專(zhuān)利名稱(chēng)：N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲?；?-取代苯基)吡啶甲酰胺類(lèi)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗植物病毒作用的N- (2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類(lèi)化合物是一類(lèi)具有良好生物活性的魚(yú)尼汀受體類(lèi)似物， 以魚(yú)尼汀受體為母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾為新農(nóng)藥的創(chuàng)制開(kāi)辟了新的領(lǐng)域。目前，已有幾個(gè)商品化的產(chǎn)品出現(xiàn)，如日本農(nóng)藥公司、拜耳公司和杜邦公司發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)廣譜的魚(yú)尼汀受體結(jié)構(gòu)的合成殺蟲(chóng)劑氟蟲(chóng)酰胺和氯蟲(chóng)酰胺等。鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類(lèi)化合物與魚(yú)尼汀堿具有相同的作用特性，不僅對(duì)害蟲(chóng)有著優(yōu)異的殺蟲(chóng)活性，而且對(duì)哺乳動(dòng)物安全。2005 年 Lahm 等(Lahm, G. P. ；Selby, T. P. ；Freudenberger, J. H. ；Stevenson, T. M. ;Myers，B. J. ；Seburyamo, G. ；Smith, B. K. ;Flexner，L. ;Clark，C. E. ；Cordova, D.Insecticidal anthranilic diamides A new class of potent ryanodine receptor activators[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2005，25(22)，4898-4906.) 以三氟乙酰乙酸乙酯、取代苯肼、取代鄰氨基苯甲酸、3-(三氟甲基)-lH-吡唑、2，3-二氯吡啶為原料合成一系列新穎的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類(lèi)化合物，其中部分化合物可以抑制細(xì)胞內(nèi)隹丐的釋放來(lái)引發(fā)了魚(yú)尼汀受體，對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)、綠棉鈴蟲(chóng)(Heliothis Virescens)、小菜蛾(Plutella xylostella)具有很好的殺蟲(chóng)活性。2006 年，Masanori 等(Masanori, T. ； Hay ami, N. ；Kazuyuki, S. ; Shinsuke, F.； Hideo, K. ；Eiji, K. ；Tateki, N, ；Takashi, F. ；Toshiaki, S. ；Akira, S. Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides and a method for application of the insecticides[P]. EP 1700844(Al),2006.)報(bào)道了一類(lèi)具有較好的殺蟲(chóng)活性鄰苯二甲酸雙酰胺衍生物，在500X10_6濃度下大部分化合物對(duì)農(nóng)業(yè)和園藝害蟲(chóng)有較好活性。2006 年，Jeanguenat 等(Jeanguenat, A. ；0sullivan, A. C. Anthranilamide derivatives as insecticides[P]. WO 2006061200,2006[Chem. Abstr. 2006, 145, 62886].)報(bào)道了一類(lèi)鄰位甲酰氨基苯甲酰胺類(lèi)化合物，在濃度為400mg/L，化合物對(duì)煙蚜、 豆蚜、小菜蛾、煙蚜夜蛾、斜紋夜蛾等致死率在80 %以上。2006 年，Richards 等(Richards, M. L. ；Lio, S. C. ；Sinha, A. ；Banie, H.； Thomas, R. J. ；Major, M. ；Tanji, M. ；Sircar, J.C.Substituted2-phenyl-benzimidaz ole derivativesL novel compounds that suppress key markers of allergy[J]. Tetrahedron, 1998, 54 (25), 6977-6086.)以3，4-二氨基苯甲酸、取代對(duì)氨基苯甲酸、取代對(duì)甲酰基苯甲酸甲酯為原料合成了一系列的苯并咪唑類(lèi)化合物，生物活性實(shí)驗(yàn)表明這類(lèi)化合物能抑制白介素_4(IL-4)、白介素-5(IL-5)在T細(xì)胞的響應(yīng)和在B細(xì)胞中CD23表達(dá) (CD23是人和脊椎動(dòng)物的低親和力IgE受體，主要分布于B細(xì)胞、T細(xì)胞、濾泡樹(shù)突細(xì)胞、單核戲班哦等細(xì)胞膜上)，這些化合物結(jié)構(gòu)的廣泛性使得其具有開(kāi)發(fā)為治療哮喘新藥的潛力。
2007 年，Lu, Ding 等(Lu, D. ；Vince, R. Discovery of potent HIV-Iprotease inhibitors incorporating sulfoximine functionality[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007,17 (20), 5614-5619.)設(shè)計(jì)合成了一系列含砜亞胺結(jié)構(gòu)的雙酰胺化合物，活性測(cè)試表明該類(lèi)化合物對(duì)HIV-I蛋白酶具有較好的抑制作用。活性最好的化合物在ΙΟμΜ對(duì)HIV-I蛋白酶的抑制率達(dá)87%，抗HIV-I蛋白酶IC5tl為2. 5ηΜ、抗HIV-1的 IC50 為 408ηΜ。2007 年，Loiseleur 等(Loiseleur, 0. ；Durieux, P. ；Trah, S. ；Edmunds, A.； Jeanguenat, A；Stoller, A. ；Hughes, D. J. Preparation of pyrazole derivatives as pesticides [P] · WO 2007093402，2007 [Chem. Abstr. 2007，147，55334] ·)報(bào)道了一類(lèi)含吡唑的雙酰胺類(lèi)化合物，在濃度為400X 10-6，該化合物對(duì)煙芽夜蛾(Heliothis virescens)、小菜蛾(Plutella xvlostella)、玉米根蟲(chóng)牙妮(Diabrotica balteata)的致死率都在80%以上。2008 年,David 等(David, C. A. ；Lahm, G. P. ；Smith, B. K. ；Barry, J. D. ；Clagg, D. G. Synthesis of insecticidal fluorinated anthranilic diamides[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008，16 (6)，3163-3170.)以氯蟲(chóng)酰胺為先導(dǎo)，設(shè)計(jì)合成了一系列的高活性含氟的鄰氨基苯甲酸二胺類(lèi)殺蟲(chóng)劑，生物活性測(cè)試表明該類(lèi)化合物對(duì)桃蚜和棉蚜的抑制活性較高，其中部分化合物在250X 10_6濃度下為100%。2008 年，Scott, D. A.等(Scott, D. A. ；Aquila, B. M. ；Bebernitz, G. A. ；Cook, D. J. ；Deegan, T. L. ；Hattersley, M. M. ；Ioannidis, S. ；Lyne, P. D. ；0mer, C. A. ；Ye, M.； Zheng, X. L. Pyridyl and thiazolyl bisamides CSF-IR inhibitors for the treatment of cancer[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008 18 (17),4794-4797.) 以間氨基苯甲酸、取代苯甲酸為原料設(shè)計(jì)合成了含噻唑、吡啶等雜環(huán)的雙酰胺化合物，該了化合物對(duì)受體絡(luò)氨酸激酶具有較好的抑制活性，構(gòu)效關(guān)系表明噻唑類(lèi)衍生物IC5tl普遍優(yōu)于吡啶類(lèi)化合物。2009年，柴寶山等(柴寶山，彭永武，李慧超，張弘，劉長(zhǎng)令.氯蟲(chóng)酰胺的合成與殺蟲(chóng)活性[J].農(nóng)藥，2009，48(1)，13-16)報(bào)道以2，3-二氯吡啶和2-甲基-4-氯苯胺為原料， 經(jīng)多步反應(yīng)得到6-氯-2- (3-溴-I - (3-氯吡啶-2-基)- IH-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-1， 3-苯并噁嗪-4-酮，再與甲胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物氯蟲(chóng)酰胺，生物活性測(cè)試結(jié)果表明該化合物對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)如小菜蛾、甜菜夜蛾、稻縱卷葉螟等具有優(yōu)異的殺蟲(chóng)活性。苯并噻唑類(lèi)化合物也被發(fā)現(xiàn)具有較好的抗菌活性，自從20世紀(jì)60年代美國(guó)貝克曼公司研制苯噻硫氰(benthiazole)殺菌劑以來(lái),該類(lèi)化合物的分子設(shè)計(jì)和合成及生物活性研究是農(nóng)藥創(chuàng)制的熱點(diǎn)。2003 年，Mahran 等(Mahran, M. A. ;El_nassy, S. F. ；Allam, S. R. Synthesis of some benzothiazole derivatives as potential antimicrobial and antiparasotic agents [J]. Pharmazie, 2003, 58 (8)，527-530.)合成了一系列取代喔唑環(huán)的苯并喔唑衍生物，生物活性測(cè)試表明，部分化合物對(duì)稻溫病菌(Pyricularia oryzae)、小麥葉銹病 (Puccinia recondite)、立枯病菌(Rhizoctonia solani)都有一定的殺菌活性。2003年，王敏等(王敏，江樹(shù)人，侯學(xué)太.7-甲酸甲酯苯并噻唑-2-氨基取代甲酰類(lèi)衍生物一殺菌劑[P]. CN 1395832,2003)等報(bào)到了以鄰氨基苯甲酸為原料，經(jīng)閉環(huán)和酰胺化合成了 7-甲酸甲酯苯并噻唑-2-氨基取代甲酰類(lèi)化合物。采用平皿法進(jìn)行生物活性測(cè)試，結(jié)果表明部分化合物在I. Omg/mL濃度下對(duì)黃瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制活性較好；采用活體小株法進(jìn)行抑菌活性測(cè)試，結(jié)果表明在I. Omg/mL濃度下，部分化合物對(duì)黃瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在70%左右。2006年，侯太學(xué)等(侯學(xué)太，王敏，江樹(shù)人.苯并噻二唑類(lèi)和苯并噻唑類(lèi)化合物的合成及生物活性研究[J].農(nóng)藥，2006,45(12)，812-817.))報(bào)道了在苯并噻唑?yàn)槟阁w結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，以間氨基苯甲酸為原料，經(jīng)過(guò)酯化、閉環(huán)、酰胺化合成了一系列苯并噻唑類(lèi)化合物，生物活性測(cè)試表明在離體條件下，部分化合物在I. Omg/L對(duì)黃瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在60%左右，在中離體條件下，部分化合物在I. Omg/mL的濃度下對(duì)黃瓜灰霉病沒(méi)有抑制作用；在活體條件下，對(duì)黃瓜灰霉病的抑制率也較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類(lèi)衍生物， 該類(lèi)化合物既具有雙酰胺結(jié)構(gòu)，也含有苯并噻唑結(jié)構(gòu)和吡啶活性基團(tuán)，并對(duì)該系列化合物進(jìn)行了合成方法和抗癌活性研究。其結(jié)構(gòu)通式(I)如下
權(quán)利要求
1.N- (2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)吡啶甲酰胺類(lèi)衍生物，其化合物結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示化合物a N-( 2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲?；?-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物b N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物c N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲?；?-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物d N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲?；?-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物e N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基吡啶甲酰胺化合物f N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲?；?-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物g N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲?；?-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物h N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲?；?-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物i :N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物j N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲?；?-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物k N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物I :N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲?；?-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物m N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物n N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物O :N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物P N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物q N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物r N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物s N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)吡啶-4-甲酰胺
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)吡啶甲酰胺類(lèi)衍生物的制備方法，其特征在于通式(I)化合物的制備方法是以取代吡啶甲酸、取代鄰氨基苯甲酸、取代苯并噻唑氨、二氯亞砜和醋酸酐為原料，經(jīng)過(guò)氯化、?；?、環(huán)化和開(kāi)環(huán)四步反應(yīng)合成,其合成路線(xiàn)為
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶甲酰胺類(lèi)衍生物的制備方法，其特征是四步合成，合成方法為第一步取代吡啶酰氯的制備，取一定量的取代吡啶甲酸于IOOmL的三口瓶中(帶溫度計(jì)、干燥管和尾氣吸收裝置)，然后向其中加入二氯亞砜，加熱回流數(shù)小時(shí)，反應(yīng)完全，TLC跟蹤，反應(yīng)完全，蒸出過(guò)量的二氯亞砜， 得產(chǎn)物；第二步2_取代吡啶甲酰胺基苯甲酸的制備，取一定量的2-氨基-取代苯甲酸于 250mL的三口瓶中，然后向反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷，然后向其中加入三乙胺溶液，直到溶液澄清，然后將已制備好的酰氯用二氯甲烷稀釋之后，逐滴滴入到反應(yīng)液中，常溫?cái)嚢?，反?yīng)體系中析出大量固體，TLC跟蹤，反應(yīng)完全，抽濾得固體，水洗，二氯甲烷洗，然后將濾液脫溶得固體，水洗，抽濾得固體，將兩份固體合并得產(chǎn)物；第三步苯并噁嗪酮的制備，取一定量的酰胺酸于IOOmL的三口瓶中，向其中加入適量的醋酸酐于三口瓶中，加熱回流數(shù)小時(shí)，靜置，冷卻析出固體，抽濾，水洗，得產(chǎn)物；第四步2_取代吡啶甲酰胺基-N-(苯并[d]噻唑-2 基)取代苯甲酰胺的制備，向IOOmL的三口瓶中加入適量的苯并噁嗪酮，然后向其中加入乙腈，攪拌使其溶解，然后向反應(yīng)體系中加入碳酸鉀(烘干)和苯并噻唑氨，加熱回流，TLC跟蹤，反應(yīng)完全，過(guò)濾，脫溶，DMF和水重結(jié)晶，抽濾，得最終產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)具有抗癌作用的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲?；?-取代苯基)吡啶甲酰胺類(lèi)衍生物，其化合物結(jié)構(gòu)由下列通式(I)表示。本發(fā)明介紹了以取代吡啶甲酸、取代鄰氨基苯甲酸、取代苯并噻唑胺、二氯亞砜和醋酸酐為原料，經(jīng)過(guò)氯化、酰化、環(huán)化和開(kāi)環(huán)四步反應(yīng)，合成了含苯并噻唑環(huán)鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類(lèi)化合物，該類(lèi)化合物可用于制備抗癌藥物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102603729SQ20121000833
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月12日
發(fā)明者仇秋娟, 何勇, 李海暢, 楊松, 楊濤, 熊壯, 薛偉, 龔華玉 申請(qǐng)人:貴州大學(xué)