專利名稱：一類野黃芩苷元氨基甲酸酯類衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新型的野黃芩苷元衍生物，具體涉及野黃芩苷元4’ -位氨基甲酸酯類衍生物、其制備方法和在制備預(yù)防或/和治療各種因乙酰膽堿酯酶或/和自由基介導(dǎo)所引起的癥狀或疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏病(早老性癡呆)等神經(jīng)退行性疾病。
背景技術(shù)：
血管性癡呆(Vascular Dementia, VD)是由各種類型的腦血管疾病(包括缺血性腦血管病、出血性腦血管疾病、急性和慢性缺氧性腦血管疾病等)所致的智能及認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)包括認(rèn)知能力、記憶力和社會(huì)生活能力的減退以及情感、性格的改變，是一種慢性進(jìn)行性疾病。在中國、日本等亞洲國家血管性癡呆是老年期癡呆的第一位原因；隨著世界人口向老齡化的不斷推進(jìn)，腦血管病日益增多，血管性癡呆發(fā)病率有逐漸上升的趨勢，嚴(yán)重影響老年人的工作和生活質(zhì)量，并給社會(huì)和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。因此，VD已成為當(dāng)今老年醫(yī)學(xué)與精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)重要的研究熱點(diǎn)。血管性癡呆由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無能夠阻斷疾病發(fā)展的藥物，目前臨床治療以改善腦部血液循環(huán)和腦代謝，加強(qiáng)腦部營養(yǎng)為主。近年來，國內(nèi)外研究表明，在VD患者表現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的同時(shí)也經(jīng)常伴有膽堿能系統(tǒng)的異常。VD患者海馬區(qū)ChAT陽性神經(jīng)元及纖維密度減低，腦內(nèi)不同部位的ChAT活性下降，在VD患者腦脊液中的ACh濃度明顯低于正常水平，并且其濃度降低的程度與癡呆的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；而腦缺血可以導(dǎo)致腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性上升；同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)一些乙酰膽堿酯酶抑制劑如HuperzineA和Revastigmine,可以保護(hù)缺血造成的神經(jīng)元損傷，且可以促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)損傷和腦功能的恢復(fù)。這表明乙酰膽堿酯酶抑制劑也可用于血管性癡呆的治療。燈蓋花是菊科飛蓬屬植物短葶飛蓬Breviscapine (vant)Hand Mass的全草，又名燈盞細(xì)辛、燈盞菊等，主要分布于我國南方各地。二十世紀(jì)70年代經(jīng)臨床驗(yàn)證， 證明燈盞花粗提物對(duì)高血壓、腦溢血、腦血栓形成、腦栓塞多發(fā)性神經(jīng)炎、慢性珠網(wǎng)膜炎及其后遺癥具有明顯療效，由此引起人們對(duì)燈盞花粗提物有效成分研究的廣泛興趣。經(jīng)過多年研究，從燈盞花中分離鑒定了多種化學(xué)成分，如吡喃酮類、黃酮類、內(nèi)酯類、氨基酸類、多糖類等，并發(fā)現(xiàn)燈盞乙素(又名野黃芩苷)是燈盞花提取物的主要活性成分，其粗提物作為心腦血管治療藥物已用于臨床；研究表明，燈盞乙素還具有抗腫瘤、抗HIV病毒、抗肝纖維化、抗老年癡呆、神經(jīng)保護(hù)等廣泛藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)，采用燈盞花素治療VD 20天后，簡易智能狀態(tài)檢查表(MMSE)，生活功能量表(ADL)，長谷川癡呆量表(HDS)，癡呆嚴(yán)重程度臨床評(píng)定量表(WMS)評(píng)分均有顯著改善， 且全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標(biāo)均下降，與對(duì)照組比較有顯著性差異，同時(shí)，過氧化物歧化酶(SOD)明顯上升，丙二醛(MDA)明顯下降。表明燈盞花素對(duì)VD的治療可能通過改善腦循環(huán)，增加血供，抑制再灌注蛋白激酶的激活及抑制Ca2+超載、減少自由基、減少興奮性氨基酸的釋放等途徑阻止細(xì)胞凋亡，減輕腦缺血再灌注損傷而起作用；同時(shí)組織學(xué)染色發(fā)現(xiàn)燈盞花素減少了海馬CAl區(qū)細(xì)胞病理改變，如細(xì)胞核固縮、細(xì)胞內(nèi)水腫及椎體細(xì)胞層排列混亂等，證明了燈盞花素使血管性癡呆大鼠的癥狀得到改善，防止了由自由基引起的神經(jīng)元損傷和鈣離子增多，對(duì)于腦血管和血管性癡呆具有神經(jīng)保護(hù)作用。此外,燈蓋花素還可用于治療老年癡呆。用燈蓋花素片治療老年癡呆,治療組總有效率62. 85%，對(duì)照組(喜得鎮(zhèn))總有效率36%，兩組對(duì)比有顯著差異；并且還發(fā)現(xiàn)，燈盞花素能明顯改善東莨菪堿所致的小鼠學(xué)習(xí)、記憶障礙，明顯改善乙醇所致的大、小鼠記憶再現(xiàn)障礙，并使二者的學(xué)習(xí)能力明顯加強(qiáng)，與腦復(fù)素(腦活素，腦蛋白水解物)比較，作用相近或稍強(qiáng)。由于燈盞乙素存在溶解性差、生物利用度低、體內(nèi)半衰期短、且毒副作用嚴(yán)重等問題，以燈盞乙素為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以期發(fā)現(xiàn)藥理活性及療效更理想的治療藥物將具有重要意義。對(duì)燈盞乙素的體內(nèi)代謝研究發(fā)現(xiàn)，燈盞乙素苷元為其活性代謝物，具有較強(qiáng)生物活性，因此，以燈盞乙素苷元為先導(dǎo)物，通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，在其4’ -位引入乙酰膽堿酯酶抑制活性藥效基團(tuán)一氨基甲酸酯，同時(shí)將黃酮母核5位、6位和7位的三個(gè)酚羥基分別用成醚修飾或成酯修飾，以增強(qiáng)目標(biāo)分子的脂溶性和減緩代謝，設(shè)計(jì)了一系列成醚修飾或成酯修飾的燈盞乙素苷元4’ -位氨基甲酸酯衍生物，希望能從抗血栓、擴(kuò)張腦血管、抗自由基、神經(jīng)保護(hù)和增強(qiáng)中樞乙酰膽堿能神經(jīng)功能等多作用靶點(diǎn)達(dá)到協(xié)同治療血管性癡呆、阿爾茨海默氏病(早老性癡呆)等神經(jīng)退行性疾病的作用。本發(fā)明的目的在于提供一類新型的野黃芩苷元衍生物，具體涉及野黃芩苷元5 位、6位或/和7位三個(gè)酚羥基分別經(jīng)成醚修飾或成酯修飾，同時(shí)在苷元4’位引入氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)單元的野黃芩苷元4’ -位氨基甲酸酯類衍生物(T)；
本發(fā)明的另一目的在于公開野黃芩苷元4’ -位氨基甲酸酯類衍生物(T)的制備方法； 本發(fā)明的又一目的在于公開包含野黃芩苷元4’ -位氨基甲酸酯類衍生物(T)的藥物組合物。本發(fā)明的再一目的在于公開野黃芩苷元4’-位氨基甲酸酯類衍生物(T)在制備預(yù)防或/和治療各種因乙酰膽堿酯酶或/和自由基介導(dǎo)所引起的癥狀或疾病藥物中的用途， 包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏病(早老性癡呆)等神經(jīng)退行性疾病。本發(fā)明所提供的野黃芩苷元4’ -位氨基甲酸酯類衍生物(T)的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1. 一類野黃芩苷元4’-位氨基甲酸酯類衍生物，其特征在于此類衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為
2.如權(quán)利要求I所述的野黃芩苷元4’ -位氨基甲酸酯類衍生物，其特征在于所述化合物選自5，6，7-三甲氧基-4' -OV-四氫吡咯甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7-二甲氧基-4' -OV-四氫吡咯甲酰氧基)_黃酮，5，7-二羥基-6-甲氧基-4' -OV-四氫吡咯甲酰氧基)_黃酮，5，6，7-三甲氧基-4' -0 二甲基氨基甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7-二甲氧基-4'二甲基氨基甲酰氧基)_黃酮，5，7-二羥基-6-甲氧基-4' -(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)_黃酮，5，6，7-三甲氧基-4' -0 二乙基氨基甲酰氧基)_黃酮， 5-羥基-6，7- 二甲氧基-4' - N- 二乙基氨基甲酰氧基)_黃酮，5，7- 二羥基-6-甲氧基-4'二乙基氨基甲酰氧基)-黃酮，5，6，7-三甲氧基-4'二異丙基氨基甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7-二甲氧基-4'二異丙基氨基甲酰氧基)-黃酮，5，7-二羥基-6-甲氧基-4' -0 二異丙基氨基甲酰氧基)_黃酮，5，6，7-三甲氧基-4' -OV-嗎啉甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7-二甲氧基-4' -OV-嗎啉甲酰氧基)_黃酮，5，7-二羥基-6-甲氧基-4' -OV-嗎啉甲酰氧基)_黃酮，5，6，7-三甲氧基-4' _0V_甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)-黃酮，5-羥基-6，7- 二甲氧基-4' - OV-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)_黃酮，5，7-二羥基-6-甲氧基-4' -OV-甲基乙基氨基甲酰氧基)_黃酮， 5，6，7-三甲氧基-4' -OV-哌啶甲酰氧基)-黃酮，5-羥基-6，7-二甲氧基-4' _0V_哌啶甲酰氧基)-黃酮，5，7- 二羥基-6-甲氧基-4' - OV-哌啶甲酰氧基)-黃酮，5，6，7-三甲氧基-4' - [N- (4-芐基)哌啶甲酰氧基]-黃酮，5-羥基-6，7- 二甲氧基-4' - [/V- (4-芐基) 哌啶甲酰氧基]-黃酮，5，7-二羥基-6-甲氧基-4' -DV-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-黃酮，5，6，7-三甲氧基-4' -DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黃酮，5-羥基-6，7-二甲氧基-4' -DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黃酮，5，7-二羥基-6-甲氧基-4' -DV-(4-甲基) 哌嗪甲酰氧基]-黃酮，5，6，7-三甲氧基-4'-(丙氨基甲酰氧基)-黃酮，5-羥基-6，7- 二甲氧基-4' _(丙氨基甲酰氧基)_黃酮，5，7-二羥基-6-甲氧基-4' _(丙氨基甲酰氧基)_黃酮，5，6，7-三乙酰氧基-4' -OV-四氫吡咯甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7- 二乙酰氧基-4' -OV-四氫吡咯甲酰氧基)_黃酮，5，7-二羥基-6-乙酰氧基-4' -OV-四氫吡咯甲酰氧基)_黃酮，5，6，7-三乙酰氧基-4' -0 二甲基氨基甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7- 二乙酰氧基-4' -iN，N- 二甲基氨基甲酰氧基)-黃酮，5，7- 二羥基-6-乙酰氧基-4'二甲基氨基甲酰氧基)-黃酮，5，6，7-三乙酰氧基-4'二乙基氨基甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7-二乙酰氧基-4'二乙基氨基甲酰氧基)-黃酮，5，7- 二羥基-6-乙酰氧基-4' -(N, N- 二乙基氨基甲酰氧基)-黃酮，5，6，7-三乙酰氧基-4'二異丙基氨基甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7-二乙酰氧基-4' -(N，N-二異丙基氨基甲酰氧基)-黃酮，5，7- 二羥基-6-乙酰氧基-4' -(N, N- 二異丙基氨基甲酰氧基)_黃酮，5，6，7-三乙酰氧基-4丨-OV-嗎啉甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7- 二乙酰氧基-4' -OV-嗎啉甲酰氧基)-黃酮，5，7-二羥基-6-乙酰氧基-4' -OV-嗎啉甲酰氧基)_黃酮，5，6，7_三乙酰氧基-4' -OV-甲基tV-乙基氨基甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7-二乙酰氧基-4' -OV-甲基tV-乙基氨基甲酰氧基)_黃酮，5，7-二羥基-6-乙酰氧基-4' -OV-甲基tV-乙基氨基甲酰氧基)_黃酮，5，6，7-三乙酰氧基-4' -OV-哌啶甲酰氧基)-黃酮，5-羥基-6，7- 二乙酰氧基-4' - OV-哌啶甲酰氧基)-黃酮，5，7- 二羥基-6-乙酰氧基-4' -OV-哌啶甲酰氧基)_黃酮，5，6，7-三乙酰氧基-4' -DV-(4-芐基) 哌啶甲酰氧基]-黃酮，5-羥基-6，7-二乙酰氧基-4' -DV-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-黃酮，5，7-二羥基-6-乙酰氧基-4' -[/V-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-黃酮，5，6，7-三乙酰氧基-4' -[/V-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黃酮，5-羥基-6，7-二乙酰氧基-4' -[/V-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黃酮，5，7-二羥基-6-乙酰氧基-4' -DV-(4-甲基)哌嗪甲酰氧基]-黃酮，5，6，7-三乙酰氧基-4 '-(丙氨基甲酰氧基)_黃酮，5-羥基-6，7- 二乙酰氧基-4' _(丙氨基甲酰氧基)_黃酮，5，7-二羥基-6-乙酰氧基-4' _(丙氨基甲酰氧基)-黃酮，5-羥基-6-甲氧基-7-乙氧基-4' -OV-四氫吡咯甲酰氧基)-黃酮，5，7- 二乙氧基-6-甲氧基-4' -OV-四氫吡咯甲酰氧基)_黃酮。
3.如權(quán)利要求I和2所述野黃芩苷元4’-位氨基甲酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于所述化合物的制備方法包括如下步驟，以5，6，7-三羥基黃酮類化合物(I)為起始原料，在合適溶劑和堿性條件下，黃酮母核5位、6位和7位三個(gè)酚羥基與相應(yīng)烷化劑RX發(fā)生烷基化反應(yīng)，或與相應(yīng)?；瘎┌l(fā)生酰化反應(yīng)，通過控制相應(yīng)烷化劑和?；瘎┑挠昧?，即可得到目標(biāo)物(T)，所述酰化劑為酰鹵RCOX或酸酐(RCO) 20。
4.如權(quán)利要求3所述野黃芩苷元4’-位氨基甲酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于當(dāng)進(jìn)行烷基化反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)所用溶劑為Α_8脂肪醇、C3_8脂肪酮二甲基甲酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、C^6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、乙腈或二甲基亞砜，反應(yīng)所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、哌唆、四氫卩比咯、二乙胺、二丁胺、二辛胺、卩比唆、N,N- 二甲基-a_苯乙胺、N-甲基嗎啉、 N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，O] i^一碳-7-烯、或上述各種堿的組合，5,6,7-三羥基黃酮類化合物(I):烷化劑RX:堿的摩爾投料比為1.0 :1.0 60.0 :1.0 100， 反應(yīng)溫度為O 130°C，烷基化反應(yīng)時(shí)間為f 120小時(shí)。
5.如權(quán)利要求3所述野黃芩苷元4’-位氨基甲酸酯類衍生物的制備方法，其特征在于當(dāng)進(jìn)行酰化反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)所用溶劑為:c3_8脂肪酮、N, 二甲基甲酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、C1^6脂肪酸、CV6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、乙腈、二甲基亞砜或吡啶， 反應(yīng)所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、C1^6脂肪酸堿金屬鹽、哌啶、四氫吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、Ν，Ν-二甲基-a-苯乙胺、甲基嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5，4，O] i^一碳-7-烯、或上述各種堿的組合，5，6，7-三羥基黃酮類化合物(I):?；瘎A的摩爾投料比為I. O :1. 0 60· O :1. (Γ100，反應(yīng)溫度為-2(Tl30°C，烷基化反應(yīng)時(shí)間為I 120小時(shí)。
6.一種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求I和2所述的野黃芩苷元4’ -位氨基甲酸酯類衍生物。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
8.如權(quán)利要求I和2所述的野黃芩苷元4’-位氨基甲酸酯類衍生物在制備預(yù)防或/ 和治療各種因乙酰膽堿酯酶或/和自由基介導(dǎo)所引起的血管性癡呆、阿爾茨海默氏病癥狀或疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了野黃芩苷元4’-位氨基甲酸酯類衍(I)，還公開了該類化合物的制備方法，及其在制備預(yù)防或/和治療各種因乙酰膽堿酯酶或/和自由基介導(dǎo)所引起的血管性癡呆、阿爾茨海默氏病癥狀或疾病藥物中的應(yīng)用。式中R1、R2和R3各自獨(dú)立地表示H、C1~C12烷基或R6CO，R6表示C1~C12烷基，但R1、R2和R3不同時(shí)為H；R4、R5各自獨(dú)立地表示H、C1~C12烷基、C1~C6脂肪醇或其與C1~C6羧酸形成的酯、C1~C6羧酸或其與C1~C6脂肪醇形成的酯，或R4NR5表示嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)、4-芐基哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、4-位被C1~C12烷基取代的哌嗪環(huán)、或四氫吡咯環(huán)。
文檔編號(hào)A61K31/453GK102603698SQ201210033040
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月15日
發(fā)明者強(qiáng)曉明, 杜俊蓉, 桑志培, 王宇, 鄧勇 申請(qǐng)人:四川大學(xué)