包含抗菌劑和他唑巴坦的組合物的制作方法
【專利摘要】一種包括抗菌劑和他唑巴坦的藥物組合物，其中他唑巴坦與所述抗菌劑在所述組合物中的比率在每克抗菌劑約0.5-約2克他唑巴坦的范圍內(nèi)，如本發(fā)明所述。
【專利說明】包含抗菌劑和他唑巴坦的組合物
[0001]本申請要求2011年5月28日提交的印度專利申請?zhí)?587 / MUM / 2011的權(quán)益，其全部內(nèi)容通過引用納入本文。本說明書引用的所有專利、專利申請和參考文獻均通過引用全文納入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及抗菌組合物。
[0003]發(fā)明背景
[0004]世界衛(wèi)生組織情況說明(第194號，2002年I月修改)注意到最主要的引起人類疾病的細菌感染之中也出現(xiàn)了最明顯的微生物耐藥性:腹瀉疾病、呼吸道感染、腦膜炎、性傳播感染和醫(yī)院獲得性感染。對于典型抗菌劑的細菌耐藥性的重要示例包括:青霉素耐藥肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、萬古霉素耐藥腸球菌(enterococci)和甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。然而,在革蘭氏陰性菌中β -內(nèi)酰胺、氟喹諾酮和氨基糖苷耐藥性現(xiàn)在正成為對臨床醫(yī)生的最大挑戰(zhàn)。β -內(nèi)酰胺抗生素通常依然是用于控制多種革蘭氏陰性菌感染，包括由克雷伯菌(Klebsiella)、大腸桿菌(Escherichia coli)、腸桿菌(Enterobacter)、沙雷氏菌(Serratia)、胺假單胞菌(P.aeruginosa)等引起的感染的治療主流。
[0005]經(jīng)常通過轉(zhuǎn)換為第二線的抗菌劑對付在細菌中出現(xiàn)耐藥性的問題，其會是更昂貴的并且有時毒性更強。然而，甚至這樣也可能不是永久性的解決方案，細菌經(jīng)常沒過多久就產(chǎn)生對更新的抗菌劑的耐藥性。細菌在產(chǎn)生耐藥性中是特別高效的，這是由于它們非常快速的繁殖并且在復(fù)制時傳遞耐藥性基因的能力。
[0006]在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)研究了多種抗菌組合物，包括Mayer等的研究(氨基糖苷、氟喹諾酮和第三代頭孢菌素組合物對抗假單胞菌屬臨床分離物的研究(Investigationof the aminoglycosides, fluoroquinolones and third-generation cephalosporincombinations against clinical isolates of Pseudomonas spp.) J.Antimicrob.Chemother.，43，651-657，1999) ；Gradelski等(加替沙星與其他抗菌劑組合對抗綠膿假單胞菌和相關(guān)菌種的臨床分離物的協(xié)同活性(Synergistic activities of gatifloxacinin combination with other antibacterial agents against clinical isolatesof Pseudomonas aeruginosa and related species)Antimicrob.Agents Chemother.，45，3220-3222，2001) ;Fish等(頭孢菌素加上氟喹諾酮對抗對于其中一種或兩種有耐藥性的綠膿假單胞菌的協(xié)同活性(Synergistic activity of cephalosporins plusfluroquinolones against Pseudomonas aeruginosa with resistance to one or bothdrugs) J.Antimicrob.Chemother.，50，1045-1049，2002)和 Davis 等(單獨加替沙星以及與頭孢吡肟、美洛培南、氧哌嗪青霉素和慶大霉素結(jié)合的對抗多藥物耐藥生物的體外活性(In vitro activity of gatifloxacin alone and in combination with cefepime，meropenem， piperacillin and gentamicin against multidrug-resistant organisms)J.Antimicrob.Chemother.，51，1203-1211，2003)。Fish等發(fā)現(xiàn)頭抱吡月虧或頭抱他卩定與環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星或莫西沙星的組合協(xié)同對抗10種臨床綠膿假單胞菌菌株(包括同時耐受頭孢菌素和氟喹諾酮的菌株)。在另一個研究中，N.Sivagurunathan等(加替沙星和頭孢哌酮以及頭孢哌酮-舒巴坦的協(xié)同對抗綠膿假單胞菌的耐藥菌株(Synergyof gatifloxacin with cefoperazone and cefoperazone-sulbactam against resistantstrains of Pseudomonas aeruginosa) J.Medical Microb.，57，1514-1517，2008)得到加替沙星和頭孢哌酮以及頭孢哌酮-舒巴坦的組合在體外協(xié)同對抗綠膿假單胞菌的耐藥菌株。在一些情況下，這些抗菌組合已經(jīng)被成功地用作綠膿假單胞菌醫(yī)院感染的有效治療方法(Al-Hasan等，用于革蘭氏陰性桿菌引起的菌血癥的β _內(nèi)酰胺和氟喹諾酮組合抗菌療法(β -Lactam and Fluroquinolone combination antibiotic therapy for bateremiacaused by Gram-negative bacilli)Antimicrob.Agents Chemother.，53(4)，1386-1394，2009)o [0007]細菌使用幾種機制得到對抗菌劑的耐藥性，包括例如，藥物失活或修飾(如在一些青霉素耐藥菌中通過產(chǎn)生β_內(nèi)酰胺酶酶失活青霉素G)、改變靶點(如改變ΡΒΡ，青霉素在MRSA或其他青霉素耐藥菌中的結(jié)合靶點)、改變代謝途徑(如一些磺酰胺耐藥菌不需要對氨基苯甲酸(PABA)，在磺酰胺抑制的細菌中，對氨基苯甲酸是合成葉酸和核酸的重要前體)或通過流出泵減少抗菌劑的積累(如通過減少抗菌劑穿過細胞表面的滲透性和/或增加抗菌劑穿過細胞表面的活性流出)。
[0008]細菌能通過四種主要機制克服β -內(nèi)酰胺抗生素:⑴產(chǎn)生β -內(nèi)酰胺酶；(ii)靶點PBP的突變；(iii)減少外膜蛋白/孔蛋白的表達；以及(iv)流出泵。內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生是對于這類抗生素耐藥性的主要機制。在20世紀80年代，革蘭氏陰性生物產(chǎn)生廣譜β -內(nèi)酰胺酶(ESBL)響應(yīng)廣譜β -內(nèi)酰胺的引入。ESBL是質(zhì)粒介導(dǎo)的β -內(nèi)酰胺，稱為廣譜是因為它們能夠水解較廣范圍的β_內(nèi)酰胺，包括第三代和第四代頭孢菌素。
[0009]對β -內(nèi)酰胺、β -內(nèi)酰胺_β -內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢菌素和單環(huán)β -內(nèi)酰胺的耐藥性是廣泛傳播的。這樣的耐藥性挑戰(zhàn)治療嚴重泌尿道感染、呼吸道感染和血流感染的能力。國際上，在克雷伯菌和大腸桿菌中ESBL普遍程度為30-50%，取決于地理位置。今天對于ESBL，碳青霉烯治療是在臨床條件中最廣泛使用的。現(xiàn)在，所有的被鑒定為抑制劑耐受性ESBL僅僅用碳青霉烯類治療。碳青霉烯類的這種廣泛和普遍的使用已經(jīng)引發(fā)碳青霉烯耐藥菌株的篩選。
[0010]因此，存在開發(fā)能夠作用對抗ESBL的組合物的需求，所述ESBL現(xiàn)在對于市售的β -內(nèi)酰胺-β -內(nèi)酰胺酶抑制劑有耐藥性(并且只能用碳青霉烯類治療)。驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括有效量的抗菌劑和他唑巴坦(tazobactam)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中組合物中他唑巴坦和所述抗菌劑具有特定比率，展現(xiàn)出意料之外的改良的抗菌效果，甚至對抗高耐藥性的產(chǎn)生ESBL的革蘭氏陰性菌病原體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]因此，提供了包括有效量的抗菌劑和他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
[0012]在一個總的方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的:(a)至少一種選自下組的抗菌劑:頭孢批I虧(cefepime)、頭孢匹羅(ce印irome)、頭孢吡普、頭孢洛林、頭抱克定、頭抱〗而南、頭抱瑟利、頭抱唑蘭、頭抱喧i右、拉氧頭抱、氣氧頭抱、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、爾他培南、美洛培南、亞胺培南、阿祖培南、替莫西林、CXA-101或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與抗菌劑的比率在每克抗菌劑約0.5-約2克他唑巴坦的范圍內(nèi)。
[0013]在另一個總的方面，提供了用于在對象中治療或控制細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象提供藥學(xué)上有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的:(a)至少一種選自下組的抗菌劑:頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢吡普、頭孢洛林、頭孢克定、頭孢瑞南、頭孢瑟利、頭孢唑蘭、頭孢喹諾、拉氧頭孢、氟氧頭孢、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、爾他培南、美洛培南、亞胺培南、阿祖培南、替莫西林、CXA-101或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與抗菌劑的比率在每克抗菌劑約0.5-約2克他唑巴坦的范圍內(nèi)。
[0014]在另一個總的方面，藥物組合物包括有效量的:(a)至少一種選自下組的抗菌劑:頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢吡普、頭孢洛林、頭孢克定、頭孢瑞南、頭孢瑟利、頭孢唑蘭、頭孢喹諾、拉氧頭孢、氟氧頭孢、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、爾他培南、美洛培南、亞胺培南、阿祖培南、替莫西林、CXA-101或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與抗菌劑的比率在每克抗菌劑約0.5-約2克他唑巴坦的范圍內(nèi)，所述藥物組合物用于在對象中治療或控制細菌感染。
[0015]在另一個總的方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的:(a)頭孢吡肟或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與頭孢吡肟的比率是在每克頭孢吡肟約0.5-約2克的他唑巴坦的范圍內(nèi)。
[0016]在另一個總的 方面，提供了在對象中治療或控制細菌感染的方法，所述方法包括向?qū)ο蠼o予藥學(xué)上有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的:(a)頭孢吡肟或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與頭孢吡肟的比率是在每克頭孢吡肟約0.5-約2克的他唑巴坦的范圍內(nèi)。
[0017]在另一個總的方面，一種藥物組合物包括有效量的:(a)頭孢吡肟或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與頭孢吡肟的比率是在每克頭孢吡肟約0.5-約2克的他唑巴坦的范圍內(nèi)，所述藥物組合物用于在對象中治療或控制細菌感染。
[0018]在另一個總的方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的:(a)頭孢匹羅或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與頭孢匹羅的比率是在每克頭孢匹羅約0.5-約2克的他唑巴坦的范圍內(nèi)。
[0019]在另一個總的方面，提供了在對象中治療或控制細菌感染的方法，所述方法包括向?qū)ο蠼o予藥學(xué)上有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的:(a)頭孢匹羅或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與頭孢匹羅的比率是在每克頭孢匹羅約0.5-約2克的他唑巴坦的范圍內(nèi)。
[0020]在另一個總的方面，一種藥物組合物包括有效量的:(a)頭孢匹羅或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與頭孢匹羅的比率是在每克頭孢匹羅約0.5-約2克的他唑巴坦的范圍內(nèi)，所述藥物組合物用于在對象中治療或控制細菌感染。[0021]以下內(nèi)容中詳細描述了本發(fā)明的一個或多個實施方式。通過下面的說明書包括權(quán)利要求書，不難了解本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點。
[0022]發(fā)明詳述
[0023]現(xiàn)在將參考示例性實施方式，在本文中使用特定的語言對其加以描述。然而，應(yīng)理解這些實施方式不是旨在限制本發(fā)明的范圍。任何本領(lǐng)域和相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員基于本說明書能夠想到的，對本文所描述的本發(fā)明特征的替代和進一步改進，以及本文所描述的本發(fā)明原理的任何其它應(yīng)用，都認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。必須注意，除非上下文另外明確說明，否則在本說明書和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式的“一個”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)指代物。
[0024]本發(fā)明人已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)包括有效量的抗菌化合物和他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述組合物中他唑巴坦和所述抗菌化合物具有特定比率，展現(xiàn)出意料之外的改良的抗菌效果，甚至對抗高耐藥性的產(chǎn)生ESBL的革蘭氏陰性菌病原體。
[0025]本文使用的術(shù)語“感染”包括在對象中或?qū)ο笊洗嬖诩毦绻渖L受到抑制會對對象產(chǎn)生益處。這樣，術(shù)語“感染”除了指細菌的存在外也指不希望的正常菌群的存在。術(shù)語“感染”包括由細菌引起的感染。
[0026]本文中適用的術(shù)語“治療”、“處理”和“療法”指的是為了預(yù)防性和/或治療性目的給藥藥物組合物。術(shù)語“預(yù)防性治療”指的是處理還沒有感染的對象，但是該對象易于被感染或有感染的風(fēng)險。術(shù)語“治療性治療”指的是向一個已經(jīng)遭受感染的對象給藥治療。
[0027]術(shù)語“給藥”或“給予”包括向?qū)ο筮f送，包括例如通過任意合適的方法，其用于向感染的部位遞送組合物或其活性成分。給藥的方法能夠取決于多個因素變化，例如，藥物組合物的組分、可能或?qū)嶋H感染的部位、涉及的微生物、感染的嚴重程度、對象的年齡和身體情況等。按照本發(fā)明向?qū)ο蠼o予組合物或化合物的方法的一些非限制性示例包括口服、靜脈內(nèi)、局部、呼吸道內(nèi)、腹膜 內(nèi)、肌肉內(nèi)、腸胃外、舌下、透皮、鼻內(nèi)、氣霧、眼內(nèi)、氣管內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道、基因槍、皮膚貼片、滴眼液、滴耳液或漱口劑。在藥物組合物包括超過一種活性成分的情況下，給藥這樣的組合物的方式之一是通過混合各成分(如以合適的單位劑型如片劑、膠囊、溶液、粉末等的形式)然后以所述劑型給藥。另外，所述活性成分也可以獨立地給藥(同時或一個接著一個)，只要這些成分達到組合物作為整體所提供的協(xié)同效果的有益的治療水平。
[0028]本文使用的術(shù)語“治療上有效的量”或“有效量”是指具有治療效果的量或在對象中產(chǎn)生治療效果所需要的量。例如，抗菌藥物或藥物組合物的治療上有效量是產(chǎn)生需要的治療效果所需要的抗菌藥物或藥物組合物的量，治療效果可以通過臨床試驗結(jié)果、模型動物感染研究和/或體外研究(如在瓊脂或發(fā)酵培養(yǎng)基中)。治療的量取決于幾個因素，包括但不限于涉及的微生物、對象的特征(如身高、體重、性別、年齡和用藥史)、感染的嚴重程度和使用的抗菌藥物的特定類型。對于預(yù)防性治療，治療上或預(yù)防上有效量是在防止微生物感染中起到效果的量。
[0029]本文使用的術(shù)語“生長”是指微生物的生長并且包括所述微生物的繁殖或擴增。這個術(shù)語也包括微生物的持續(xù)代謝過程的維持，包括保持微生物存活的過程。
[0030]本文使用的術(shù)語“協(xié)同性”或“協(xié)同”是指兩種或更多種藥物的相互作用使其組合效果強于單獨的效果。[0031]本文使用的術(shù)語“抗菌劑”是指能夠抑制、減少或防止在宿主中引起感染的細菌的生長；或抑制或減少細菌在環(huán)境中繁殖或保持感染性的化合物。術(shù)語“抗菌劑”也指能夠降低細菌感染性或毒性的化合物。按照本發(fā)明的抗菌劑包括抗生素藥劑。
[0032]“載體”或“賦形劑”是用于促進化合物的給藥，例如增加化合物的溶解性的化合物或物質(zhì)。固體載體包括，例如淀粉、乳糖、磷酸二韓、鹿糖和高嶺土。液體載體包括，例如無菌水、鹽水、緩沖液、非離子型表面活性劑和可食用油如油、花生油和芝麻油。另外，可包含各種本領(lǐng)域中常用的佐劑。這些和其他這樣的化合物在文獻中描述，例如，在新澤西州羅韋默克公司的默克索引(Merck Index, Merck&Company, Rahway, NJ)中描述了的在藥物組合物中加入各種成分的考慮，如在Gilman等(編)(1990) ；Goodman和Gilman的《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第8版,培格曼出版公司(Pergamon Press)。
[0033]本文使用術(shù)語“CXA-101”是指頭孢特咯瓚(ceftolozane) (CAS注冊號:689293-68-3;化學(xué)名稱:(61?，710-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-2-鎗-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基 _1，2，4_ 噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鶀氨基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯)。CXA-101具有如下式(I)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0034]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的:(a)至少一種選自下組的抗菌劑:頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢吡普、頭孢洛林、頭孢克定、頭孢瑞南、頭孢瑟利、頭孢唑蘭、頭孢喹諾、拉氧頭孢、氟氧頭孢、比阿培南、帕尼培南、多尼培南、爾他培南、美洛培南、亞胺培南、阿祖培南、替莫西林、CXA-101或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與抗菌劑的比率在每克抗菌劑約0.5-約2克他唑巴坦的范圍內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物,所述藥物組合物包括約0.1-約10克的抗菌劑。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述抗菌劑和他唑巴坦以混合物或分開的組分存在。
4.一種用于在對象中治療或控制細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象給予治療有效量的權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽在抗菌劑給藥之前、之后或同時給藥。
5.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的:(a)頭孢吡肟或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中他唑巴坦與頭孢吡肟在組合物中的比率在每克頭孢吡肟約0.5-約2克的他唑巴坦的范圍內(nèi)。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約0.1-約10克的頭孢吡肟。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，頭孢吡肟和他唑巴坦以混合物或分開的組分存在。
8.如權(quán)利要求5所述的 藥物組合物，所述藥物組合物包括約I克的頭孢吡肟和約I克的他唑巴坦。
9.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約2克的頭孢吡肟和約I克的他唑巴坦。
10.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約I克的頭孢吡肟和約0.750克的他唑巴坦。
11.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約I克的頭孢吡肟和約0.5克的他唑巴坦。
12.一種用于在對象中治療或控制細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象給予治療有效量的權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽在頭孢吡肟給藥之前、之后或同時給藥。
13.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的:(a)頭孢匹羅或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(b)他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在組合物中他唑巴坦與頭孢匹羅的比率在每克頭孢匹羅約0.5-約2克的他唑巴坦的范圍內(nèi)。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約0.1-約10克的頭孢匹羅O
15.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，頭孢匹羅和他唑巴坦以混合物或分開的組分存在。
16.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約I克的頭孢匹羅和約I克的他唑巴坦。
17.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約2克的頭孢匹羅和約I克的他唑巴坦。
18.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約I克的頭孢匹羅和約0.750克的他唑巴坦。
19.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約I克的頭孢匹羅和約0.5克的他唑巴坦。
20.一種用于在對象中治療或控制細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象給予治療有效量的權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中他唑巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽在頭孢匹羅給藥之前、之后或同時給藥。
21.如權(quán)利要求1、5或13所述的藥物組合物，其特征在于，他唑巴坦以他唑巴坦鈉的形式存在。
22.如權(quán)利要求1、5或13所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是粉末或溶液。
23.一種在對象中治療或控制細菌感染的方法，所述方法包括向所述對象給予治療上有效量的權(quán)利要求1、5或13所述的藥物組合物。
24.如權(quán)利要求1、5或13所述的藥物組合物在治療或控制對象的細菌感染中的用途。
25.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約2克的頭孢吡肟和約2克的他唑巴坦。
26.如權(quán)利要求13所述的`藥物組合物，所述藥物組合物包括約2克的頭孢匹羅和約2克的他唑巴坦。
27.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約I克的抗菌劑和約I克的他唑巴坦。
28.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包括約2克的抗菌劑和約2克的他唑巴坦。
【文檔編號】A61K31/04GK103608013SQ201180071223
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2011年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月28日
【發(fā)明者】S·S·布哈格瓦特, M·A·賈弗瑞, M·V·帕特爾 申請人:沃克哈特有限公司