn)定。高濕試驗(yàn)制得的穿心蓮內(nèi)酯包合物置于玻璃平皿中，在25 °C相對濕度92.5%±5% (KNO3的飽和溶液)的恒溫箱放置10天，于0、5、10天取樣檢測，檢測結(jié)果顯示，在此高濕條件下放置10天較為穩(wěn)定。高溫試驗(yàn)制得的穿心蓮內(nèi)酯包合物置于玻璃平皿中，在60°C ±2°C的恒溫箱放置10天，于0、5、10天取樣檢測，檢測結(jié)果顯示，在此高溫條件下放置10天較為穩(wěn)定。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明用丙烯酸樹脂LlOO和滑石粉包裹穿心蓮內(nèi)酯，制備得到無苦味的穿心蓮內(nèi)酯包合物，該方法可掩蓋穿心蓮內(nèi)酯苦味達(dá)到意想不到的效果，非常適用于兒童；且在高溫、高濕、光照條件下穩(wěn)定性好，特別是光照穩(wěn)定性良好，便于貯存；本制備方法簡單，成本低廉，工業(yè)化生產(chǎn)可行。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，給出了下列實(shí)施例，應(yīng)理解這些實(shí)施例僅限于具體說明而不是作為本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例I無苦味穿心蓮內(nèi)酯包合物制備稱取273g丙烯酸樹脂LlOO與27g滑石粉，配成濃度為8%的水溶液，作為包衣劑；稱取粒度為75 ii m的穿心蓮內(nèi)酯lOOOg，采用粉末包衣，噴霧速度控制在2g/min/kg，霧化壓力控制在I. Obar ;進(jìn)風(fēng)溫度控制在35°C，物料溫度控制在25°C，得穿心蓮內(nèi)酯包合物。按照苦味標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)，穿心蓮內(nèi)酯的苦味得分為60，采用實(shí)施例I制備得到穿心蓮內(nèi)酯包合物苦味平均得分為10。
實(shí)施例2無苦味穿心蓮內(nèi)酯包合物制備稱取546g丙烯酸樹脂LlOO與54g滑石粉，配成濃度為8%的水溶液，作為包衣劑；稱取粒度為75 ii m的穿心蓮內(nèi)酯2000g，采用粉末包衣，噴霧速度控制在5g/min/kg，霧化壓力控制在I. 5bar ;進(jìn)風(fēng)溫度控制在40°C，物料溫度控制在30°C，得穿心蓮內(nèi)酯包合物。按照苦味標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)，穿心蓮內(nèi)酯的苦味得分為60，采用實(shí)施例2制備得到穿心蓮內(nèi)酯包合物苦味平均得分為5。實(shí)施例3無苦味穿心蓮內(nèi)酯包合物制備稱取819g丙烯酸樹脂LlOO與81g滑石粉，配成濃度為8%的水溶液，作為包衣劑；稱取粒度為75iim的穿心蓮內(nèi)酯3g，采用粉末包衣，噴霧速度控制在7g/min/kg，霧化壓力控制在2. Obar ;進(jìn)風(fēng)溫度控制在40°C，物料溫度控制在30°C，得穿心蓮內(nèi)酯包合物。按照苦味標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)，穿心蓮內(nèi)酯的苦味得分為60，采用實(shí)施例3制備得到穿心蓮內(nèi)酯包合物苦味平均得分為5。 實(shí)施例4穩(wěn)定性試驗(yàn)光照影響因素試驗(yàn)取穿心蓮內(nèi)酯包合物，批號(hào)120404，置于玻璃平皿中，在4500LX±500LX的光照條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測，結(jié)果如下表
權(quán)利要求
1.穿心蓮內(nèi)酯包合物及其制備工藝，其特征是該包合物是由穿心蓮內(nèi)酯、包衣劑組成，穿心蓮內(nèi)酯與包衣劑的重量比為10 I 10。
2.穿心蓮內(nèi)酯包合物及其制備工藝，其特征是穿心蓮內(nèi)酯與包衣劑的重量比優(yōu)選為10 3。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的穿心蓮內(nèi)酯包合物及其制備工藝，其特征是所述的穿心蓮內(nèi)酯的粒度控制在50 ii m 300 V- m。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的穿心蓮內(nèi)酯包合物及其制備工藝，其特征是所述的穿心蓮內(nèi)酯的粒度優(yōu)選控制在75 u m。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的穿心蓮內(nèi)酯包合物及其制備工藝，其特征是所述的包衣劑為丙烯酸樹脂LlOO與滑石粉混合物，其重量比為10 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的穿心蓮內(nèi)酯包合物及其制備工藝，其特征是該包合物制備工藝為將丙烯酸樹脂LlOO與滑石粉混合物配制成濃度為8%的水溶液，進(jìn)行粉未包衣，噴霧速度控制在2 7g/min/kg,霧化壓力控制在I. 0 2. Obar ;進(jìn)風(fēng)溫度控制在35 40°C,物料溫度控制在25 30°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了穿心蓮內(nèi)酯包合物及其制備工藝，本發(fā)明屬于藥物制劑新技術(shù)領(lǐng)域，涉及穿心蓮內(nèi)酯一種新包合物，該包合物是由穿心蓮內(nèi)酯、包衣劑組成，穿心蓮內(nèi)酯與包衣劑的重量比為10∶1～10。采用本包合物后，可明顯提高穿心蓮內(nèi)酯穩(wěn)定性，并顯著改善苦味。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102670515SQ20121017221
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月30日
發(fā)明者徐卓業(yè), 祁艷, 陸榮政 申請人:陸榮政