包含腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑和消化酶的治療腸易激綜合征的口服給藥的...的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療腸病癥，例如腸易激綜合征的意圖口服給藥的片劑、包衣片劑或膠囊劑形式的藥物制劑或組合物，其包含腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑、消化酶、粘合劑、稀釋劑、吸收劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑，其有效地使結(jié)腸傳輸正?；糜谔峁┲雇椿钚?，用于提供解痙活性，以及用于減輕與腸氣體相關(guān)的癥狀，例如，膨脹、腹痛和腸胃氣脹?！緦＠f(shuō)明】包含腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑和消化酶的治療腸易激綜合征的口服給藥的藥物組合物和其制備方法[0001]本發(fā)明的范圍本發(fā)明涉及治療腸易激綜合征(也稱為應(yīng)激性結(jié)腸綜合征)所使用的藥物組合物和它的片劑、包衣片劑或膠囊劑的形式的制劑，其基于:腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑、消化酶、粘合劑、稀釋劑、吸附劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。[0002]背景作為藥物的酶具有區(qū)別于其它藥物類型的兩個(gè)重要特征。第一，酶通常與它們的底物高親合性和特異性地結(jié)合和起作用;第二，酶是催化分子，這意味著，它們降低確定反應(yīng)的活化能，由此它們使許多蛋白分子(whitemolecules)(底物)轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。上述兩個(gè)特征使得藥物酶成為有效和特異性的酶，由此它們?cè)谏眢w內(nèi)可以進(jìn)行小分子不能進(jìn)行的治療性生物化學(xué)活性；因此，科學(xué)家致力于開發(fā)用作治療劑的各種酶。在二十世紀(jì)六十年代，這種治療酶學(xué)的概念已經(jīng)存在，作為替代療法用于遺傳缺陷的病例。在1987年，食物與藥品管理局批準(zhǔn)了第一個(gè)含有重組酶的藥物:ACtivaSe?(阿替普酶，重組人類組織纖溶酶原激活劑)，用于治療阻塞冠狀動(dòng)脈的凝塊所引起的心臟病發(fā)作。在1990年，批準(zhǔn)Adagen?(用聚乙二醇處理的牛腺苷脫氨酶(BAD)形式)用于重度聯(lián)合免疫缺損(SCID)(其由長(zhǎng)期BAD缺乏所引起)類型的患者。在1994年，批準(zhǔn)CeredaSe?(第一個(gè)使用重組酶的酶替代治療)用于治療高雪氏病，其與葡糖腦苷脂酶缺乏所引起的溶酶體貯積病有關(guān)。沙克羅酶(Sacarosidase)(從釀酒酵母中獲得的β_呋喃果糖苷果糖水解酶(fructohydrolaseβ-fructofuranoside))用于治療先天性的鹿糖酶-異麥芽糖酶缺乏癥(CSID),這種病癥的患者不能代謝蔗糖。在苯丙酮尿癥(由苯丙氨酸羥化酶的活性降低或不存在所引起的遺傳疾病，這種酶可以使苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸)的情況下，在口服治療中使用基于苯丙氨酸解氨酶的口服治療，這種酶源自酵母，其降解胃腸道中的苯丙氨酸。在作為乳糜瀉的病例中輔助治療的口服制劑中使用另一種酶(肽酶)，所述乳糜瀉是由自身免疫系統(tǒng)對(duì)蛋白麩朊的反應(yīng)所引起的小腸病，所述麩朊可在源自小麥的產(chǎn)品中找到(Vellard,Michael.Theenzymeasadrug:applicationofenzymesaspharmaceuticals.CurrentOpinioninBiotechnology.2003.Vol.14:444-450)。用于治療胃腸道病癥的水解酶a-D-半乳糖苷酶，在腸道中轉(zhuǎn)化不能吸收的寡糖，以防止它們被腸細(xì)菌群落發(fā)酵(氣體產(chǎn)生過程)；降低腸氣體產(chǎn)生，減輕五臟脹，并因此也使膨脹、腹痛和腸胃氣脹等癥狀減輕(http://WWW.beanogas.com,于2009年4月28日接入)。a-D-半乳糖苷酶水解三種復(fù)合糖:棉子糖、水蘇糖和毛蕊糖，以將它們轉(zhuǎn)化為單糖:葡萄糖、半乳糖和果糖，和轉(zhuǎn)化為二糖:蔗糖(在正常消化期間，它瞬間水解)。人類通常不產(chǎn)生a-D-半乳糖苷酶，由于這種原因，棉子糖、水蘇糖和毛蕊糖能夠完好地到達(dá)結(jié)腸，在結(jié)腸中，它們?cè)诋a(chǎn)生氫氣和甲烷(氣體)的化學(xué)反應(yīng)中被細(xì)菌群落發(fā)酵。與食物一起給予酶，可以使這三種寡糖到達(dá)結(jié)腸之前被分解，防止發(fā)酵和氣體產(chǎn)生。用作藥物的a-D-半乳糖苷酶源于無(wú)毒的食品級(jí)的真菌黑曲霉{Aspergillusniger)(http://www.beanogas.com,于2009年4月28日接入)。在醫(yī)學(xué)上用于消化病癥的各種其它酶當(dāng)中、存在有淀粉酶、β-D-半乳糖苷酶、纖維素酶、半纖維素酶、脂肪酶、木瓜酶、胃蛋白酶、蘆丁、糜蛋白酶和胰蛋白酶。[0003]腸易激綜合征(IBS)，以前稱為應(yīng)激性結(jié)腸綜合征，是腸的功能性障礙，其特征為:與腸排便習(xí)慣的變化相關(guān)的腹部不適或疼痛的癥狀。目前認(rèn)為IBS是促進(jìn)癥狀發(fā)作的許多因素之間相互作用的結(jié)果，而不是單一疾病。還沒有可以解釋它的單一生理病理學(xué)機(jī)理，但存在至少三個(gè)相關(guān)的因素，這些因素以在人與人之間存在差異的方式發(fā)揮作用。[0004]這些因素是:i)改變的腸反應(yīng)性，ii)響應(yīng)于導(dǎo)致腹瀉或便秘的癥狀的內(nèi)腔激惹性刺激(食物、膨脹、炎癥、細(xì)菌因素)或環(huán)境刺激(心理-社會(huì)應(yīng)激)的能動(dòng)性或分泌iii)內(nèi)臟感覺和疼痛提聞的腸超敏反應(yīng)。[0005]“腦-腸”軸的調(diào)節(jié)的變化。[0006]IBS的診斷基于陽(yáng)性癥狀的鑒別，這稱為羅馬III診斷標(biāo)準(zhǔn)(Longstreth，G.F.2006.Functionalboweldisorders.Gastroenterology.Vol.130,N0.5:1480-91),和基于排除具有類似表現(xiàn)形式的其它腸道疾病。這些標(biāo)準(zhǔn)是:在過去三個(gè)月內(nèi)，每月至少三天出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腹部不適或腹痛，同時(shí)伴隨有下列情況中的兩種或更多種:a)排便改善，b)與排便頻率的變化有關(guān)的發(fā)作，和c)與糞便外觀的變化有關(guān)的發(fā)作。[0007]其中不適是指未被描述成疼痛的不愉快的感覺。[0008]在過去三個(gè)月中必須已經(jīng)滿足該標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)在診斷之前至少六個(gè)月有癥狀的發(fā)作。`[0009]IBS是世界上最常見的醫(yī)學(xué)病癥之一，更常在年齡30至50歲的女性中出現(xiàn)，在拉丁美洲的患病率為9%至18%之間(Schmulson,MaxJ.2008.Limiteddiagnosticscreeningcandecreasethedirecteconomicimpactofirritablebowelsyndrome(IBS).RevMedChile.Vol.136:1398—1405)。[0010]在墨西哥，癥狀模式是具有便秘的IBS;腹脹是這種模式的疾病的常見癥狀。據(jù)報(bào)道，在墨西哥人群當(dāng)中，腹脹和氣體是高頻率出現(xiàn)的癥狀。腸易激綜合征是實(shí)際的病理性病癥，就醫(yī)療護(hù)理費(fèi)用和喪失工作而言，除對(duì)社會(huì)和國(guó)家構(gòu)成顯著的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)之外，還對(duì)患者具有顯著的影響(癥狀嚴(yán)重、功能受損、生活質(zhì)量下降)(AmericanGastroenterologicalAssociation;2002;AmericanGastroenterologicalAssociationpositionstatement;“irritablebowelsyndrome.Gastroenterology”.Vol.123，N0.6:2105-7)。[0011]對(duì)這種疾病還沒有理想或標(biāo)準(zhǔn)療法。自1969年以來(lái)，馬來(lái)酸曲美布汀(Trimebutine)(通常被稱為曲美布汀)已經(jīng)用作功能性腸病癥(包括腸易激綜合征)的治療。它的主要作用是調(diào)節(jié)腸能動(dòng)性，并且提高由五臟脹所引起的疼閾(RomanF.J.等人，1999.PharmacologicalpropertiesoftrimebutineandN-monodesmethyltrimebutine.JPharmacolExpTher.Vol.289,N0.3:1391-1397)。[0012]在功能性的腸病癥(包括腸易激綜合征)中，腹痛、腹脹和腸胃氣脹代表非常常見的癥狀，但它們的生理病理和治療還沒有被完全闡明。患者經(jīng)常將這些癥狀與腸中的過度氣體生成相關(guān)聯(lián)，并且對(duì)于腸易激綜合征(對(duì)此已經(jīng)使用了二甲基硅油)的癥狀改善來(lái)說(shuō)，減少氣體產(chǎn)生可以代表有效策略。二甲基硅油是直接作用于胃腸粘液的表面張力的惰性硅，由此影響消化道中的氣泡形成，破壞它們，并促使小氣泡融合到更大的氣泡中，其轉(zhuǎn)化成防止氣體滯留和伴隨的不適。重要的是，應(yīng)當(dāng)注意，在腸易激綜合征患者中，不但通過氣體產(chǎn)生的增加、而且通過消化道中氣體的“正?！贝嬖诩由蟽?nèi)臟敏感性提高，可以產(chǎn)生這些癥狀或使這些癥狀惡化。目前存在治療這種問題的策略，例如，使用活性炭、限制飲食和益生菌(probiotic)消耗；然而，這些策略中沒有一個(gè)是理想的，并且在每種情況下獲得的結(jié)果互相矛盾。在這方面，在非吸收性的寡糖(存在于豆類、果實(shí)和蔬菜中)到達(dá)結(jié)腸(在結(jié)腸中，它們被細(xì)菌群落發(fā)酵，并產(chǎn)生氣體)之前使它們分解，可以代表有吸引力的替代性方法。給予a-D-半乳糖苷酶可以獲得這種效果(DiStefanoΜ.等人，2007;“Theeffectoforalalpha-galactosidaseonintestinalgasproductionandgas-relatedsymptoms，，.DigDisSc1.January.Vol.52，N0.1:78-83)。[0013]存在用于腸病癥的調(diào)節(jié)腸能動(dòng)性的藥物產(chǎn)品，例如:曲美布汀(Trimebutine)和其鹽，非諾維林，美貝維林，雙環(huán)維林，匹維溴銨，阿洛司瓊，替加色羅，洛哌丁胺，間苯三酌.(Floroglucinol)，三甲基間苯三酌.(Trimetilfloroglucinol),丁基直菪胺(Butylscopolamine),帕吉維林(Pargeverine)。[0014]所有這些可以與二甲基硅油聯(lián)用，獲得腸病癥所使用的口服給藥的藥物制劑，如同腸易激綜合征的具體情況那樣。[0015]還存在用于治療腸病癥的具有生理活性的多種酶，例如，a-D-半乳糖苷酶、淀粉酶、纖維素酶、半纖維素酶、脂肪酶、木瓜酶、蘆丁、糜蛋白酶和胰蛋白酶。[0016]所有上述酶可以與二甲基硅油和腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑聯(lián)用，以獲得腸病癥所使用的口服給藥的藥物制劑，如同腸易激綜合征的具體情況那樣。[0017]曲美布汀和其鹽、具有止痛性質(zhì)的腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、二甲基硅油、防止氣體滯留的藥劑和酶或酶組合的聯(lián)用，對(duì)于腸易激綜合征患者的復(fù)合癥狀減輕產(chǎn)生有效治療。[0018]人們認(rèn)為曲美布汀作用于奧爾巴赫神經(jīng)叢(肌肉)和邁斯納神經(jīng)叢(粘膜下層)，具體地說(shuō)，它作用于負(fù)責(zé)調(diào)控蠕動(dòng)的腦啡肽能受體。曲美布汀對(duì)于運(yùn)動(dòng)過度的作用與對(duì)于運(yùn)動(dòng)不足的作用差不多，其抑制或增加蠕動(dòng)，并且導(dǎo)致小腸傳輸?shù)恼；Ｇ啦纪∫簿哂兄雇?調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性)、解痙和止吐性質(zhì)(DelvauxΜ.&WingateD.1997.Trimebutine:“Mechanismofaction,effectsongastrointestinalfunctionandclinicalresults”.JIntMedRes.Vol.25,N0.5:225—46)。[0019]在推薦用于治療IBS復(fù)合癥狀的溶液劑之中，文件W02001/047515報(bào)道了單獨(dú)的曲美布汀開發(fā)成治療軀體痛和腹部炎癥的有用藥物的用途；然而，它只是集中于這種疾病的癥狀緩解方面。[0020]類似地，存在許多關(guān)注與IBS相關(guān)的炎癥、腹痛和疾病的治療的文件；然而，在任何下列引文中所示的所述文件中沒有解決對(duì)于IBS的根源的治療:文件MXPA02006376涉及單獨(dú)的曲美布汀在預(yù)防或治療軀體痛和與胃疾病相關(guān)的炎癥中的用途；然而，當(dāng)看待減輕癥狀時(shí)，作為致病原因的函數(shù)(function),疼痛未能消除。[0021]文件US2003/0119903報(bào)道了單獨(dú)的曲美布汀在制備治療軀體炎癥性疼痛以及與胃疾病有關(guān)的慢性疼痛的藥物中的用途。[0022]文件US2004/0009234報(bào)道了預(yù)防胃腸道病癥的藥物組合物和相關(guān)治療，其使用單獨(dú)的曲美布汀，但沒有獲得抵御這些疾病的根源的期望的最終結(jié)果。[0023]文件MX00PA05010821A報(bào)道了曲美布汀治療便秘的用途，但沒有獲得抵御這些疾病的根源的期望的最終結(jié)果。[0024]文件W01995001803報(bào)道了曲美布汀治療胃腸疼痛和病癥的用途，所述病癥例如由過量攝入食物所引起的消化不良、胃-食管回流、胃弱和便秘，但沒有獲得抵御這些疾病的根源的期望的最終結(jié)果。[0025]文件W095001784報(bào)道了使用法莫替丁、硫糖鋁、二甲基硅油和a-D-半乳糖苷酶的治療和減輕消化不良、胃灼熱及其它胃腸道病癥的藥物組合物的用途；然而，具體公開的組合物缺少有效促進(jìn)快速胃排空的藥劑，而由于不能快速排便的患者將沒有癥狀減輕的感覺，這使得治療IBS的效率很低。[0026]文件US2008/0038240報(bào)道了使用酶來(lái)增加人對(duì)碳水化合物的吸收，同時(shí)避免形成腸氣體。[0027]文件US4447412報(bào)道了治療消化功能障礙的酶組合物，其由胰酶和蛋白水解酶組成。[0028]文件US4079125報(bào)道了能夠經(jīng)受住幾個(gè)小時(shí)的胃液暴露的延長(zhǎng)釋放的酶組合物，其保護(hù)酶的生物活性，并且在暴露于腸液5-30分鐘之后釋放它們。[0029]文件US5460812和US324514報(bào)道了酶在治療消化病癥中的用途。[0030]本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供應(yīng)用于腸病癥的口服給藥的藥物組合物，其基于腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑、消化酶、粘合劑、稀釋劑、吸附劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。[0031]本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供有效地正?；∧c傳輸?shù)摹?yīng)用于腸病癥的口服給藥的藥物制劑，其基于腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑、消化酶、粘合劑、稀釋劑、吸附劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。[0032]本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供在治療胃腸疾病中有效地實(shí)現(xiàn)止痛活性的、應(yīng)用于腸病癥的口服給藥的藥物制劑，其基于腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑、消化酶、粘合劑、稀釋劑、吸附劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。[0033]本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供有效地實(shí)現(xiàn)解痙活性的、應(yīng)用于腸病癥的口服給藥的藥物制劑，其基于腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑、消化酶、粘合劑、稀釋劑、吸附劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。[0034]本發(fā)明的最后目標(biāo)是提供有效地減輕與腸氣體有關(guān)的癥狀(例如膨脹、疼痛和腸胃氣脹)的、應(yīng)用于腸病癥的口服給藥的藥物組合物或制劑，其基于腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑、消化酶、粘合劑、稀釋劑、吸附劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。[0035]本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明基于腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑和消化酶，將藥物制劑制備成片劑、包衣片劑或膠囊劑形式，用于腸易激綜合征，亦稱應(yīng)激性結(jié)腸綜合征。[0036]將腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑、消化酶、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑混合。[0037]制備粘合劑溶液。[0038]將腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、酶a-D-半乳糖苷酶、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑過篩，以使任何團(tuán)塊破碎。[0039]將前述步驟中提到的所有物質(zhì)混合，而后用粘合劑溶液濕潤(rùn)。[0040]將前述步驟得到的產(chǎn)品研磨、干燥和過篩。[0041]如果最終組合物是固體，則壓縮該混合物，以形成片劑或包衣片劑；否則制備膠囊劑。[0042]將片劑或膠囊劑包裝在包裝材料中。[0043]為了實(shí)施具體制作過程，將使用制造具有指定特征的藥物制劑所通常所使用的設(shè)備。使用的所有原料是藥物級(jí)的原料。下面詳細(xì)說(shuō)明了一些如何制備制劑的實(shí)踐實(shí)施例，這只是為了舉例說(shuō)明，而不是為了限制性的目的。實(shí)施例[0044]通過濕法制粒獲得的馬來(lái)酸曲美布汀/a-D-半乳糖苷酶/二甲基硅油的片劑制劑的實(shí)施例?！緳?quán)利要求】1.用于預(yù)防或治療腸病癥的適合于口服給藥的片劑、包衣片劑或膠囊劑形式的藥物組合物或制劑，該制劑由下列組成:腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑、消化酶、粘合劑、稀釋劑、吸收劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑選自:曲美布汀、非諾維林、美貝維林、雙環(huán)維林、乙基溴、阿洛司瓊、替加色羅、洛哌丁胺、間苯三酚、三甲基間苯三酚、丁基莨菪胺和帕吉維林。3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是曲美布汀和其可接受的藥用鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是非諾維林和其可接受的藥用鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是美貝維林和其可接受的藥用鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是雙環(huán)維林和其藥學(xué)上可接受的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是乙基溴和其藥學(xué)上可接受的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是阿洛司瓊和其藥學(xué)上可接受的鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是替加色羅和其藥學(xué)上可接受的鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑可以是洛哌丁胺和其藥學(xué)上可接受的鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是間苯三酚和其藥學(xué)上可接受的鹽。12.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是三甲基間苯三酚和其藥學(xué)上可接受的鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是丁基莨菪胺和其藥學(xué)上可接受的鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑是帕吉維林和其藥學(xué)上可接受的鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中粘合劑可以是羥丙基纖維素、玉米淀粉、丙基纖維素、甲基纖維素。16.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣和甘露醇。17.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中吸收劑選自磷酸氫鈣、硅酸鎂鋁、膠體二氧化硅和微晶纖維素。18.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中崩解劑選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉、玉米淀粉和交聚維酮。19.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石和硬脂酸。20.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中助流劑是膠體二氧化硅。21.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中防止氣體的藥劑是二甲基硅油。22.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是a-D-半乳糖苷酶。23.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是淀粉酶。24.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是β-D-半乳糖苷酶。25.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是纖維素酶。26.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是半纖維素酶。27.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是脂肪酶。28.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是木瓜酶。29.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是胃蛋白酶。30.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是糜蛋白酶。31.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是蘆丁。32.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酶是胰蛋白酶。33.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物制劑，其中所述消化酶是具有450Ugal的酶能量的a-D-半乳糖苷酶。34.制備用于腸病癥的口服給藥的片劑、包衣片劑或膠囊劑形式的藥物組合物的方法，該藥物組合物基于腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑和消化酶，該方法包括:將腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、防止氣體滯留的藥劑和消化酶混合并過篩；將該混合物立即研磨、干燥和過篩；獲得適合于口服給藥的藥物制劑。35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中用粘合溶液進(jìn)行濕化。36.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中基于粘合劑和水來(lái)制備粘合溶液。37.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中將組份混合。38.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中在50至200rpm下將配方組份混合大約5至30分鐘。39.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中用粘合溶液進(jìn)行腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑和消化酶的濕化。40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中將組份干燥。41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中將組份的干燥在30至60°C的溫度下進(jìn)行。42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中組合物達(dá)到不大于5%的最終殘余濕度。43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中將產(chǎn)品研磨。44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中在500至1500rpm下用420至2，000微米的篩目尺寸進(jìn)行產(chǎn)品的研磨。45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中將組合物過篩。46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中通過420至2，000微米的篩目尺寸進(jìn)行過篩。47.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使?jié)櫥瑒┡c腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑和消化酶混合。48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中使?jié)櫥瑒┡c腸能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑和消化酶在15至30rpm下混合5至10分鐘。49.適合于口服給藥的片劑、包衣片劑或膠囊劑形式的組合物或藥物制劑在預(yù)防或治療腸病癥或與腸易激病癥相關(guān)的不適中的用途?！疚臋n編號(hào)】A61K31/24GK103429237SQ201180065124【公開日】2013年12月4日申請(qǐng)日期:2011年11月15日優(yōu)先權(quán)日:2010年11月16日【發(fā)明者】R.維爾納多埃斯庫(kù)德羅,J.C.薩沃伊比爾貝夫申請(qǐng)人:Posi幻影技術(shù)有限公司