專利名稱：一種新型吲哚胺-2，3-雙加氧酶抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
一種新型吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制劑及其制備方法和用途技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種含1，2，3-三氮唑結(jié)構(gòu)的色胺酮類吲哚胺-2，3-雙加氧酶抑制劑及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
吲哚胺-2，3-雙加氧酶(簡稱IDO ；MW 48，000 ；EC 1. 13. 11.42)是含有血紅素的酶，該酶是哺乳動物色氨酸代謝途徑中的第一個酶并且是限速酶。IDO催化必需氨基酸-色氨酸通過雙氧轉(zhuǎn)化為N-甲酰犬尿氨酸的氧化反應，并且負責清理人體中的色氨酸。 IDO通過降解色氨酸，造成體內(nèi)色氨酸缺失的微環(huán)境，進而導致了癌癥、白內(nèi)障、神經(jīng)紊亂等多種與色氨酸缺失密切相關(guān)的疾病的發(fā)生。因此，尋找基于IDO靶點的高效抑制劑已成為近年來藥物開發(fā)的研究熱點。目前已知1-甲基-L-色氨酸(I-MT)和β-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸等某些色氨酸(底物)類似物是IDO的競爭性抑制劑(Cady，S. G. and Sono, Μ. Arch. Biochem. Biophys. 1991，291，326)。
干擾素Y是若干潛在的IDO表達誘導劑中的一種。在高水平干擾素Y刺激的持續(xù)活化期間，IDO降低了游離血清色氨酸的利用度，因而也減少了 5-羥色胺的產(chǎn)生。這些變化與諸如喹啉酸的具有神經(jīng)活性的犬尿氨酸代謝物的蓄積(也由IDO誘導)相結(jié)合，促進神經(jīng)病/精神病病癥的發(fā)生并且是多種心理障礙的誘因，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的慢性病的相關(guān)癥狀的誘因，所述慢性病例如獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDQ、阿爾茨海默病、多種類型的抑郁癥和癌癥(Wirleitner，Curr. Med. Chem. 2003，10，1581)。
IDO活性還涉及與年齡相關(guān)的核性白內(nèi)障的發(fā)生。IDO是晶狀體中紫外線濾器生物合成中的第一個酶，并且是限速酶。來自色氨酸降解的紫外線濾器化合物(犬尿氨酸和 3-羥基犬尿氨酸葡萄苷)修飾存在于人晶狀體中的蛋白質(zhì)。這些紫外線濾器化合物的量隨著年齡增長而增加(Takikawa etal. Adv. Exp. Med. Biol. 1999，241，467)并且已經(jīng)報道了這些紫外線濾器化合物會導致晶狀體逐漸渾濁，進而導致被稱為與年齡相關(guān)的核性白內(nèi)障。 IDO 抑制劑會阻斷該自然過程(Takikawa et al. Exp. Eye Res. 2001，72，271)。
IDO表達還涉及通過阻止局部T-淋巴細胞增殖而進行的免疫應答抑制。T-淋巴細胞對色氨酸的缺乏非常敏感并且在色氨酸缺失條件下，τ-淋巴細胞停滯在細胞周期的Gl 期。這種T細胞介導的免疫應答抑制是導致許多疾病的因素，所述疾病包括自身免疫性疾病、異體排斥反應、神經(jīng)退行性病癥、抑郁癥、細菌或病毒感染(例如人免疫缺陷病毒HIV) 和癌癥(Swanson et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003 30,311) IDO 抑制劑可以用于調(diào)節(jié)T細胞介導的免疫應答。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)人類腫瘤組成性地表達ID0。來自預先免疫小鼠的小鼠腫瘤細胞已經(jīng)顯示可以通過表達IDO而保護其不受排斥反應，通過I-MT的給藥消除了上述效應。然后通過IDO抑制劑的伴行給藥改善了癌癥治療的有效性(Uyttenhove et al. Nat. Med. 2003，9，1269)。
IDO抑制劑可以用于心理障礙的抑制以及治療其他具有IDO介導的色氨酸代謝途徑的病理學特征的疾病，這些疾病包括諸如AIDS等病毒的感染、諸如萊姆病和鏈球菌感染等細菌感染、神經(jīng)退行性病癥(例如阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病)、抑郁癥、癌癥 (包括T細胞白血病和結(jié)腸癌)、眼部疾病(例如白內(nèi)障和與年齡相關(guān)的黃化)以及自身免疫性疾病?？梢允褂枚喾N體外分析(Takikawa，et al. J. Biol. Chem. 1998，263，2041)來篩選(例如高通量篩選)、測試反應參照物或從天然來源得到的提取物的IDO抑制劑活性，或確定其IDO抑制動力學常數(shù)。
IDO與多種疾病發(fā)病機制密切相關(guān)，已被證實它是癌癥、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內(nèi)障等重大疾病的靶標，IDO抑制劑作為藥物具有廣闊的應用前景，但是迄今未有合適的 IDO抑制劑可作為藥物上市，因此尋找新型高效的IDO抑制劑具有重要的理論意義和應用價值。現(xiàn)有研究表明，IDO抑制劑I-MT (1-甲基色氨酸)在體外能增強腫瘤細胞對T細胞的免疫刺激的敏感性；在動物模型中能體內(nèi)延緩腫瘤細胞的生長并增強化療藥物的抗腫瘤效果，而且對幾乎所有的自發(fā)性腫瘤都起作用，這給腫瘤的免疫治療帶來了新希望。I-MT被美國國立癌癥研究所列入RAID (rapid access tointervention development)計戈ij,并于 2007年秋進入I期臨床試驗。但遺憾的是現(xiàn)有的IDO抑制劑大都抑制效力低下，I-MT作為各種體內(nèi)外實驗中常用的IDO抑制劑，其抑制常數(shù)Ki也僅為34 μ M。因此，發(fā)現(xiàn)新型高效的 IDO抑制劑具有重大應用價值。
色胺酮為吲哚喹唑啉類生物堿，其化學名稱為吲哚[2，l_b]喹唑啉-6，12-二酮。色胺酮是一種黃色針狀結(jié)晶，主要存在于馬藍、蓼藍、菘藍等產(chǎn)藍植物中(Honda G， et al. Planta Medica，1980，38 (3) :275-276.)。另外，也可以從微生物的發(fā)酵液中提取 (Hosoe T, et al. Mycopathologia, 1999,144 (1) :9-12. ) 近年來，國內(nèi)、外學者對色胺酮的藥理進行了部分研究，其藥理作用主要表現(xiàn)在抗菌、抗炎、抗腫瘤及抗寄生蟲(Oberthur C，et al.Fitoterapia,2005,76(3-4) :324-332 ；Motoki T，et al. Biol Pharm Bull,2005， 28(2) :260-266)等方面。雖然從蓼藍、馬藍、菘藍等產(chǎn)藍植物及微生物的代謝產(chǎn)物中可提取色胺酮，但其分離過程長、提取率低，難以滿足研究和臨床用藥的需求。只有通過探索耗時短、收率高、簡便易得的人工合成途徑才能為色胺酮的應用提供更多的資源，使其進一步的開發(fā)和應用成為可能。
近年來，藥物化學家一直致力于色胺酮及其衍生物的合成研究，合成色胺酮的主要方法是吲哚醌與靛紅酸酐反應，該方法簡單收率高、反應條件溫和。另外，可以在吲哚醌與靛紅酸酐兩種原料母體上引入功能化基團，可以合成各種功能化色胺酮。目前合成吲哚醌最主要的方法是利用水合三氯乙醛、羥胺和苯胺在鹽酸水溶液中反應生成肟類化合物， 然后在濃硫酸作用下閉環(huán)得到吲哚醌，該方法非常適用于合成含鹵素和烷基的色胺酮，收率也較高。但該方法難以合成含活性基團的色胺酮，這是由于在合成吲哚醌的過程中，這些基團易于發(fā)生多種副反應。靛紅酸酐的合成方法目前主要有以下兩種。方法一鄰氨基苯甲酸與三光氣反應，該方法收率高。但是在原料上引入活性基是仍然是非常復雜的。例如， 以鄰氨基苯甲酸為原料，在氨基對位引入另一個氨基，要經(jīng)歷氨基保護，硝基引入，氨基脫保護，雷尼鎳還原硝基等一系列步驟，最終才能得到2，5_二氨基苯甲酸。方法二 吲哚醌的氧化，即利用H2O2-醋酸酐體系或CrO3在醋酸-醋酸酐共溶劑中氧化得到靛紅酸酐，但這都需要合成吲哚醌為前提。因此，功能化色胺酮的合成是對有機合成的挑戰(zhàn)。發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明對色胺酮進行了結(jié)構(gòu)改造，以改善色胺酮的溶解性能和藥理活性，目的在于獲得有應用價值的活性化合物。本發(fā)明的研究和藥理試驗表明，在色胺酮分子中引入三氮唑基團而形成的色胺酮衍生物可以作為更高效的IDO抑制劑，其具有抗菌、抗炎、抗腫瘤等多種藥理活性，有廣闊的應用前景。此外，相比已有的色胺酮衍生物合成方法而言，本發(fā)明的合成方法具有操作簡單、條件溫和、收率高等優(yōu)點，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的在于提供一種具有含1，2，3-三氮唑結(jié)構(gòu)的色胺酮類IDO抑制劑及其制備方法和應用。
本發(fā)明涉及所述的化合物、其互變異構(gòu)形式、其結(jié)構(gòu)類似物或其藥物可接受的鹽， 以及含有至少一種該化合物、其結(jié)構(gòu)類似物或其藥物可接受的鹽的組合物用于抑制ID0，以及在治療和/或預防具有IDO介導的色氨酸代謝途徑的病理學特征的疾病中的用途。這樣的疾病包括但不限于，腫瘤、癌癥、眼部疾病、自身免疫性疾病、心理障礙、抑郁癥和焦慮癥。 所述用途包括體內(nèi)和體外應用，以及在制備藥物、IDO抑制劑和藥物組合物中的用途。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。
一方面，本發(fā)明提供式I所示化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、 對映體或外消旋混合物，
權(quán)利要求
1.式I所示化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，R3為苯基；η = 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，R1和R2中的另一個為氟或氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，R1為氟或氫，R2為式II所示取代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，R1為式II所示取代基，R2為氟或氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)如下
7. —種權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物的制備方法，該制備方法包括如下步驟在堿存在下，式XIII所示化合物與式XIV所示化合物反應生成式I所示化合物，
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟 (1)式III所示化合物與Na隊在二甲亞砜中反應生成式IV所示化合物；
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟(1)式III所示化合物與Na隊于室溫下避光反應0.5-1小時，反應完成后加水，再用乙酸乙酯萃取，水洗乙酸乙酯相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后除去乙酸乙酯，即得式IV所示化合物；(2)在氮氣保護下，式IV所示化合物與抗壞血酸鈉、碘化亞銅、乙腈、水以及式V所示化合物常溫下反應過夜，反應完成后將反應產(chǎn)物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗至中性，乙酸乙酯相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后除去乙酸乙酯，經(jīng)硅膠柱分離即得式VI所示化合物；(3)在活化的還原鐵粉的存在下，式VI所示化合物在氯化銨水溶液中80°C下反應4-5 小時，反應完后冷卻至室溫，加入碳酸鈉調(diào)節(jié)PH為8-9，加入乙酸乙酯攪拌0. 5小時，然后經(jīng)硅藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取并用飽和食鹽水洗至中性，乙酸乙酯相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，除去乙酸乙酯即得式VII所示化合物；(4)將式VII所示化合物與水合三氯乙醛、無水硫酸鈉和水攪拌混合，然后依次加入鹽酸溶液、鹽酸羥胺和水，100°C下反應2-3小時，反應完成后，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用10% (重量)鹽酸水溶液和水洗滌，真空干燥即得式VIII所示化合物；(5)在常溫和劇烈攪拌下，將式VIII所示化合物溶解于濃硫酸，然后升溫至65°C反應 4-5小時，反應完全后，將反應液倒入冷水中析出固體，抽濾，濾餅用水洗，真空干燥即得式 IX所示化合物；(6)在三乙胺存在下，式IX所示化合物與式XII所示化合物在甲苯中110°C下反應3-4 小時，反應完成后除去三乙胺和甲苯，加入無水乙醇重結(jié)晶，即得式I所示化合物，其中，在式I中，R1選自氫^1-C5烷基和鹵素，R2為式II所示取代基；(7)在三氧化鉻存在下，式VIII所示化合物于冰乙酸和乙酸酐中80-90°C下反應3小時，反應完全后，將反應產(chǎn)物冷卻至室溫，加水，抽濾，用水洗滌固體，抽濾即得式XI所示化合物；(8)在三乙胺存在下，式XI所示化合物與式XII所示化合物在甲苯中110°C下反應3 小時，反應結(jié)束后除去三乙胺、甲苯，然后加入乙醇重結(jié)晶，即得式I所示化合物，其中，在式I中，R1為式II所示取代基，R2選自氫J1-C5烷基和鹵素。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(1)中，所述式III所示化合物與NaN3的摩爾比為1 1. 2 ；在所述步驟( 中，所述式IV所示化合物與所述抗壞血酸鈉、碘化亞銅、苯乙炔之間的摩爾比為1 0. 4 0. 2 2 ；在所述步驟C3)中，所述式VI所示化合物與所述還原鐵粉之間的摩爾比為1 8，所述氯化銨水溶液的濃度為5% (重量)；在所述步驟中，所述式VII所示化合物與所述水合三氯乙醛、無水硫酸鈉、鹽酸羥胺之間的摩爾比為1 :1:1: 3，所述鹽酸水溶液的濃度是5% (重量)；在所述步驟(6)中，所述式IX所示化合物與所述式XII所示化合物、三乙胺之間的摩爾比為1 1 5；在所述步驟(7)中，所述三氧化鉻與所述式VIII所示化合物之間的摩爾比為 1 1. 1-1. 2，所述冰乙酸與乙酸酐之間的摩爾比為1 1;在所述步驟(7)中，所述式XI所示化合物與式XII所示化合物、三乙胺之間的摩爾比為 1 1 4-6。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物在制備IDO抑制劑類藥物中的應用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物在制備預防和/或治療與吲哚胺_2，3-雙加氧酶介導的色氨酸代謝紊亂相關(guān)的疾病的藥物中的應用；優(yōu)選地，所述與吲哚胺-2，3-雙加氧酶介導的色氨酸代謝紊亂相關(guān)的疾病選自腫瘤、 癌癥、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、白內(nèi)障、心里障礙、抑郁癥和焦慮癥中的一種或多種。
13.一種用于吲哚胺_2，3-雙加氧酶抑制劑的藥物組合物，該藥物組合物包括根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，以及藥物可接受的載體和/或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO)抑制劑及其制備方法和用途，該抑制劑為式I所示化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其中，R1或R2獨立地選自氫、C1-C5烷基、鹵素和式II所示取代基，而且R1和R2中之一為式II所示取代基，其中，R3選自芳基；n＝0、1、2或3。與已知的IDO抑制劑相比，其具有更強效的IDO抑制作用，可用于治療具有IDO介導的色氨酸代謝途徑病理學特征的疾病，如腫瘤、癌癥、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、白內(nèi)障、心里障礙、抑郁癥和/或焦慮癥。其制備方法具有操作簡便、反應條件溫和、節(jié)省溶劑、減少污染等優(yōu)點，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P25/28GK102532144SQ20121001859
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月20日
發(fā)明者關(guān)玉晶, 劉瑩, 匡春香, 王勇, 王淑君, 田寧, 陳斌 申請人:遼寧思百得醫(yī)藥科技有限公司