專利名稱：：包含異味掩蔽劑的含水藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及水穩(wěn)性藥物組合物，它們的液體劑型和它們的制備方法。更具體地，本發(fā)明涉及在異味掩蔽劑(off-flavormaskingagent)和水穩(wěn)性藥用基質(zhì)的存在下包含治療劑的藥物組合物，及它們的含水劑型。更具體地，本發(fā)明涉及在異味掩蔽劑和水穩(wěn)性藥用基質(zhì)的存在下通常包含水敏性治療劑的藥物組合物，及它們的含水劑型。部分由于當(dāng)暴露于含水環(huán)境時(shí)本發(fā)明藥物系統(tǒng)中的水敏性治療劑的反應(yīng)性降低，這些組合物可尤其用于治療劑的液體遞送系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
：藥物產(chǎn)品目前針對(duì)三類個(gè)體進(jìn)行設(shè)計(jì):嬰兒、兒童和成人。嬰兒的需求與2至12歲的兒童不同，且兒童的需求與成人不同。而且，老年人群的需求不同于其它成人。需要替代性藥物遞送形式的另一類個(gè)體為進(jìn)行長(zhǎng)期劑量方案的患者。重復(fù)給藥片劑或丸劑可能給具有日劑量方案需求的患者帶來(lái)問(wèn)題。因此，對(duì)于多種患者人群需要替代性劑型。兒科患者具有吞咽困難，直到他們達(dá)到約10-16歲的年齡。歲數(shù)較小的兒科患者通常服用可咀嚼片劑、用食物/果汁粉碎和混合的常規(guī)片劑，或服用液體劑型?？删捉榔RU，通常為良好劑型，其有時(shí)不能充分掩蓋活性劑的味道。用食物或果汁粉碎和混合常規(guī)片劑是耗時(shí)的、麻煩的，且有時(shí)是不實(shí)用的。液體劑型例如糖漿的困難是，它們?yōu)轶w積大的，有時(shí)口感不好，且與固體劑型如片劑相比可能不穩(wěn)定。實(shí)用且新型的劑型對(duì)于這些患者將是有價(jià)值的。`隨著醫(yī)療科學(xué)的進(jìn)步和對(duì)健康生活方式的關(guān)注，在美國(guó)和其他國(guó)家老年人口有著突出的增長(zhǎng)。目前，美國(guó)人中65歲或更老的人服用處方藥物中的接近30%。而且，預(yù)期老年人對(duì)于藥物的需求會(huì)增加。盡管在老年人中對(duì)于處方藥物有不成比例的較大需求，但針對(duì)該年齡人群的獨(dú)特的藥物治療學(xué)需求卻關(guān)注較少。許多老年患者在吞咽片劑或膠囊時(shí)有困難，然而給藥于老年人的大多數(shù)劑型為片劑或膠囊。未包衣的片劑在制備時(shí)方便且經(jīng)濟(jì)，但經(jīng)常難以吞咽且常常因〃懸〃在喉嚨中而導(dǎo)致不適。包衣的片劑和膠囊在某種程度上是較容易吞咽的，但隨著年齡增加和給藥于單獨(dú)個(gè)體的藥品數(shù)目太大，其也引起人們的憂慮。液體劑型較易給予，但較為昂貴，易于濺出，經(jīng)常口感不好，每劑量單位占據(jù)較大體積，且具有穩(wěn)定性問(wèn)題。相對(duì)于固體口服劑型，液體制劑具有劑量靈活和方便吞咽的明顯優(yōu)點(diǎn)。相當(dāng)于多個(gè)膠囊或片劑的單位劑量可在盡可能少的單一體積的液體中給藥。而且，公認(rèn)的是需要可按方便、易于服用的液體劑型形式獲得的制劑。然而，迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中提供化學(xué)穩(wěn)定性，且因此商業(yè)上具有足夠的貯存期限(對(duì)于含水制劑中的水敏性治療劑)的液體口服混懸液制劑僅獲得有限的成功。商業(yè)可行的液體產(chǎn)品，尤其是含水液體產(chǎn)品，需要保持液體分散體系中存在的治療劑的穩(wěn)定性，在治療劑吸收時(shí)候提供相當(dāng)?shù)幕蚋纳频膹姆稚⑾嗟尼尫欧植?，且限制分散介質(zhì)中的游離藥物濃度。水敏性治療劑的制劑存在的問(wèn)題是眾所周知的。通常，與濕氣或水接觸不利地影響藥物的一種或多種化學(xué)性質(zhì)或功能，該性質(zhì)或功能對(duì)于藥物的治療效力至少是部分重要的。例如，阿司匹林(乙?；畻钏?可能是世界上最廣泛使用的藥物，但是其對(duì)水的敏感性及并發(fā)的酯水解限制了將給藥于患者阿司匹林可的方式。乙?；畻钏嵩谒拇嬖谙螺^快水解成水楊酸和乙酸。已報(bào)道在水解過(guò)程中形成多種其它雜質(zhì)，包括乙?；畻钏狒鸵阴；畻铛Ｋ畻钏帷?jù)稱阿司匹林被水分解導(dǎo)致其藥理活性有重大損失。該分解將乙?；畻钏岬匿N售限于固體制劑形式，尤其是用于心肌梗塞預(yù)防的制劑更是如此。原則上，固體阿司匹林制劑可僅被口服給藥，其中快速分解/水解主要在胃的酸性環(huán)境中、在胃粘膜吸收過(guò)程中和在肝臟中發(fā)生。已報(bào)道口服給藥導(dǎo)致以下情形，其中約一半的乙?；畻钏釋⒁云渌庑问降竭_(dá)血流(Burghart,US6,306，843)。在阿司匹林被患者吸收的過(guò)程中形成的水解產(chǎn)物(水楊酸)被指示為助長(zhǎng)了副作用，例如，胃出血；和因?yàn)榘⑺酒チ衷谖者^(guò)程的快速降解而需要的過(guò)量劑量給患者造成相當(dāng)大的額外負(fù)擔(dān)。一些研究者已嘗試使水敏性治療化合物對(duì)水解穩(wěn)定。例如，Galat(US5,776，431)公開了與某些堿性化合物組合的阿司匹林的某些固體組合物，據(jù)報(bào)告，相比于對(duì)水合的水顯示不穩(wěn)定性的其它現(xiàn)有技術(shù)固體組合物，粉末形式的所述組合物對(duì)水解穩(wěn)定。Galat還報(bào)告了其固體組合物在水中是可溶的，但他沒有測(cè)試或提及他的組合物在含水介質(zhì)中是否是隨時(shí)間穩(wěn)定的。其他人已嘗試通過(guò)包衣或包囊治療劑而減少固體組合物中的水解。例如，Burgguiere等人(US5，846，566)披露了一些包衣的阿司匹林顆粒，其中所述包衣劑由包衣組合物組成，所述包衣組合物包含:至少一種在胃腸環(huán)境不溶的成膜聚合物、至少一種水溶性聚合物、至少一種固體潤(rùn)滑填充劑和至少一種疏水增塑劑。Vachon和Nairn(J.Microencapsulation,14(3),281-301,1997)描述了由某些丙烯酸聚合物/非水溶液制備的一些阿司匹林微球體，以及描述了阿司匹林歷經(jīng)24小時(shí)從所述微球體的釋放。其他人提出將基質(zhì)用于治療劑的遞送。例如，Malmsten(SoftMatter2，760-769，2000)大體公開了使用包括聚合物和/或多糖凝膠的軟藥物遞送系統(tǒng)以向患者提供治療劑。Harel(US2008/0044481)公開了某些包含油相關(guān)生物活性化合物的微珠及其制備方法和用途。所述微珠由不可消化聚合物和乳化劑的可溶復(fù)合物組成，其中油相關(guān)生物活性化合物包埋在可消化聚合物的基質(zhì)中。Agnihotri(EuropeanJ.PharmaceuticsandBiopharmaceutics63,249-261(2006))研究了頭孢氨芐通過(guò)膠凝糖膠(gellangum)珠子的控制釋放，其基于某些制劑參數(shù)如pH、治療劑負(fù)載和在鈣和鋅抗衡離子的具體混合物的存在下。Kedzierewicz等人(Int.J.Pharmaceutics,178,129-1361999)公開了親水性、水穩(wěn)性治療劑普萘洛爾鹽酸鹽的制備及其從某些膠凝糖膠珠子的釋放。McGurk等人(US7，713，551)公開了固體或半固體明膠納米顆?；钚詣﹦┬?，其包含至少一種納米顆?；钚詣┙M合物和至少一種凝膠形成物質(zhì)，所述凝膠形成物質(zhì)成形出足以在固體或半固體明膠形式中保留過(guò)量水的凝膠化。據(jù)稱，所述試劑組合物需要至少一種特定粒徑的活性劑和至少一種吸附或締合在活性劑表面上的表面穩(wěn)定劑。報(bào)道稱這些劑型具有易于給藥以及給藥后活性劑快速溶出的優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)僅使用非含水液體作為遞送媒介物來(lái)消除水敏性治療劑的水解的嘗試僅取得有限的成功。例如，Burghart(US6,306,843)提及了某些現(xiàn)有技術(shù)穩(wěn)定的于藥用非水有機(jī)溶劑例如，丙二醇、乙醇、甘油或聚乙二醇中的乙?；畻钏崛芤海苽渌鼈円試L試避免水敏性化合物的水解。他報(bào)告稱，即使在這些溶劑中，也不能完全消除痕跡水分以及伴隨的脫酯化。Hollenbeck(US2006/0134148)公開了某些藥物遞送系統(tǒng)的含水混懸液，其包括含水溶性藥物的珠子，所述藥物被能夠控制高度可溶的藥物釋放的材料包衣且浸在含水分散介質(zhì)中。此外，據(jù)報(bào)道，使用Hollenbeck藥物遞送系統(tǒng)的產(chǎn)品具有長(zhǎng)的貯存期限，因?yàn)樗鏊幬锉３窒拗圃诜稚⑾嘀星胰魏喂δ芡繉颖３滞暾＿@些組合物據(jù)稱包含:(a)分散相，其包含離子交換基質(zhì)藥物復(fù)合物和非電解的可溶低分子量賦形劑，所述復(fù)合物包含藥用離子交換基質(zhì)和與所述離子交換基質(zhì)締合的水溶性電解質(zhì)藥物，其中所述離子交換基質(zhì)的表面電荷與電解質(zhì)藥物的表面電荷相反；和(b)分散介質(zhì)。Livney(2011/0038942)公開了某些膠體穩(wěn)定的包含P_乳球蛋白和多糖的納米顆粒分散體，所述納米顆粒當(dāng)在含水介質(zhì)中稀釋時(shí)是透明的且報(bào)道稱其尤其可用作疏水營(yíng)養(yǎng)制品和脂溶性維生素的遞送載體。Lee(US2009/0104251)公開了據(jù)稱為熱穩(wěn)定的微囊組合物，其可包含蛋白質(zhì)、聚陰離子聚合物和掩味劑。Lee進(jìn)一步公開了可包含蛋白質(zhì)和膠凝糖膠的膠囊(encapsulate)。Yokoyama,Hideakira等人(US20050089577)公開了某些據(jù)報(bào)告稱在體內(nèi)經(jīng)歷相轉(zhuǎn)移的液體基質(zhì)和液體口服制劑(其中藥物可易于被溶解、分散或懸浮和吞咽)。據(jù)稱所述液體基質(zhì)由于其液體性質(zhì)而在滅菌時(shí)具有有利的加工性質(zhì)和高穩(wěn)定性。Yokoyama表明所述基質(zhì)還具有掩蔽苦味的作用，且體內(nèi)凝膠化以控制藥物的釋放速度。更為有利的是，使用具有足夠穩(wěn)定性和/或生物利用度的藥物遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)針對(duì)年幼者、老年人和/或慢性劑量患者的方便給藥，尤其是那些對(duì)于目標(biāo)人群具有可口味道的系統(tǒng)。現(xiàn)有技術(shù)的明膠劑型不能解決生物利用度和活性劑穩(wěn)定性這雙重需求。之前的液體制劑，包括例如，納米溶膠制劑可能需要溶劑以最初使溶解性較差的治療劑增解在基質(zhì)中，隨后僅僅將其蒸發(fā)?；蛘呋|(zhì)的PH被調(diào)節(jié)為更好地溶解治療劑?；钚詣┑倪@種增溶被公開為不合需要的，因?yàn)樵鋈芸赡苡绊懟钚詣┑亩喾N性質(zhì)，如所述活性劑的固化態(tài)(即，所述活性劑為無(wú)定形的還是結(jié)晶形式的)，活性劑在含水狀態(tài)中的穩(wěn)定性，多少活性劑返回至固態(tài)等。參見McGurk等人，US7，713，551。而且，活性劑的增溶可改變活性劑的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征。這些制劑體系中的一些的另一缺點(diǎn)為它們不保留過(guò)量的水(其對(duì)于有效再分散性是必需的)，因此任何使用所述制劑的劑型可顯示差的藥物生物利用度。除了治療劑在液體分散體系中的穩(wěn)定性(例如，水敏感性)，它們從分散相的釋放性能和它們?cè)诜稚⒔橘|(zhì)中的游離藥物濃度對(duì)商業(yè)成功都是重要的，它們對(duì)消費(fèi)者的適口性也為市場(chǎng)接受程度的因素。治療劑經(jīng)常具有苦味特性，如果不掩蔽則使得它們不適口。所述苦味特性還可延伸至一定范圍其它藥物組合物組分、食品和飲料成分和填充劑，進(jìn)一步使藥物的配制復(fù)雜。期望對(duì)包括這些部分中的一個(gè)或多個(gè)的產(chǎn)物的風(fēng)味進(jìn)行改善，尤其在將所述產(chǎn)品給藥于兒科患者的應(yīng)用中更是如此，這促使進(jìn)行研究工作以減少苦味對(duì)于最終用戶的影響?？朔幬锏目辔短匦栽谝后w給藥制劑中尤其是有問(wèn)題的。為合理有效，所述掩味劑和治療劑優(yōu)選應(yīng)具有類似的物理性質(zhì)，以使它們與受體起類似的作用和/或在設(shè)計(jì)的包覆系統(tǒng)中起類似的作用(例如關(guān)于溶解性或浸出)。實(shí)現(xiàn)固體口服組合物掩味的通常方法包括使用風(fēng)味增強(qiáng)劑、聚合物涂層、與環(huán)糊精形成包合絡(luò)合物、使用離子交換樹脂、溶解性限制方法、脂質(zhì)體、復(fù)合乳劑、使用麻醉劑等。參見Ettner等人，“ReducingtheBitternessofDrugs”，PharmaceuticalFormulation&Quality,2006年9月。Miyazaki等人(Int.J.Pharmaceutics297,38-49(2005)報(bào)告了對(duì)于某些多兀醇掩味劑對(duì)用于對(duì)乙酰氨基酚和氨溴索口服持續(xù)遞送的原位膠凝果膠制劑的作用。據(jù)稱含某些治療劑的果膠溶膠在大鼠胃中原位膠凝，允許評(píng)估生物利用度和治療劑從所述凝膠的持續(xù)釋放?，F(xiàn)有技術(shù)研究者已考慮環(huán)糊精在口服藥物遞送中用作苦味掩味劑的潛力。(參見J.Szejtli等人,Eur0.J.PharmaceuticsandBiopharmaceutics,61,115-125,2005)。除了掩味能力，研究者報(bào)告了環(huán)糊精可有助于通過(guò)增加藥物溶解性來(lái)改善藥物生物利用度、增加藥物在其吸收位點(diǎn)和/或在制劑中的溶出速率和穩(wěn)定性和/或減少藥物誘導(dǎo)的刺激(參見，例如，Pandya,J.,“CompatiblePolymerusedasCharacterizationServicesSizecomplexesinvariousdrugdeliverysystems，，,2008年3月I日提交至Pharminf0.net。通常將環(huán)糊精以兩種方式之一引入到藥物組合物中以輔助掩蔽苦味。在一些情況下在組合物中使用治療劑的預(yù)制成復(fù)合物或籠形物。然而，F(xiàn)riesen描述了所述方法的內(nèi)在缺點(diǎn)為將預(yù)制成的藥物:環(huán)糊精復(fù)合物摻入劑型中需要制備、、分離和純化所述復(fù)合物。(參見Friesen等人，美國(guó)專利公開文本2008/0075784)?；蛘?，一些治療劑可與環(huán)糊精干燥共混且以物理混合物而非預(yù)制成復(fù)合物形式添加至所述藥物組合物中。所述方法也可具有缺點(diǎn)。為證實(shí)該觀點(diǎn)，具有令人不愉快味覺的藥物和環(huán)糊精的一些物理混合物(例如，干燥共混的)不提供足夠的掩味。例如，西替利嗪和￠-環(huán)糊精的簡(jiǎn)單混合物據(jù)報(bào)道仍然具有西替利嗪的苦味(在品嘗后幾乎立即感覺到)。(參見Friesen等人的美國(guó)專利公開2008/0075784)?；蛘?，F(xiàn)anarra,US2002/0032217A1，公開了預(yù)制(而不是將環(huán)糊精和西替利嗪共混)藥物:環(huán)糊精復(fù)合物，且隨后將預(yù)制成的復(fù)合物摻入到劑型中。Fanarra公開了由于預(yù)制了藥物:環(huán)糊精復(fù)合物而形成苦味減少的西替利嗪和3-環(huán)糊精的溶液。盡管環(huán)糊精已在藥物應(yīng)用中使用，Hladon報(bào)告了，相比于非復(fù)合的治療劑，布洛芬/3-環(huán)糊精復(fù)合物的穩(wěn)定性在升高的溫度隨時(shí)間增加(參見Hladon等人(J.1nclusionPhenomenaandMacrocyclicChemistry36,1-8,2000))。其它報(bào)道有許多化合物，其中環(huán)糊精復(fù)合具有使得它們不適于藥物用途的缺點(diǎn)。參見J.Szejtli,PharmaceuticalTechnology，1991，2438;和美國(guó)專利5，362，860。因此，應(yīng)考慮關(guān)于多種性質(zhì)的有益和/或不利作用。例如，Tee和Takasaki(Can.J.Chem.63，3540-35441985)考察了水敏性治療劑阿司匹林與環(huán)糊精復(fù)合時(shí)的穩(wěn)定性，且得出以下結(jié)論:盡管阿司匹林在水溶液中的溶解性可通過(guò)使用a-和￠-環(huán)糊精復(fù)合劑而增強(qiáng)，“但任何使用它們用于藥物目的的嘗試都應(yīng)考慮環(huán)糊精在水溶液中促進(jìn)阿司匹林脫乙?；哪芰?。”(參見Tee和Takasaki第3540頁(yè))。因此，在一些情況下，盡管一種或多種性質(zhì)如生物利用度可通過(guò)單獨(dú)使用環(huán)糊精復(fù)合物而改善，但其它方面如儲(chǔ)存穩(wěn)定性、效力和/或副作用增加的潛能可能因不慎地使用這些相同的環(huán)糊精而受到不利影響。有利地是使用使水對(duì)治療劑或其作用方式的影響最小化的治療劑來(lái)提供水穩(wěn)性藥物組合物和由其衍生的液體劑型。對(duì)于水敏性治療劑尤其是這樣，水敏性治療劑水解(特別是在儲(chǔ)存過(guò)程中，且特別是在含水藥物遞送系統(tǒng)中)可導(dǎo)致產(chǎn)生副產(chǎn)物，其減少總效力和/或增加副作用。此外，所需要的水穩(wěn)性藥物組合物和由其衍生的儲(chǔ)存穩(wěn)定的含水液體劑型對(duì)患者不僅比片劑更易于口服攝入，而且對(duì)味覺來(lái)說(shuō)也是適口的。在世界上某些地方(其中水的質(zhì)量限制了提供于水溶液中的所述水敏性治療劑的能力)，有用的使進(jìn)一步提供可被安全攝入的這些試劑的組合物和/或液體劑型。因此，在遠(yuǎn)離的地方(其中水的質(zhì)量不是問(wèn)題)預(yù)先制備合適劑量的這些治療組合物的能力將有利于治療受某些疾病、障礙或病癥侵染的人。實(shí)現(xiàn)以下藥用混懸液液體劑型仍舊是具有挑戰(zhàn)性的，所述劑型在分散相中包含藥物活性成分，在分散介質(zhì)中具有低游離藥物濃度，且在給藥于患者后能提供從分散相的立即或持續(xù)藥物釋放。還其為的改進(jìn)使使制造商能提供預(yù)制成的藥物:環(huán)糊精復(fù)合物至劑型中而無(wú)需分離和純化所述復(fù)合物。本發(fā)明涉及這些和其它重要目標(biāo)。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明部分涉及水穩(wěn)性藥物組合物，其包含在藥用基質(zhì)中的治療劑；和異味掩蔽劑。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及液體形式口服藥物組合物，其包含水穩(wěn)性藥物組合物、和藥用含水液體介質(zhì)，其中所述水穩(wěn)性藥物組合物包含在藥用基質(zhì)中的治療劑和異味掩蔽劑。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備水穩(wěn)性藥物組合物的方法，所述組合物包含在水穩(wěn)性藥用基質(zhì)中優(yōu)選凝膠基質(zhì)中的治療劑；和異味掩蔽劑；所述方法包括將治療劑、異味掩蔽劑、和藥用基質(zhì)前體優(yōu)選凝膠基質(zhì)前體在含水介質(zhì)中接觸，接觸的時(shí)間和條件可有效提供于藥用基質(zhì)優(yōu)選凝膠基質(zhì)中的水穩(wěn)性藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及試劑盒，其包含:a.于一個(gè)或多個(gè)容器中的液體形式口服藥物組合物；和b.用于給藥所述液體形式口服藥物組合物的說(shuō)明書；其中:所述液體形式口服藥物組合物包含水穩(wěn)性藥物組合物,和藥用含水液體介質(zhì)，其中所述水穩(wěn)性藥物組合物包含在藥用基質(zhì)中的治療劑和異味掩蔽劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及復(fù)水飲料組合物(rehydrationbeveragecomposition),其包含:水穩(wěn)性藥物組合物；任選的礦物或非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物；和藥用含水液體介質(zhì)；其中所述水穩(wěn)性藥物組合物包含在水穩(wěn)性藥用基質(zhì)中的治療劑和異味掩蔽劑；且其中所述含水液體介質(zhì)包括等滲溶液。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療疾病、障礙、病癥或它們的癥狀的方法，包括向需要的患者給藥包含水穩(wěn)性藥物組合物和藥用含水液體介質(zhì)的液體形式口服藥物組合物，其中所述水穩(wěn)性藥物組合物包含在藥用基質(zhì)中的治療劑和異味掩蔽劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明部分涉及本文全文公開的這種預(yù)防和/或治療方法，其中所述可接受的含水液體介質(zhì)為等滲液體且可任選進(jìn)一步包含礦物或非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有商業(yè)可接受的貯存期限的液體形式口服藥物組合物，所述貯存期限是本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及水穩(wěn)性藥物組合物及其液體形式口服藥物組合物，包含所述水穩(wěn)性組合物的試劑盒和復(fù)水飲料組合物，其中所述組合物和試劑盒是熱穩(wěn)定的，并因此可暴露于，例如，在約121°C和約15PSI進(jìn)行的約60分鐘的甑式干懼加工(retortprocessing),或在約104°C進(jìn)行的熱填充巴氏滅菌(hotfillpasteurization)。本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)在考慮以下發(fā)明詳述后將會(huì)更加容易理解。圖1示出了三種HPLC色譜圖，其顯示在55°C儲(chǔ)存40天后膠凝糖-P⑶制劑中的ASA的穩(wěn)定性。初始色譜圖為ASA標(biāo)準(zhǔn)品的分析；中間色譜圖給出了在本發(fā)明的膠凝糖-0CD“珠子部分”中ASA的穩(wěn)定性的分析指示；后一色譜圖為在穩(wěn)定性研究結(jié)束時(shí)含水遞送媒介物中包含的ASA的分析。圖2顯示將本發(fā)明膠凝糖/P⑶制劑中的ASA的穩(wěn)定性與水中ASA的穩(wěn)定性相比較的圖。圖3為描繪含ASA的海藻酸鹽制劑中ASA的穩(wěn)定性的HPLC色譜圖(相當(dāng)于在20°C儲(chǔ)存64周)。圖4顯示在55°C儲(chǔ)存40天的加速儲(chǔ)存條件下本發(fā)明系統(tǒng)的膠凝糖_P⑶組合物中ASA的穩(wěn)定性。圖5顯示在模擬的胃釋放研究中ASA從本發(fā)明的PCD/膠凝糖珠子組合物中的釋放。圖6a顯示表明在55°C儲(chǔ)存21天后膠凝糖-HPP⑶制劑中布洛芬穩(wěn)定性的HPLC色譜圖。初始色譜圖為酮洛芬內(nèi)標(biāo)和布洛芬標(biāo)準(zhǔn)品的分析；中間色譜圖給出了在本發(fā)明膠凝糖-HP^CD的“珠子部分”中布洛芬的穩(wěn)定性的分析指示。圖6b顯示在加速儲(chǔ)存條件儲(chǔ)存的本發(fā)明膠凝糖-HP^CD組合物中的布洛芬的穩(wěn)定性。圖1顯示在加速儲(chǔ)存條件儲(chǔ)存的本發(fā)明膠凝糖-HP^CD組合物中的對(duì)乙酰氨基酚的穩(wěn)定性。圖8顯示在加速儲(chǔ)存條件儲(chǔ)存的本發(fā)明膠凝糖-HP^CD組合物中的萘普生鈉的穩(wěn)定性。圖9顯示三個(gè)HPLC色譜圖，其顯示在45°C儲(chǔ)存3周后在蒸餾水中的ASA的不穩(wěn)定性。初始色譜圖為ASA標(biāo)準(zhǔn)品的分析，中間色譜圖給出了ASA在蒸餾水中的穩(wěn)定性的分析指示，后一色譜圖為ASA-3CD包合復(fù)合物在蒸餾水中的穩(wěn)定性分析。具體實(shí)施例方式示例性實(shí)施方案的詳述如以上使用的以及本發(fā)明全文公開的，以下術(shù)語(yǔ)，除非另有所述，應(yīng)理解具有以下含義.如本文所述，術(shù)語(yǔ)“水穩(wěn)性”是指化合物，試劑，基質(zhì)，或組合物在水的存在下保持基本上全部必要的治療、化學(xué)和/或物理性質(zhì)的能力，所述性質(zhì)與所述化合物，試劑，基質(zhì)，或組合物與水接觸之前的性質(zhì)相關(guān)。關(guān)于保持所需性質(zhì)，“基本上全部”是指與化合物，試齊U，基質(zhì)，或組合物與水接觸之前相關(guān)的那些必要性質(zhì)的至少約75%，優(yōu)選80%，更優(yōu)選85%，還更優(yōu)選90%，還更優(yōu)選95%，甚至更優(yōu)選97%，至少約99%。例如，水穩(wěn)性藥物組合物是指以下藥物組合物，其中化學(xué)和/或物理性質(zhì)的完整性，以及由此與一種或多種水穩(wěn)性藥物組合物的成分相關(guān)的有效性(尤其是治療劑的化學(xué)和/或物理性質(zhì)的完整性和有效性)，在組合物與用于遞送藥物組合物的水溶液接觸后基本上保持。如本文所述，〃約〃是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的且在其使用的環(huán)境下可有一定程度的改變。如果所述術(shù)語(yǔ)的使用在本領(lǐng)域技術(shù)人員在考慮其使用的環(huán)境后也是不清楚的，則〃約〃是指所述具體術(shù)語(yǔ)至多加10%或減10%。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“水敏性”是指水與化合物、試劑、或組合物，或化合物、試劑或組合物中的官能團(tuán)物理接觸一段時(shí)間，其改變至少一種化學(xué)或治療性質(zhì)或功能的能力。例如，乙酰基水楊酸(阿司匹林)為水敏性治療劑，其乙酰基易于與水歷時(shí)一段時(shí)間反應(yīng)，所述時(shí)間取決于以下條件，如水和化合物(例如，阿司匹林)、試劑或組合物暴露的溫度。歷時(shí)一段時(shí)間，阿司匹林通過(guò)與水接觸而轉(zhuǎn)化為水楊酸。已知乙?；畻钏岬闹委熀?或化學(xué)性質(zhì)與水-反應(yīng)產(chǎn)物水楊酸和/或乙酸的治療和/或化學(xué)性質(zhì)不同。因此可以說(shuō)阿司匹林是水敏性，因?yàn)槠渑c水歷時(shí)一段時(shí)間的接觸改變阿司匹林的一種或多種治療和/或化學(xué)性質(zhì)。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“熱穩(wěn)定的組合物”是指以下組合物，其中所述組合物在甑式干餾或熱填充巴氏滅菌條件下與熱接觸后，基本上全部治療劑保留在水穩(wěn)性藥物組合物的基質(zhì)優(yōu)選凝膠基質(zhì)中，且其中與一種或多種水穩(wěn)性藥物組合物的成分相關(guān)的化學(xué)和/或物理性質(zhì)的完整性以及因此的有效性(特別是治療劑的化學(xué)和/或物理性質(zhì)的完整性和有效性)基本上得到保留。膠凝糖基質(zhì)(gellanmatrice)在網(wǎng)上被描述為在UHT和HTST加工條件下是熱穩(wěn)定的。參見KelcogelGellanGumBook,5thEd.，6月2007年6月。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“商業(yè)可接受的貯存期限”是指包含本發(fā)明的組合物的商品在典型的儲(chǔ)存(shelfstorage)條件(約20°C)下能保持穩(wěn)定不發(fā)生活性治療劑的大量降解長(zhǎng)達(dá)至少約6個(gè)月，優(yōu)選至少約9個(gè)月，更優(yōu)選至少約12個(gè)月的能力。使組合物通常暴露于55°C的烘箱儲(chǔ)存溫度且常規(guī)提取樣品以確定乙酰基水楊酸隨時(shí)間的穩(wěn)定性的閾值水平。忙存期限和相關(guān)分析方法的一般討論參見MedallionsLaboratories,Minneapolis,MN的MarkSewald和JonDeVries的文章“FoodProductShelfLife”,包括關(guān)于忙藏期限測(cè)試動(dòng)力學(xué)章節(jié)和Qltl概念章節(jié)。其中描述的使用Qltl為2的方法用于評(píng)估在更典型儲(chǔ)存條件(20°C)下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“凝膠”是指具有化學(xué)或物理交聯(lián)的三維親水網(wǎng)狀物，所述網(wǎng)狀物能吸收大量的水或含水生物流體。本文定義的凝膠為水合的，因此含有結(jié)合在其中的一定量的水。能形成凝膠的多種大分子的非限制性實(shí)例包括多糖，如例如，海藻酸鹽、角叉菜膠、葡聚糖(destran)、膠凝糖、瓜耳膠、透明質(zhì)酸、支鏈淀粉(pullulan)、硬葡聚糖(schleroglucan)、黃原膠、木葡聚糖(xyloglucan)、果膠、殼聚糖等?！澳z前體”或“膠凝劑”通常是指相同的大分子，但是不存在水或在水合之前。在水溶液的pH下，這些凝膠前體在水和某些離子或一種變體的存在下優(yōu)選形成凝膠。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“離子特異性膠凝”是指能通過(guò)二價(jià)陽(yáng)離子引發(fā)而形成凝膠和/或在一價(jià)陽(yáng)離子的存在下能凝膠化逆轉(zhuǎn)(gellationreversal)的任何膠凝劑。非限制性實(shí)例包括海藻酸鹽/殼聚糖/果膠及它們的衍生物。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“非-離子特異性膠凝”是指能通過(guò)一價(jià)或二價(jià)陽(yáng)離子或其組合引發(fā)而形成凝膠的任何膠凝劑。非限制性實(shí)例包括膠凝糖及其衍生物。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀寡糖”是指通過(guò)將被排列成環(huán)的約5至約10個(gè)糖殘基結(jié)合而形成的化合物，其中包封的管狀空間允許接受客體分子以形成籠形物。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“環(huán)糊精”是指包含約5至約10個(gè)葡萄糖殘基的環(huán)狀寡聚葡糖苷，其中包封的管狀空間允許接受客體分子以形成籠形物。典型實(shí)例包括a-、￠-和/或Y-環(huán)糊精，或它們的衍生物，或它們的混合物。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“治療劑:環(huán)糊精復(fù)合物”是指治療劑和環(huán)糊精的物理締合；優(yōu)選地，所述復(fù)合物為籠形物-型復(fù)合物形式，其中所述治療劑作為客體分子位于環(huán)糊精主體包封的管狀空間中。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“至少一部分”，當(dāng)用在治療劑或異味掩蔽劑的量的語(yǔ)境時(shí)，分別獨(dú)立地是指治療劑和/或異味掩蔽劑的至少約5%重量，優(yōu)選地，約10%，更優(yōu)選約15%，還更優(yōu)選約20%，且治療劑和/或異味掩蔽劑`總重量的至少約25%重量是更優(yōu)選的。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“相當(dāng)大部分”是指在本發(fā)明方法和/或組合物中使用的治療劑的至少約30%與環(huán)糊精復(fù)合，優(yōu)選地，約35%，更優(yōu)選約40%，且使用的治療劑總重量的至少約45%重量是更優(yōu)選的。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“基本上全部”是指本發(fā)明方法使用的治療劑的多于約50%重量與環(huán)糊精復(fù)合，優(yōu)選多于約60%重量，更優(yōu)選多于約75%重量，甚至更優(yōu)選多于約90%重量，還更優(yōu)選多于約95%重量，且最優(yōu)選多于約99%重量的化合物與環(huán)糊精復(fù)合。當(dāng)與含水液體介質(zhì)中包含的水一起使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“基本上全部”是指在本發(fā)明方法中使用的含水介質(zhì)的多于約50%體積為水，優(yōu)選多于約60%體積，更優(yōu)選多于約75%體積，甚至更優(yōu)選多于約90%體積，還更優(yōu)選多于約95%體積，且最優(yōu)選含水介質(zhì)的多于約99%體積為水。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“液體口服劑型”是指其中治療劑含在優(yōu)選懸浮在藥用含水介質(zhì)中的劑型。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“含水介質(zhì)”和“含水液體介質(zhì)”各自是指基于每單位體積液體介質(zhì)包含相對(duì)大量的水的液體介質(zhì)。優(yōu)選地，所述含水介質(zhì)基本上全部為水，如本文定義。治療劑應(yīng)理解為包括藥物的天然形式及其藥用形式?！八幱谩笔侵改切┗衔?，材料，組合物，鹽和/或劑型在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合給藥于患者而沒有過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)，或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比例相稱。其"藥用形式"是指任何藥用衍生物或變體，包括立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、對(duì)映異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、同形體、多晶型物、假晶、鹽形式和前藥。優(yōu)選地，在一些實(shí)施方案中，所述藥用形式包括鹽形式。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中所述藥用形式包括治療劑的任何立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“有限的水溶解度”是指在25。C治療劑的溶解程度少于約0.5克治療劑/mL水，優(yōu)選少于約0.2gmL水，更優(yōu)選少于約0.1gmL水，還更優(yōu)選少于約0.05gmL水，還更優(yōu)選少于約0.02gmL水，更優(yōu)選少于約0.01g/mL水。“副作用”是指使用治療劑預(yù)期達(dá)到的效果之外的效果，例如，藥物產(chǎn)生的不利作用，尤其對(duì)除了尋求通過(guò)所述給藥而受益的組織或器官系統(tǒng)之外的組織或器官系統(tǒng)產(chǎn)生的不利作用。例如，在阿司匹林的情況下，術(shù)語(yǔ)“副作用”尤其是指諸如胃刺激、炎癥、胃灼熱、惡心和疼痛這樣的癥狀?！皠┝繂挝弧笔侵笇?duì)于待治療的具體個(gè)體，適于作為單元?jiǎng)┝康奈锢黼x散單元。各單位可包含經(jīng)計(jì)算產(chǎn)生所需治療作用(一種或多種)的預(yù)定量的活性化合物以及所需的藥物載體。本發(fā)明的劑量單位形式的規(guī)格可受以下因素支配:(a)活性化合物的獨(dú)特特征和要實(shí)現(xiàn)的具體治療作用(一種或多種)，和(b)本領(lǐng)域所固有的對(duì)混合這樣的活性化合物(一種或多種)的限制。如本文所述，術(shù)語(yǔ)〃防腐劑體系〃或〃防腐劑"包括所有批準(zhǔn)用于食品和飲料組合物的防腐劑，包括，但不限于，已知的化學(xué)防腐劑如苯甲酸鹽(包括苯甲酸鈉、苯甲酸鈣和苯甲酸鉀)，山梨酸鹽(包括山梨酸鈉、山梨酸鈣和山梨酸鉀)，檸檬酸鹽(包括檸檬酸鈉和檸檬酸鉀)，多磷酸鹽(包括六偏磷酸鈉(SHMP))及它們的混合物，和抗氧化劑如抗壞血酸、EDTA、BHA、BHT、TBHQ、脫氫醋酸(dehydroaceticacid)、二甲基二碳酸鹽、乙氧喹、對(duì)輕基苯甲酸庚酯及它們的組合。防腐劑可按不超過(guò)規(guī)定的最大水平的量使用。如本文所述，術(shù)語(yǔ)〃水果香料〃是指衍生自種子植物的可食用再生部分(尤其是具有與種子相關(guān)的甜果肉的再生部分)的那些香料。術(shù)語(yǔ)"水果香料"還包括合成制備的香料，其經(jīng)制備來(lái)模擬天然來(lái)源的水果香料。水果香料的非限制性實(shí)例包括柑桔類香料包括橙(桔)子香料、檸檬香料、酸橙(lime)香料和葡萄柚香料，和諸如蘋果、葡萄、櫻桃和菠蘿香料等這樣的香料或它們的混合物。如本文所述，術(shù)語(yǔ)〃植物香料〃是指衍生自植物的果實(shí)之外的部分的香料。因此，植物香料可包括衍生自堅(jiān)果、皮、根和葉的精油和提取物的那些香料。所述術(shù)語(yǔ)〃植物香料"還包括合成制備的香料，其經(jīng)制備來(lái)模擬天然來(lái)源的植物香料。所述香料的實(shí)例包括可樂(lè)果香料、茶香料等，及它們的混合物。本發(fā)明尤其涉及的是令人驚奇且出人意料地發(fā)明了可在含水液體遞送載體中給藥于患者的新的水穩(wěn)性藥物組合物。在本發(fā)明之前，盡管出于很多原因期望使用凝膠劑型，但在以下兩點(diǎn)之間有內(nèi)在矛盾，一方面是希望在劑型中有更多的水以增加活性劑的再分散，另一方面是知道存在高百分比的水可導(dǎo)致所遞送的活性劑的降解。因此，在引入水以促進(jìn)藥物的再分散的現(xiàn)有技術(shù)體系中，治療劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性大打折扣。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，水的存在不會(huì)使本發(fā)明劑型中的治療劑不穩(wěn)定或不會(huì)使其降解。包含本發(fā)明組合物的組合物和/或劑型和/或包含本發(fā)明組合物的試劑盒的優(yōu)點(diǎn)可包括但不限于:(I)快速遞送活性劑，其可與治療劑的快速吸收相關(guān)；(2)活性劑的穩(wěn)定性，其可包括活性劑的化學(xué)穩(wěn)定性；(3)活性劑在給藥后或在生物相關(guān)介質(zhì)中優(yōu)異的再分散性；(4)與以相同劑量給藥的相同活性劑的微?；蛉芙庑问较啾龋龌钚詣┚哂蓄愃苹蚋纳频纳锢枚?；(5)與以相同劑量給藥的相同活性劑的微粒或溶解形式相比，活性劑更加一致的生物利用度分布，有助于確定劑量，這是由于明膠劑型中存在的較一致的活性劑粒徑；(6)方便給藥，僅需要吞咽少量的包含所述組合物的含水遞送媒介物；(7)治療劑任何令人不愉快的味道的感覺明顯減少；(8)所述劑型特別適用于嬰兒、兒童和老年患者人群，以及吞咽丸劑或其它固體劑型存在困難的其它患者人群；(9)與常規(guī)固體劑型如片劑相比，由于易于攝入和消化而具有更好的患者順應(yīng)性；(10)改善的對(duì)水敏性治療劑保護(hù)；和(11)在含水遞送媒介物中包含所述組合物的劑型的改善的貯存期限。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供水穩(wěn)性藥物組合物，其包含在藥用基質(zhì)中的:治療劑；和異味掩蔽劑，以及制備所述水穩(wěn)性藥物組合物的方法。在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述水穩(wěn)性藥物組合物在含水液體介質(zhì)的存在下在55°C基本上穩(wěn)定達(dá)至少約20天(相當(dāng)于在20°C約240天)，使用Qltl為2估算。優(yōu)選所述水穩(wěn)性藥物組合物在含水液體介質(zhì)的存在下在55°C基本上穩(wěn)定達(dá)至少約25天(相當(dāng)于在20°C約300天，使用Qltl為2)，更優(yōu)選在55°C穩(wěn)定至少約30天(相當(dāng)于在20°C約360天，使用Qltl為2)，且更優(yōu)選在55°C穩(wěn)定至少約40天(相當(dāng)于在20°C約480天，使用Qltl為2)。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“基本上穩(wěn)定的”是指以下水穩(wěn)性藥物組合物的那些實(shí)施方案，其中治療劑保留與在與水(例如，包括含水液體介質(zhì)的水)接觸之前所述治療劑相關(guān)的基本上全部必要的治療、化學(xué)和/或物理性質(zhì)，其中術(shù)語(yǔ)“基本上全部”如本文定義。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述水穩(wěn)性藥物組合物以液體口服劑型提供，優(yōu)選以單位液體口服劑型提供。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物、試劑盒和復(fù)水飲料組合物具有優(yōu)異的熱穩(wěn)定性(即，它們對(duì)于通常的加工條件是熱穩(wěn)定的)。優(yōu)選地，當(dāng)在含水體系中加熱時(shí)，所述組合物有助于減少或防止基質(zhì)破裂。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物、試劑盒和復(fù)水飲料組合物在約121°C和約15PSI下的甑式干餾加工中或在約104°C的熱填充巴氏滅菌中具有穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)完整性，保持至少約60分鐘。換句話說(shuō)，當(dāng)使所述水穩(wěn)性藥物組合物在約121°C和約15PSI暴露于甑式干餾加工約60分鐘或暴露于約104°C的熱填充巴氏滅菌時(shí)，基本上全部治療劑、異味掩蔽劑或它們的復(fù)合物或組合保留在水穩(wěn)性藥物組合物的基質(zhì)中。或者，任何水敏性治療劑的化學(xué)和/或物理性質(zhì)基本上不受含水體系的影響，所述治療劑放置在所述含水體系中且暴露于所述甑式干餾加工或熱填充巴氏滅菌條件。甑式干餾加工描述于例如，21C.F.R.Sectionll3(包裝在牢牢密封的容器中的熱加工的低酸食物)中。熱填充巴氏滅菌描述于21C.F.R.Section.114(酸化食物)和21C.F.R.Section.131(牛奶和奶油)中。按照該方式，所述水穩(wěn)性藥物組合物還提供對(duì)治療劑如阿司匹林的保護(hù)，所述治療劑在含水液體介質(zhì)的存在下對(duì)水解敏感。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物是熱穩(wěn)定的且提供對(duì)水敏性治療劑的保護(hù)。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物、試劑盒和復(fù)水飲料組合物對(duì)于UHT(在超過(guò)約135°C的溫度約1-2秒)或HTST巴氏滅菌(將組合物加熱至約72°C保持至少約15秒)的加工條件下是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物、試劑盒和/或飲料組合物通過(guò)以下方面克服了與現(xiàn)有技術(shù)相關(guān)的缺點(diǎn):擴(kuò)展了可按液體形式口服藥物組合物，更優(yōu)選含水液體形式口服藥物組合物提供給哺乳動(dòng)物宿主的治療劑的范圍，從而包括之前由于水敏感性和/或無(wú)效的掩味而不能有效使用的那些治療劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物包含少于相當(dāng)大的量的3-乳球蛋白，且優(yōu)選包含不多于最低限度(deminimis)的P-乳球蛋白，優(yōu)選不包含3-乳球蛋白。在其它一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物包含少于相當(dāng)大的量的通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，優(yōu)選包含不多于15%重量的水穩(wěn)性組合物，更優(yōu)選不多于5%重量，還更優(yōu)選含有不多于微量的通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，優(yōu)選不包含通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，水穩(wěn)性藥物組合物和/或液體形式口服藥物組合物中包含的治療劑基本上在胃腸道中釋放，更優(yōu)選來(lái)自組合物的基本上全部的治療劑在胃腸道中釋放。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供水穩(wěn)性藥物組合物和/或液體形式口服藥物組合物，其中所述基質(zhì)包括凝膠，更優(yōu)選包括非-離子特異性凝膠；還更優(yōu)選包括包含多糖的非-離子特異性凝膠；更優(yōu)選包括包含膠凝糖的非-離子特異性凝膠。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，可將保持凝膠部分形狀的化合物優(yōu)選黃原膠，添加至組合物。通常，任選將所述化合物在制備本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物的過(guò)程中在添加凝膠基質(zhì)前體(優(yōu)選膠凝糖)之前、之中或之后，但在凝膠凝固之前添加至組合物，從而在凝膠基質(zhì)凝固后輔助所述凝膠基質(zhì)的形狀保持，優(yōu)選珠形狀保持。保持凝膠部分形狀的化合物的其它非限制性實(shí)例包括刺槐豆膠和瓜爾膠。本發(fā)明也部分涉及包含異味掩蔽劑的水穩(wěn)性藥物組合物，液體形式口服藥物組合物，試劑盒和復(fù)水飲料組合物?？墒褂卯愇堆诒蝿┮詼p少其中包含的藥用基質(zhì)或一種或多種治療劑賦予的不好的味道。用于藥物應(yīng)用的異味掩蔽劑的非限制性實(shí)例包括例如增甜劑如阿司帕坦、可壓縮糖(compressiblesugar)、葡聚糖結(jié)合劑(dextrate)、乳糖、甘露醇、鹿糖、麥芽糖、糖精鈉、山梨糖醇和木糖醇、納米脂質(zhì)顆粒、環(huán)狀寡糖和香料。優(yōu)選地、所述異味掩蔽劑不與藥用基質(zhì)化學(xué)結(jié)合?？捎米鳟愇堆诒蝿┑南懔系膶?shí)例包括但不限于食品級(jí)香料。所述食品級(jí)香料可為合成或人造香料、天然香料或它們的任意混合物。合適的香料的實(shí)例包括但不限于杏仁(almond)、杏仁酒(amaretto)、蘋果(apple)、青蘋果(greenapple)、蘋果-樓桃-衆(zhòng)果(apple-cherry-berry)、蘋果-蜂蜜(apple-honey)、杏(apricot)、熏肉(bacon)、火球(balloffire)、香蓮(banana)、燒烤(barbeque)、月桂(bay)、牛肉(beef)、烤牛肉(roastbeef)、牛排(beefsteak)、衆(zhòng)果(berry)、藍(lán)莓(berryblue)、禪啤(birchbeer)/云杉啤酒(sprucebeer)、黑莓(blackberry)、血渥瑪_(bloodymary)、藍(lán)莓(blueberry)、博伊森莓(boysenberry)、白蘭地(brandy)、泡泡糖(bubblegum)、黃油(butter)、黃油核桃(butterpecan)、酪乳(buttermilk)、奶油糖果(butterscotch)、玉米糖果(candycorn)、羅馬甜瓜(cantaloupe)、羅馬甜瓜酸橙(cantaloupelime)、焦糖(caramel)、胡蘿卜(carrot)、肉桂(cassia)、魚子醬(caviar)、序菜(celery)、谷物(cereal)、香模(champagne)、樓桃(cherry)、樓桃可樂(lè)(cherrycola)、樓桃酒(cherrymaraschino)、野樓桃(wildcherry)、黑樓桃(blackcherry)、紅樓桃(redcherry)、樓桃可樂(lè)(cherry-cola)、雞肉(chicken)、巧克力(chocolate)、巧克力杏仁(chocolatealmond)、肉桂香料(cinnamonspice)、柑桔(citrus)、柑桔共混物(citrusblend)、柑桔-草莓(citrus-strawberry)、給蜊(clam)、可可(cocoa)、椰子(coconut)、烤椰子(toastedcoconut)、咖啡(coffee)、杏仁咖啡(coffeealmond)、可樂(lè)(cola)、可樂(lè)香草(cola-vanilla)、餅干&奶油(cookies&cream)、冷飲(cool)、棉花糖(cottoncandy)、蔓越橘(cranberry)、蔓越橘-覆盆子(cranberry-raspberry)、奶油(cream)、奶油蘇打(creamsoda)、乳制品類奶油(dairytypecream)、薄荷甜酒(cremedementhe)、黃瓜(cucumber)、黑加侖(blackcurrant)、牛奶焦糖(dulcedeleche)、蛋酒(eggnog)、豬肉脂肪(porkfat)、脂肪類(typefat)、鯖魚(anchovyfish)、鯡魚(herringfish)、沙丁魚(sardinefish)、法蘭克福香腸(frankfurter)、辛辣菜式(fieryhot)、油煎蒜(friedgarlic)、炒大蒜(sauteedgarlic)、金酒(gin)、姜汁汽水(gingerale)、姜汁啤酒(gingerbeer)、全麥餅干類型(grahamcrackertype)、葡萄(grape)、葡萄柚(grapegrapefruit)、葡萄柚-梓樣(grapefruit-lemon)、葡萄柚-酸禮(grapefruit-1ime)、石植衆(zhòng)(grenadine)、烤肉(grill)、瓜拉那(guarana)、番石植(guava)、榛子(hazelnut)、蜂蜜(honey)、辣椒(hot)、蜜汁烤肉(roastedhoney)、冰淇淋蛋卷(icecreamcone)、墨西哥辣椒(jalapeno)、墨西哥萊檬(keylime)、藤梨(kiwi)、藤梨-香蕉(kiw1-banana)、藤梨-梓檬-酸橙(kiw1-lemon-lime)、藤梨-草莓(kiw1-strawberry)、可樂(lè)香檳(kolachampagne)、脂肪型(lardtype)、梓檬(lemon)、梓檬軟凍(lemoncustard)、梓檬水(lemonade)、粉紅色梓檬水(pinklemonade)、梓檬-酸橙(lemon-lime)、酸橙(lime)、麥芽(malt)、麥芽牛奶(maltedmilk)、芒果(mango)、芒果菠蘿(mango-pineapple)、楓木(maple)、瑪格麗塔(margarita)、棉花糖(marshmallow)、肉類型(meattype)、煉乳(condensedmilk)、煮牛奶(cookedmilk)、薄荷(mint)、調(diào)味蔬菜(mirepoix)、摩卡(mocha)、mochacinna、糖蜜(molasse)、蘑燕(mushroom)、醬汁炒蘑燕(sauteedmushroom)、舌甘瓜(muskmelon)、油桃(nectarine)、neopolitan、青蔥(greenonion)、炒洋蔥(sauteedonion)、禮(orange)、禮汁(orangecordial)、香禮奶昔(orangecreamsicle)、香橙奶油(orangecreme)、橙子桃子芒果(orangepeachmango)、橙子草莓香蓮(orangestrawberrybanana)、奶油橘(creamyorange)、相子(mandarinorange)、橙-激情-番石植(orange-passion-guava)、橙-菠蘿(orange-pineapple)、番木瓜(papaya)、西番蓮果(passionfruit)、桃子(peach)、桃子-芒果(peach-mango)、花生(peanut)、烤花生(roastedpeanut)、梨(pear)、丹麥類型核桃(pecandanishtype)、果仁山核桃(pecanpraline)、胡椒(pepper)、薄荷(peppermint)、多香果(pimento)、冰鎮(zhèn)果汁朗姆酒(pinacolada)、冰鎮(zhèn)果汁朗姆酒/菠蘿-椰子(pinacolada/pineapple-coconut)、菠蘿(pineapple)、菠蘿-橙(pineapple-orange)、開心果(pistachio)、披薩(pizza)、石植(pomegranate)、豬肉脂肪類型(porkfattype)、烤馬鈴薯(bakedpotato)、梅干(prune)、旁奇酒(punch)、柑桔旁奇酒(citruspunch)、熱帶雞尾酒(tropicalpunch)、樓桃果汁旁奇酒(cherryfruitpunch)、葡萄旁奇酒(grapepunch)、覆盆子(raspberry)、黑覆盆子(blackraspberry)、藍(lán)色覆盆子(blueraspberry)、紅色覆盆子(redraspberry)、覆盆子_黑莓(raspberry-blackberry)、覆盆子-姜啤酒(raspberry-gingerale)、覆盆子-酸禮(raspberry-lime)、烤類型(roasttype)、沙士(rootbeer)、朗姆酒(rum)、桑格利亞汽酒(sangria)、撒爾沙(sarsaparilla)、黃樟(sassafras)、香腸(sausage)、香腸披薩(sausagepizza)、香旱序菜(savory)、海鮮(seafood)、奸(shrimp)、胡桃木煙(hickorysmoke)、豆科灌木煙(mesquitesmoke)、酸(sour)、酸奶油(sourcream)、酸奶油和洋蔥(sourcreamandonion)、留蘭香(spearmint)、辛辣(spicy)、草莓(strawberry)、草莓瑪格_塔(strawberrymargarita)、果醬型草莓(jamtypestrawberry)、草莓-稱猴桃(strawberry-kiwi)、焦糖(burntsugar)、糖果(sweet)、超甜物(supersweet)、甜酸(sweet&sour)、牛月旨(tallow)、羅望子(tamarind)、紅橘-酸禮(tangerine-lime)、紅橘(tangerine)、荼(tea)、龍舌蘭酒類型(tequilatype)、百里香(thyme)、太妃糖(toffee)、橙皮甜酒(triplesec)、熱帶水果混合物(tropicalfruitmix)、火雞(turkey)、什錦水果冰淇淋(tuttifrutti)、香草(vanilla)、香草奶油(vanillacream)、香草奶油蛋羹(vanillacustard)、法國(guó)香草(frenchvanilla)、蔬菜(vegetable)、苦艾酒(vermouth)、醋(vinegar)、舌甘醋(balsamicvinegar)、西瓜(watermelon)、威士忌(whiskey)、野莓(wildberry)、酒(wine)、冬青(wintergreen)和酸奶(yogurt)。其它香料的實(shí)例參見21C.F.R.§§172.510，172.515，172.520，172.530，172.535，172.575，172.580和172.585，其全文在此引入作為參考。多種食品級(jí)香料可商購(gòu)自，例如，SensientFlavorsInc.，Indianapolis，Ind.，GivaudanSA,Cincinnati，Ohio，andInternationalFlavors&Fragrances,NewYork，N.Y0在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供水穩(wěn)性藥物組合物和/或液體形式口服藥物組合物，其中所述異味掩蔽劑包括環(huán)狀寡糖；更優(yōu)選地，其中所述環(huán)狀寡糖包含約5至約10個(gè)單糖單元；還更優(yōu)選地，其中所述環(huán)狀寡糖為環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物或環(huán)糊精的混合物或環(huán)糊精的衍生物的混合物；還更優(yōu)選地，其中所述環(huán)糊精包括a-、￠-或Y-環(huán)糊精，或它們的衍生物或混合物；更優(yōu)選的是包括a-環(huán)糊精或3-環(huán)糊精的環(huán)糊精，或其衍生物或混合物。在某些還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述環(huán)狀寡糖為包括a-環(huán)糊精的環(huán)糊精或其衍生物?；蛘?，在其它還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述環(huán)狀寡糖為包括3-環(huán)糊精的環(huán)糊精或其衍生物。用于本發(fā)明的環(huán)糊精的實(shí)例包括a-，￠-，或Y-環(huán)糊精和/或其烷基和羥基烷基衍生物，在某些實(shí)施方案中，￠-環(huán)糊精和3-環(huán)糊精的衍生物是最優(yōu)選的(尤其從可得性成本成本的角度來(lái)看)，或在某些實(shí)施方案中a-環(huán)糊精和a-環(huán)糊精的衍生物是最優(yōu)選的(尤其從FDA目前批準(zhǔn)的可允許的消費(fèi)水平的觀點(diǎn)來(lái)看)。環(huán)糊精衍生物的實(shí)例包括單-或多烷基化a-或￠-環(huán)糊精；單-或多羥基烷基化a-或￠-環(huán)糊精；單_、四-或七-取代的a-或￠-環(huán)糊精和磺基烷基醚環(huán)糊精(SAE-CD)。可用于本申請(qǐng)的具體的環(huán)糊精衍生物包括羥丙基-環(huán)糊精、羥基乙基-P-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、羥基乙基-Y-環(huán)糊精、二羥丙基-P-環(huán)糊精、葡萄糖基-a-環(huán)糊精、葡萄糖基-3-環(huán)糊精、二葡萄糖基-環(huán)糊精、麥芽糖基-a-環(huán)糊精，麥芽糖基-P-環(huán)糊精，麥芽糖基-Y-環(huán)糊精，麥芽三糖基-P-環(huán)糊精，麥芽三糖基-Y-環(huán)糊精，二麥芽糖基-P-環(huán)糊精，甲基-P-環(huán)糊精，磺基丁基醚環(huán)糊精(SBE-⑶)，及它們的混合物如麥芽糖基-P-環(huán)糊精，或二麥芽糖基-P-環(huán)糊精。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選的環(huán)糊精為環(huán)糊精。在其它實(shí)施方案中優(yōu)選的環(huán)糊精為a-環(huán)糊精。一般而言，環(huán)狀寡糖優(yōu)選環(huán)糊精，起到宿主分子的作用，且易于與多種客體分子形成包合復(fù)合物(inclusioncomplex)。對(duì)于成功的包合,唯一需要是客體分子必須至少部分配合至環(huán)狀寡糖空腔中。每個(gè)環(huán)狀寡糖都具有其空腔，因此其可容納其中的客體的尺寸尤其是通過(guò)一起形成環(huán)的單糖的數(shù)目限定的。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員能基于所含空腔已知的內(nèi)部尺寸和所需客體分子的三維形狀來(lái)選擇一種或多種環(huán)狀寡糖作為候選物以與客體分子(如本發(fā)明使用的治療劑)形成包合復(fù)合物。通常環(huán)狀寡糖的空腔或袋(pocket)比外部部分更加疏水。因此，具有更加疏水特性的客體分子如治療劑傾向于更容易地?fù)饺氲江h(huán)狀寡糖空腔中。通過(guò)客體化合物與環(huán)狀寡糖優(yōu)選環(huán)糊精的復(fù)合所得的益處包括，改變客體化合物的溶解性；使其穩(wěn)定，從而不發(fā)生不利的光作用和/或由熱和氧化引起的降解；掩蔽不希望的生理作用和降低揮發(fā)性。所述環(huán)狀寡糖可部分保護(hù)藥物分子不被各種反應(yīng)性分子(在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中為如水)攻擊。在本發(fā)明水穩(wěn)性藥物組合物的某些實(shí)施方案中，至少一部分環(huán)糊精和至少一部分治療劑以治療劑:環(huán)糊精復(fù)合物形式存在于藥物組合物中，更優(yōu)選其中治療劑的相當(dāng)大部分與環(huán)糊精復(fù)合，還更優(yōu)選其中基本上全部治療劑與環(huán)糊精復(fù)合。在某些其它優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供水穩(wěn)性藥物組合物和/或液體形式口服藥物組合物，其中所述治療劑選自水敏性治療劑，更優(yōu)選的是選自阿司匹林、萘普生鈉(naproxensodium)、對(duì)乙酰氨基酹(acetaminophen)和布洛芬(ibuprofen)。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供水穩(wěn)性藥物組合物和/或液體形式口服藥物組合物，其中所述治療劑為伊班膦酸鈉(ibandronatesodium)。本發(fā)明部分涉及包含令人不愉快的味道和/或水敏性治療劑的水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物、試劑盒和復(fù)水飲料組合物，所述治療劑能夠口服給藥且在水中具有一定程度的溶解度。優(yōu)選地，所述治療劑具有有限的水溶解度。本發(fā)明在治療劑具有令人不愉快的味道和/或?yàn)樗粜缘乃幬锝M合物中具有特別令人期望的應(yīng)用。本發(fā)明也在其中藥物僅緩慢溶解于水中和/或具有低味道閾值(tastethreshold)(即，可通過(guò)藥物的味道來(lái)檢測(cè)低溶解藥物濃度的所述藥物)的一些情況下具有用途。或者，優(yōu)選的為在店里出售的產(chǎn)品中出現(xiàn)的那些治療劑?；蛘撸瑑?yōu)選的為目前在丸劑、片劑或膠囊形式或基于醇的糖漿形式的眾多OTC藥物中使用的任何治療劑。與這些店里出售的治療劑相關(guān)的適應(yīng)癥包括但不限于與以下藥物相關(guān)的適應(yīng)癥:任何咳嗽、感冒和/或流感藥物；用于任何類型的竇的藥物、抗組胺藥物和/或過(guò)敏反應(yīng)藥物、特效的或一般性疼痛治療藥物；兒科飲料型藥物；抗氣(ant1-gas)制劑、胃部不適(upsetstomach)制劑和腹灣制劑；抗膽固醇制劑,如包含植物留醇和植物石烯醇(phytostenol)的那些制劑和/或包含煙堿的戒煙制劑。可用于本發(fā)明的能口服給藥的示例性治療劑包括，但不限于內(nèi)泌物(autocoid)和組胺系統(tǒng)的抑制劑和作用于以下位點(diǎn)的無(wú)機(jī)和有機(jī)化合物:外周神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心血管平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點(diǎn)、神經(jīng)效應(yīng)器接頭位點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)。優(yōu)選種類的治療劑包括，但不限于抗酸劑、鎮(zhèn)痛劑、抗心絞痛藥、抗焦慮藥、抗心律失常藥、抗菌劑、抗生素、抗腹瀉藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗真菌藥、抗組胺藥、抗高血壓高血壓藥、抗炎藥、抗病毒藥、心臟藥物、避孕藥、鎮(zhèn)咳藥、細(xì)胞毒素、解充血藥、利尿劑、用于生殖-泌尿障礙的藥物、用于帕金森和相關(guān)疾病的藥物、用于風(fēng)濕病的藥物、安眠藥、礦物和維生素、降脂藥物和性激素。獸藥也適用于本發(fā)明。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述治療劑不是核苷或核苷酸。具有令人不愉快的味道的治療劑的具體實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚、沙丁胺醇、氨基胍鹽酸鹽、氨茶堿、阿米替林、阿莫西林三水合物、氨芐西林、苯磺酸氨氯地平、阿司匹林、阿奇霉素、巴比妥酸鹽、鹽酸小檗堿、咖啡因、碳酸鈣、泛酸鈣、頭孢菌素、西替利嗪、氯霉素、氯氮卓、氯喹、氯苯那敏、氯丙嗪、西咪替丁、環(huán)丙沙星、克拉霉素、可待因、哌替啶、右美沙芬、洋地黃毒苷、地高辛、鹽酸地爾硫卓、苯海拉明、苯妥英、甲磺酸多沙唑嗪、琥珀酸多西拉敏、依來(lái)曲普坦、依諾沙星、腎上腺素、紅霉素、鹽酸伊替福林(ethylefrinehydrochloride)、依汀替丁(etinidine)、法莫替丁、氟康唑、格列批嗪、愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)、布洛芬、鹽酸茚洛秦、利多卡因、止瀉寧(Lomotil)、氯雷他定、魯匹替丁、氧化鎂、美克洛嗪、乙酰甲膽堿、嗎啡、萘普生、新斯的明、尼芬替丁(nifentidine)、尼培替丁、尼扎替丁、氧氟沙星、對(duì)乙酰氨基酚、培氟沙星、青霉素、苯巴比妥、吩噻嗪、保泰松、苯丙醇胺、吡哌酸、鹽酸吡布特羅、吡羅昔康、潑尼松龍、鹽酸普萘洛爾、偽麻黃堿、吡啶酮羧酸抗菌藥、雷尼替丁、羅沙替丁、水楊酸、鹽酸舍曲林(sertaralinehydrochloride)、昔多芬、螺內(nèi)酯、舒巴坦鈉、磺酰胺、色福替定(sulfotidine)、安乃近、甲苯磺酸舒他西林、替尼達(dá)普、特非那定、茶堿、甲氧芐啶、妥伐替丁、伐地考昔、唑替丁和唑尼沙胺。另一非限制性實(shí)例為伊班膦酸鈉。本發(fā)明的方法和組合物中使用的治療劑可按前藥形式存在。如本文所述，“前藥”預(yù)期包括任意共價(jià)結(jié)合的載體，當(dāng)將所述前藥給藥于哺乳動(dòng)物受試者時(shí)其體內(nèi)釋放本發(fā)明的方法和組合物中使用的活性母體治療劑。術(shù)語(yǔ)“前藥”還包括經(jīng)特別設(shè)計(jì)使達(dá)到期望的反應(yīng)位點(diǎn)的化活性物質(zhì)的量最大的治療劑，所述前藥本身通常為無(wú)活性或?qū)τ谒杌钚杂凶钚〉幕钚?，但通過(guò)生物轉(zhuǎn)化被轉(zhuǎn)化為生物活性代謝物。鑒于前藥已知能增強(qiáng)藥物的許多所需品質(zhì)(例如，溶解性、生物利用度、制備等)，因此如果需要的話，本發(fā)明組合物和/或方法使用的治療劑可按前藥形式遞送。因此，本發(fā)明包括前藥的組合物及其遞送方法。本發(fā)明使用的治療劑的前藥可通過(guò)以下方式來(lái)制備:修飾化合物中存在的官能團(tuán)，修飾方式為使得修飾物以常規(guī)處理或體內(nèi)裂解為母體化合物。因此，前藥包括，例如本文的其中羥基、氨基或羧基結(jié)合至任何基團(tuán)的治療劑，當(dāng)將所述前藥給藥于哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，所述前藥裂解以分別形成游離羥基、游離氨基或羧酸。實(shí)例包括但不限于醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、富馬酸酯和苯甲酸酯衍生物；和烷基酯、碳環(huán)基酷、芳基酷、和燒基芳基酷，如甲基酷、乙基酷、丙基酷、異丙基酷、丁基酷、異丁基酷、仲丁基酷、叔丁基酷、環(huán)丙基酷、苯基酷、節(jié)基酷和苯乙基酷等。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含水穩(wěn)性藥物組合物和藥用含水液體介質(zhì)的液體形式口服藥物組合物，所述水穩(wěn)性藥物組合物包含在藥用基質(zhì)中的治療劑和異味掩蔽齊IJ;以及制備所述液體形式口服藥物組合物的方法。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥用基質(zhì)優(yōu)選凝膠基質(zhì)(所述基質(zhì)包含治療劑和異味掩蔽劑)，在液體形式口服藥物組合物中形成不連續(xù)相，其中所述不連續(xù)相更優(yōu)選以凝膠珠的形式提供。盡管珠通常為圓形或球狀的形狀，但該形狀通常是將基質(zhì)加工成凝膠的結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明，凝膠部分的形狀和/或尺寸不是關(guān)鍵的，只要所述凝膠部分不明顯干擾治療作用或不利地影響水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物、試劑盒和復(fù)水飲料組合物的所需性質(zhì)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述液體形式口服藥物組合物以試劑盒形式提供。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及試劑盒，其包含:a.容器，其裝有如上所述的本發(fā)明的液體形式口服藥物組合物；和b.用于給藥所述液體形式口服藥物組合物的說(shuō)明書。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，試劑盒容器中的液體形式口服藥物組合物提供單獨(dú)劑量的治療劑。用于例如治療疼痛的藥物試劑盒也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述藥物試劑盒包含裝在一個(gè)或多個(gè)無(wú)菌容器中的于本發(fā)明水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物或飲料中的被指示用于治療疼痛的治療有效量的治療劑。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)滅菌方法對(duì)容器進(jìn)行滅菌。物質(zhì)的無(wú)菌容器可按需要包括單獨(dú)的容器，或一個(gè)或多個(gè)多部分容器，如UNIVIAL兩部分容器(獲自AbbottLabs,Chicago,Illinois)所示例。本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物或飲料組合物的多個(gè)劑量可被單獨(dú)包裝在單位劑型中，或組合成單一包裝形式。插入物或標(biāo)簽形式的說(shuō)明書指示了待被給藥的組分的量、給藥指導(dǎo)準(zhǔn)則和/或用于混合成分的指導(dǎo)準(zhǔn)則，其也可包含在試劑盒中。在其它實(shí)施方案中，將所述水穩(wěn)性藥物組合物與維生素、礦物質(zhì)、氨基酸、增甜劑、香料和/或防腐劑組合以等滲、復(fù)水或補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素飲料組合物的形式提供。在包含本發(fā)明水穩(wěn)性藥物組合物的所述等滲、復(fù)水或補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素飲料組合物的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述水穩(wěn)性藥物組合物的藥用基質(zhì)優(yōu)選凝膠基質(zhì)(所述基質(zhì)包含治療劑和異味掩蔽劑)在液體形式口服藥物組合物中形成不連續(xù)相，其中所述不連續(xù)相更優(yōu)選以凝膠珠的形式提供。盡管珠通常為圓形或球狀的，但該形狀通常為將基質(zhì)加工成凝膠的結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明，凝膠部分的形狀和/或尺寸不是關(guān)鍵的，只要凝膠部分不會(huì)顯著干擾治療作用或不利地影響水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物、試劑盒和復(fù)水飲料組合物的所需性質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的組合物作為本領(lǐng)域已知的等滲、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素或復(fù)水飲料的一部分提供，例如，參見美國(guó)專利7，052，725或7，160，565，將它們公開的全部?jī)?nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考。本發(fā)明的液體形式口服藥物組合物和/或飲料組合物也可包含另外的成分如凈化水、增甜劑、食用酸、調(diào)味組合物、防腐劑體系、咖啡因、焦糖、色素、染料、消泡劑和礦物或非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物。用在飲料中的增甜劑可包括已知可用于食用組合物或復(fù)水飲料中的任意容易獲得的天然和人造增甜劑或它們的混合物，包括已知可用于復(fù)水飲料中的且為它們通常濃度的復(fù)合碳水化合物。因?yàn)樵S多運(yùn)動(dòng)的人不希望攝取過(guò)量卡路里，因此將所使用的糖水平保持較低，優(yōu)選為飲料重量的約2至4%。然而，存在攝取更大量碳水化合物的運(yùn)動(dòng)相關(guān)需求，尤其是從長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的過(guò)程中，其中需要碳水化合物(葡萄糖)來(lái)代替肌糖原。對(duì)于飲食性飲料，任何在飲料用途中穩(wěn)定的人造增甜劑可完全或部分代替常見的增甜齊U。可用于本發(fā)明的液體形式口服藥物組合物和/或飲料組合物的人造增甜劑也可包括基于肽和非基于肽的人造增甜劑及它們的混合物?；陔牡脑鎏饎┌?，例如，阿司帕坦紐甜(neotame)和阿力甜(alitame)。非基于肽的增甜劑包括,例如,糖精鈉、糖精I(xiàn)丐、乙酰舒泛鉀、環(huán)己氨基磺酸鈉、環(huán)己氨基磺酸鈣、新橙皮苷、二氫查耳酮和三氯蔗糖(sucralose)。在一些應(yīng)用中，如在含焦糖的飲料中，阿力甜可形成沉淀物(在一定程度上是較不期望的)，其可干擾最終產(chǎn)物的總體風(fēng)味印象。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，人造增甜劑包括阿司帕坦。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，所述增甜劑包括阿司帕坦和乙酰舒泛鉀。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，所述增甜劑包括三氯蔗糖。本發(fā)明的液體形式口服藥物組合物和/或飲料組合物可包含一種或多種調(diào)味組合物，例如，水果調(diào)味組合物、植物調(diào)味組合物或它們的混合物。如果所述調(diào)味組合物包含酸，將其在添加人造增甜劑之前也添加至穩(wěn)定的溶液中。含酸的調(diào)味組合物的實(shí)例包括可樂(lè)香料和柑桔香料。用于使本發(fā)明飲料具有風(fēng)味特征的調(diào)味組分的具體量將取決于所選擇的香料、所期望的風(fēng)味印象和調(diào)味組分的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員能很容易地確定用于實(shí)現(xiàn)所需風(fēng)味印象的任何具體風(fēng)味組分的量。本發(fā)明的液體形式口服藥物組合物和/或飲料組合物也可包含飲料配制物(beverageformulation)中常見的額外成分。所述額外成分的非限制性實(shí)例包括但不限于，咖啡因、焦糖、著色劑或染料、消泡劑、膠質(zhì)、乳化劑、固體茶(teasolid)、果汁、渾濁組分(cloudcomponent)和礦物和非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物。非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物成分的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的且包括但不限于，氨基酸、寡肽、抗氧化劑和維生素，包括維生素A、D、E(生育酚)、C(抗壞血酸)、BI(硫胺素)、B2(核黃素)、B6、B12和K、煙酸、葉酸、生物素及它們的組合。任選的非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物通常的存在量為在良好生產(chǎn)實(shí)踐中一般可接受的量，且優(yōu)選存在量為約1%至約100%RDV(其中所述RDV已確立)。當(dāng)存在時(shí)，所述非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物成分的優(yōu)選存在量為約5%至約20%RDV(其中所述RDV已確立)。在特別優(yōu)選的實(shí)`施方案中，本發(fā)明的飲料組合物包含維生素Eji選含有維生素C。合適的氨基酸包括但不限于，賴氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和L-硒蛋氨酸。除了等滲飲料中通常使用的礦物質(zhì)如鈉和鉀外，其它合適的礦物質(zhì)包括，但不限于隹丐、鐵、鋅、銀、硒、鉻、硼、鉀、猛、銅和鎂。在本發(fā)明教導(dǎo)的啟發(fā)下，其它任選的常規(guī)液體劑型和/或飲料組分對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備本申請(qǐng)的本發(fā)明水穩(wěn)性藥物組合物的方法，包括:在含水介質(zhì)中，使治療劑與異味掩蔽劑和藥用基質(zhì)(優(yōu)選凝膠基質(zhì)，更優(yōu)選非-離子特異性凝膠基質(zhì))的前體接觸，接觸的時(shí)間和條件為有效提供含有治療劑和異味掩蔽劑的藥用基質(zhì)的時(shí)間和條件。優(yōu)選地，含有治療劑和異味掩蔽劑的基質(zhì)以珠子的形式存在。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法將所述基質(zhì)從含水介質(zhì)中分離、分開或去除，所述方法為例如過(guò)濾或離心，優(yōu)選為過(guò)濾。所述基質(zhì)，在將所述基質(zhì)從含水介質(zhì)分離、分開或去除后，可任選對(duì)其進(jìn)行沖洗或以其它方式清潔以減少殘余含水介質(zhì)在基質(zhì)表面的存在和/或使其最小化。因此，在某些其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備液體形式口服藥物組合物的方法，包括:在有效提供所述液體形式口服藥物組合物的接觸時(shí)間和條件下，使以下物質(zhì)接觸:水穩(wěn)性藥物組合物；和藥用含水液體介質(zhì)；其中所述水穩(wěn)性藥物組合物包含在藥用基質(zhì)中的治療劑和異味掩蔽劑。在制備液體形式口服藥物組合物的方法的一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)以下方法制備所述水穩(wěn)性藥物組合物，所述方法包括:使治療劑異味掩蔽劑和藥用凝膠基質(zhì)的前體在含水介質(zhì)中接觸，接觸的時(shí)間和條件有效提供水穩(wěn)性藥物組合物。在本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療劑和異味掩蔽劑的復(fù)合物通過(guò)使所述治療劑與所述異味掩蔽劑在含水介質(zhì)中接觸而形成的，接觸的時(shí)間和條件有效提供所述復(fù)合物。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，使治療劑和異味掩蔽劑在含水介質(zhì)中的復(fù)合物與藥用基質(zhì)(更優(yōu)選凝膠基質(zhì))的前體在含水介質(zhì)中接觸，接觸的時(shí)間和條件有效形成藥用基質(zhì)更優(yōu)選凝膠基質(zhì)，所述基質(zhì)包含在含水介質(zhì)中的治療劑和異味掩蔽劑。在某些更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在與基質(zhì)前體接觸之前不對(duì)治療劑和異味掩蔽劑的復(fù)合物進(jìn)行分離或純化。本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物和/或液體形式口服藥物組合物可按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方式中的任一種來(lái)制備。例如，可通過(guò)以下的方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的所述方法的變體合成所述化合物。所有公開的與本發(fā)明相關(guān)的的方法預(yù)期以任意規(guī)模進(jìn)行，包括毫克、克、數(shù)克、千克、數(shù)千克或商業(yè)工業(yè)規(guī)模。在制備本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物和/或液體形式口服藥物組合物的方法中，治療劑、異味掩蔽劑和藥用基質(zhì)前體的添加順序不是關(guān)鍵的。因此，所述治療劑、異味掩蔽劑和藥用基質(zhì)前體可在含水環(huán)境中以任何順序接觸。為簡(jiǎn)單起見，可將它們連續(xù)或同時(shí)添加至用于制備它們的容器中。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，有利地的是首先使治療劑與異味掩蔽劑在含水環(huán)境中接觸，優(yōu)選形成至少少量的治療劑:異味掩蔽劑復(fù)合物。在它們彼此接觸后無(wú)需分離和/或純化治療劑/異味掩蔽劑混合物。所述試劑可締合、復(fù)合或保持部分未締合或完全未締合。合并后，治療劑/異味掩蔽劑的含水混合物可與藥用基質(zhì)前體接觸，接觸的時(shí)間和條件有效提供在藥用基質(zhì)中的水穩(wěn)性藥物組合物。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，于本發(fā)明水穩(wěn)性藥用組合物中藥用凝膠基質(zhì)的凝膠化顯然在將所述組合物給藥于患者之前發(fā)生，而非在給藥組合物之后在體內(nèi)發(fā)生。如上所述，在水穩(wěn)性藥物組合物和/或液體形式口服藥物組合物的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述異味掩蔽劑包括環(huán)狀寡糖。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述環(huán)狀寡糖與治療劑形成復(fù)合物或籠形物。通常這些復(fù)合物可由1:1宿主-客體型復(fù)合物表示。為了在本發(fā)明組合物中提供所形成的復(fù)合物的至少一部分，一些一般的指導(dǎo)是有幫助的。盡管在本發(fā)明的組合物中或制備環(huán)狀寡糖:治療劑復(fù)合物的方法中，環(huán)狀寡糖(或其它宿主分子)與治療劑(或客體分子)的摩爾比不是關(guān)鍵的，但通常使用約20:1至約1:20的主體:客體摩爾比。優(yōu)選地，約1:10至約10:1的比例，更優(yōu)選約1:5至約5:1，甚至更優(yōu)選約2:1至約1:2用在所述組合物和/或其制備方法中。盡管理論上1:1摩爾比的環(huán)狀寡糖:治療劑應(yīng)足以制備所述制備性溶液中包含的基本上全部治療劑的復(fù)合物，但優(yōu)選在一些實(shí)施方案中添加至少稍微過(guò)量的宿主分子以增加基本上全部客體治療劑被復(fù)合的可能性。如本文所述，這種復(fù)合將有助于改善治療劑的穩(wěn)定性、溶解性和/或掩味。出于一般準(zhǔn)則的目的，以摩爾計(jì)，環(huán)狀寡糖相對(duì)治療劑摩爾過(guò)量約10%，20，30，50，75，或甚至100%通常足以復(fù)合在環(huán)狀寡糖中的基本上全部治療劑。在某些可選擇實(shí)施方案中，優(yōu)選使用約1.8:1至約1:1.8摩爾比的環(huán)狀寡糖:治療劑，更優(yōu)選約1.5:1至約1:1.5.還更優(yōu)選1.25:1至約1:1.25,還更優(yōu)選約1.1:1至約1:1.1o可選擇地，在制備本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物的方法中，可將所述治療劑(優(yōu)選水敏感性和/或苦味治療劑)和異味掩蔽劑(優(yōu)選環(huán)糊精)在將它們引入到含水環(huán)境之前以本領(lǐng)域已知的任何方式干燥共混。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述干燥共混使得在治療劑和異味掩蔽劑優(yōu)選環(huán)糊精之間發(fā)生一些程度的復(fù)合或締合(優(yōu)選復(fù)合)，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明的教導(dǎo)下所能理解的。盡管不希望被任何操作理論所束縛，但認(rèn)為給藥治療劑的水解副產(chǎn)物導(dǎo)致副作用可能是由于水敏性治療劑與水的不希望的相互作用引起的。因此，使用本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物或復(fù)水飲料組合物可使含水液體形式藥物組合物中的水與治療劑的相互作用最小化，從而與現(xiàn)有技術(shù)的含水治療劑遞送系統(tǒng)相比降低可導(dǎo)致副作用的水解副產(chǎn)物的水平。通過(guò)使水與治療劑的相互作用最小化，可改善貯存期限且治療劑的功效可被保持或相比一些現(xiàn)有技術(shù)方法減少的較少，從而預(yù)防或治療有此需要的患者的疾病、障礙、病癥或其癥狀。任何已知的可用于形成液體形式口服藥物組合物或飲料組合物的方法可用于制備所需的組合物。用于使本發(fā)明飲料具有風(fēng)味特征的調(diào)味組分的具體量將取決于所選擇的香料(一種或多種)、所期望的風(fēng)味印象和調(diào)味組分的形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易確定用于實(shí)現(xiàn)所期望風(fēng)味印象的任何具體調(diào)味組分的量。本發(fā)明的液體形式口服藥物組合物和/或飲料組合物也可包含飲料配制物中常見的另外的成分。所述另外的成分的非限制性實(shí)例包括，但不限于，咖啡因、焦糖、著色劑或染料、消泡劑、膠質(zhì)、乳化劑、固體茶、果汁、渾濁成分和礦物質(zhì)和非礦物質(zhì)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物，包括營(yíng)養(yǎng)制品和膳食補(bǔ)充劑。示例性營(yíng)養(yǎng)制品和膳食補(bǔ)充劑公開于，例如，Roberts等人，Nutraceuticals:TheCompleteEncyclopediaofSupplements,Herbs,Vitamins,andHealingFoods(AmericanNutraceuticalAssociation,2001)中，將其在此專門引入作為參考。營(yíng)養(yǎng)制品或膳食補(bǔ)充劑，也稱為植物化學(xué)物(phytochemical)或功能食品，通常為對(duì)人體具有醫(yī)療或藥物作用的一類膳食補(bǔ)充劑、維生素、礦物質(zhì)、草藥或治療食品中的任一種。示例性營(yíng)養(yǎng)制品或膳食補(bǔ)充劑包括但不限于葉黃素、葉酸、脂肪酸(例如DHA和ARA)、水果和植物提取物、維生素和礦物補(bǔ)充劑、磷脂酰絲氨酸、硫辛酸、褪黑素、葡糖胺/軟骨素、蘆薈(AloeVera),Guggul(印度香膠樹)、谷氨酰胺、氨基酸(例如、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸)、綠茶、番茄紅素、天然食品(wholefood)、食品添加劑、草藥、植物營(yíng)養(yǎng)素、抗氧化劑、水果的類黃酮成分、月見草油、亞麻籽、魚油和海洋動(dòng)物油和益生菌。營(yíng)養(yǎng)制品和膳食補(bǔ)充劑還包括經(jīng)遺傳工程化以具有所需性質(zhì)的生物工程食品，也稱為〃藥用食品(pharmafood)〃。非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物成分的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的且包括但不限于，氨基酸、寡肽、抗氧化劑和維生素，包括維生素A、D、E(生育酚)、C(抗壞血酸)、B1(硫胺素)、B2(核黃素)、B6、B12和K、煙酸、葉酸、生物素及它們的組合。任選的非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物通常以良好制備實(shí)踐中一般可接受的量存在，且優(yōu)選以約1%至約100%RDV的量存在，其中所述RDV是確立的。當(dāng)存在時(shí)，非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物成分優(yōu)選存在的量為約5%至約20%RDV，其中所述RDV是確立的。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的飲料組合物包含維生素E，任選具有維生素C。合適的氨基酸包括，但不限于，賴氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和L-硒蛋氨酸。除了等滲飲料中常見的礦物質(zhì)如鈉和鉀外，其它合適的礦物質(zhì)包括但不限于鈣、鐵、鋅、fu硒、鉻、l、鉀、猛、銅和鎂。本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物和/或飲料組合物可用于預(yù)防和/或治療多種疾病、障礙、病癥和或其癥狀，包括例如咳嗽、感冒和/或流感癥狀；脹氣、胃部不適和腹瀉制劑，鼻竇過(guò)敏和/或疼痛。而且，所述組合物也可在以下一種或多種情形中使用，在所述情形中給藥丸劑、片劑或膠囊形式的藥物實(shí)際上是不能進(jìn)行的(例如不能吞咽丸劑的患者)。可替代的給藥方式對(duì)于兒科患者是尤其重要的。因此，本發(fā)明的水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物和/或飲料組合物可用在例如以下飲料中，所述飲料為父母提供無(wú)困擾方式，從而將具有適口性增強(qiáng)形式的藥物給藥于兒童、改善一般身體健康的一些方面(各種健康相關(guān)的飲料，包括具有益生菌(probiotic)、營(yíng)養(yǎng)制品、OPC(低聚原花青素(OligomericProcyanidin))、草藥治療劑等的活性成分)、輔助降低身體內(nèi)膽固醇水平和/或遞送治療劑如可降低對(duì)煙的欲望的煙堿和/或輔助吸煙者對(duì)抗卷煙，雪茄或煙斗習(xí)慣?？蓪⒈疚牡幕衔锇催m于所選擇的口服給藥途徑的多種形式給藥于哺乳動(dòng)物宿主或“患者”，如人類宿主或人類患者。例如，可將所述水穩(wěn)性藥物組合物或液體形式口服藥物組合物與惰性稀釋劑一起口服給藥。對(duì)于口服治療給藥，所述活性化合物可與賦形劑結(jié)合并以酏劑、混懸液、糖漿等形式使用。在所述有治療用途的組合物中的活性治療劑的量?jī)?yōu)選為以下量，所述量使得被給藥的劑量為合適的劑量，更優(yōu)選為等同于通常推薦的劑量(柜臺(tái)推薦的劑量)予。例如，布洛芬的通常柜臺(tái)購(gòu)買單位劑量為每4-6小時(shí)200mg。因此，在本發(fā)明某些實(shí)施方案中，合適的劑量將在單一劑量中包含或提供200mg?？芍苽浔景l(fā)明的優(yōu)選組合物或制劑，使得口服劑量單位形式包含約0.1至約IOOOmg活性治療劑，并且包括位于其中的活性化合物的范圍和具體量的所有組合和亞組合。糖漿或酏劑可含有所述水穩(wěn)性藥物組合物以及上述其它任選成分中的任一種，包括，例如作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、染料和香料(如櫻桃或橙子香料)。當(dāng)然，制備任何劑量單位形式中使用的任何材料優(yōu)選為藥物純的且在使用量時(shí)為基本上為無(wú)毒的。此外，可將所述活性化合物摻入到緩釋制品和制劑中。構(gòu)成水穩(wěn)性藥物組合物、液體形式口服藥物組合物、試劑盒、和/或飲料組合物的治療劑的劑量可根據(jù)多種因素改變，例如，具體藥物的藥效學(xué)特征及其給藥方式和途徑、接受者的年齡、健康和體重量、癥狀的性質(zhì)和程度、并行治療的種類、治療頻率和所期望的效果。通常，可最初使用小劑量，且如果必要的話，以小增量增加直到達(dá)到所述環(huán)境下的所期望效果。還應(yīng)理解的是，用在治療中的治療劑或其活性鹽或衍生物的量，不僅根據(jù)所選擇的具體藥物或其鹽而改變，而且根據(jù)給藥途徑、適應(yīng)癥、所治療癥狀的性質(zhì)和患者的年齡和狀況而改變，且將最終由監(jiān)護(hù)醫(yī)生或臨床醫(yī)師來(lái)決定。所需劑量可方便地以單劑量或以合適的間隔給藥的分次劑量提供，例如，每天分二、三、四或更多次亞劑量。所述劑量也可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)所述化合物的控制釋放來(lái)提供。將上述每一篇文件公開的內(nèi)容以其整體在此弓I入作為參考。本發(fā)明進(jìn)一步在以下實(shí)施例中描述。除非另有所述，所述實(shí)施例為實(shí)際的實(shí)施例。這些實(shí)施例僅為說(shuō)明性目的，不用來(lái)限制所附的權(quán)利要求。具體實(shí)施例方式實(shí)驗(yàn)部分在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的裝置中制備所述飲料原型，使用一般的實(shí)驗(yàn)室玻璃器皿和設(shè)備。所有GRAS化學(xué)品和原料購(gòu)自認(rèn)證供應(yīng)商如Sigma-Aldrich、FisherScientific、AcrosOrganics>CPKelco和GoldCoastIngredients。材料:所有化學(xué)品為試劑等級(jí)且不用進(jìn)一步純化而使用。熱穩(wěn)定測(cè)試方案甑式干餾加工為測(cè)試水穩(wěn)性藥物組合物在甑式干餾條件下(121°C，在15PSI)在液體形式口服藥物組合物或復(fù)水飲料組合物應(yīng)用中的穩(wěn)定性，將80克所述組合物添加至鋁制甑式干餾罐(211X300mm,FreundContainer公司，Chicago,111.)中且填充80。C的水。將所述罐使用臺(tái)式封罐機(jī)(DixieCanningCompany,Athens,Ga.)密封,置于中試規(guī)模飯式干懼爸(DixieCanningCompany,Athens,Ga.)中，且在121。C和15PSI處理55分鐘。飯式干懼過(guò)程后，打開所述罐。去除過(guò)量的水且在顯微鏡下觀察所述珠子。如果所述珠子的凝膠基質(zhì)對(duì)于甑式干餾條件是熱穩(wěn)定的，則所述珠子表現(xiàn)為完整的。如果治療劑為水敏性，則對(duì)珠子和/或介質(zhì)進(jìn)行的進(jìn)一步HPLC分析可進(jìn)一步表明熱穩(wěn)定性。熱填充加工為測(cè)試凝膠基質(zhì)珠子經(jīng)歷熱填充條件(104°C，在15PSI)的穩(wěn)定性，使用MicroThermics中試規(guī)模熱加工設(shè)備對(duì)液體形式口服藥物組合物或復(fù)水飲料組合物進(jìn)行熱加工(熱填充)。對(duì)所述混合物進(jìn)行加工，在104°C使用500mL/分鐘的流速并且將保留時(shí)間配置為60秒。填充噴口處的產(chǎn)物溫度應(yīng)為約82°C且捕獲裝在250ml介質(zhì)瓶中。填充后，將所述瓶用氣密螺帽蓋子密封并倒置3分鐘以使蓋子滅菌。然后，通過(guò)浸入常溫自來(lái)水槽中來(lái)冷卻所述瓶。完成熱填充過(guò)程后，打開所述瓶。去除過(guò)量的水且在顯微鏡下觀察所述珠子。如果所述珠子的凝膠基質(zhì)對(duì)熱填充加工條件是熱穩(wěn)定的，則所述珠子表現(xiàn)為完整的。如果治療劑為水敏性，則對(duì)所述珠子和/或介質(zhì)進(jìn)行的進(jìn)一步HPLC分析可進(jìn)一步表明熱穩(wěn)定性。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)操作將各組合物樣品置于25mL玻璃小瓶中，接著將其置于55°C烘箱中。對(duì)于不含有珠子的原型(如‘液體基質(zhì)’型組合物，或流化床型組合物)，將所述玻璃小瓶用液體樣品完全填充。對(duì)于含有凝膠珠子的那些組合物，有50/50(w/v)的珠子-液體基質(zhì)(它們一起填充所述玻璃容器)。需要約12.5g珠子/12.5mL液體介質(zhì)來(lái)填充所述小瓶。用于加速穩(wěn)定性試驗(yàn)操作的HPLC分析條件ASAHPLC方法ASA降解產(chǎn)物的分析使用具有PDA(光電二極管陣列，檢測(cè)器波長(zhǎng)224nm)檢測(cè)器的AgilentTechno1gies1200系列HPLC進(jìn)行，結(jié)合PhenominexC18-2柱(25cmx0.39cm內(nèi)徑，5iim粒徑)。溶劑體系A(chǔ))H2O,乙腈，磷酸(95.45:4.5:0.05)，和B)H2O,乙腈，磷酸(49.95:50:0.05)。溶劑B歷經(jīng)20分鐘從10%升高至80%。使用峰面積證實(shí)穩(wěn)定性，所述峰面積用于確定ASA至水楊酸的總分解百分比。各測(cè)試樣品的注射體積為5微升。比較ASA峰的面積百分比比率(RT17.7-18.2分鐘)和其水解產(chǎn)物水楊酸的面積百分比比率(在RT19.3-19.4的峰)以確定隨時(shí)間的水解程度。布洛芬HPLC方法將ZorbaxEclipseXDB-C84.6xl50mm5Um柱用于包括二極管陣列檢測(cè)器、冷凍自動(dòng)注射器、柱烘箱、季銨溶劑泵(quaternarysolventpump)和Chemstation操作軟件(獲自Agilent(RichmondVA))的1260型InfinityHPLC系統(tǒng)。溶劑為含有0.2%(v/v)三乙胺的乙腈,且用磷酸以1.5ml/min的流速調(diào)節(jié)至pH3.2。注射體積為I。使用峰面積證實(shí)穩(wěn)定性，所述峰面積用于確定藥物(布洛芬)的總分解百分比。給定藥物峰的面積百分比的一致性用于確定隨時(shí)間的穩(wěn)定性程度。對(duì)乙酰氨基酚和萘普生HPLC方法將針對(duì)乙酰氨基酚和萘普生鈉的分析各自使用裝配有光電二極管陣列(PDA)檢測(cè)器的AgilentTechnologiesl260高效液相色譜儀進(jìn)行。對(duì)乙酰氨基酹的檢測(cè)波長(zhǎng)為248nm，和萘普生鈉的檢測(cè)波長(zhǎng)為330nm。HPLC設(shè)備包括PhenominexC18⑵柱(25cmx0.39cm內(nèi)徑，5ym粒徑)。溶劑體系為歷時(shí)20分鐘從90%A至20%A梯度(溶劑A:95.45:4.5:0.5的水、乙腈、0-磷酸，溶劑B49.95:50:0.05的水、乙腈、0-磷酸)。注射體積為5ill。穩(wěn)定性使用峰面積來(lái)證實(shí)，所述峰面積用于確定藥物(對(duì)乙酰氨基酚或萘普生)的總分解百分比。給定藥物峰的面積百分比的一致性用于確定隨時(shí)間的穩(wěn)定性程度。將樣品在指定時(shí)間從小瓶(烘箱中)中取出且準(zhǔn)備進(jìn)行HPLC分析。對(duì)于僅含有液體基質(zhì)(即，沒有珠子)的原型的分析，或當(dāng)分析含珠子組合物的液體介質(zhì)時(shí)，使用以下操作來(lái)制備液體樣品用于HPLC分析。將一部分液體基質(zhì)(ImL)從所述小瓶中取出并添加至玻璃離心管。然后將甲醇(MeOH,ImL)添加至離心管中，震搖(渦旋)并靜置I小時(shí)。MeOH用于輔助從所使用的任意包囊成分(即，PCD、海藻酸鹽、膠凝糖、或它們的任意組合)中去除和/或提取ASA。將所述樣品離心15分鐘以旋轉(zhuǎn)沉淀出任何顆粒，且移出頂層以用于進(jìn)一步HPLC分析。用于HPLC分析的珠子樣品的制備使用以下方法進(jìn)行。將珠子材料(I克)從小瓶中取出并添加至玻璃離心管中。將甲醇(ImL)添加至離心管中，且將所述珠子在所述管(具有MeOH)內(nèi)使用小金屬刮勺研磨直到珠子變?yōu)闃O細(xì)顆粒(人眼看上去為完全共混的)。使所得物靜置I小時(shí)。將樣品離心15分鐘以旋轉(zhuǎn)沉淀出顆粒，移出頂層液體用于進(jìn)一步HPLC分析。本發(fā)明的實(shí)施例實(shí)施例1步驟1.蒸餾水中的0-環(huán)糊精和ASA復(fù)合物將500mL燒杯置于攪拌盤(stir-plate)上。將87.65mL蒸懼水(DH20)倒入所述燒杯中。將￠-環(huán)糊精(P⑶，1.8g)和乙?；畻钏?ASA，143mg)添加至水中以提供約2:1摩爾比的￠-環(huán)糊精:ASA。將混合物快速攪拌(使用攪拌棒)約30分鐘。步驟I1.制備含有POT-ASA復(fù)合物的膠凝糖微珠將0.25g檸檬酸鈉(檸檬酸三鈉二水合物)溶于包含上述步驟I制備的P⑶-ASA復(fù)合物的含水混合物中。將0.50gKELCOGELF膠凝糖膠粉、0.0lgKELTROLT黃原膠粉和4g糖在一起干燥共混。將所得共混物添加至含檸檬酸鹽的含水混合物中并快速攪拌直到所有固體被水合(即，不存在顯著的固體)。隨后將0.1Og山梨酸鉀和7.50g糖添加至所述混合物中。將所得混合物連續(xù)攪拌直到完全水合。通過(guò)將IOg無(wú)水檸檬酸溶于90mLDH20中來(lái)制備凝膠沉降浴(gelsettingbath)。制備凝膠的類似操作參見KelcogelGellanGumBook,5thEd.,6月2007年6月，將其整體在此引入作為參考。然后將具有粘性液體外觀的完全水合的混合物加載至裝配20針規(guī)(gauge)針頭的50mL注射器中，從而制備相對(duì)較小的珠滴。將粘性混合物以近似lmL/min的速率從注射器逐滴遞送至沉降浴中。一旦與所述沉降浴接觸，所述液滴立即形成固體凝膠珠子。將新形成的凝膠珠在沉降浴中放置I小時(shí)，然后通過(guò)從沉降浴內(nèi)含物中過(guò)濾來(lái)分離，并用DH20洗滌。步驟II1.液體形式口服藥物組合物向IOOmLDH20中添加12g糖、0.2g檸檬酸、0.4mL天然有機(jī)檸檬香料、0.1g天然掩蔽劑和0.1g苯甲酸鈉且通過(guò)快速攪拌使其完全溶解，從而形成原型液體形式口服藥物組合物的液體基質(zhì)部分(含水液體介質(zhì))。然后將膠凝糖膠凝膠珠子(源自上述部分II)添加至IOOmL液體基質(zhì)中。所述膠凝糖微珠在所得組合物中懸浮遍及所述液體基質(zhì)。實(shí)施例1的加速儲(chǔ)存研究將一式兩份樣品在55°C儲(chǔ)存40天(相當(dāng)于在20°C儲(chǔ)存>400天，基于Q1(l=2)。在儲(chǔ)存期間對(duì)原型的“珠子部分”和“含水部分”進(jìn)行HPLC分析。使用1:1比例(w:v)的甲醇從所述珠子部分提取ASA。40天后，對(duì)與膠凝糖CD珠子一起配制的ASA的加速儲(chǔ)存進(jìn)行的HPLC分析結(jié)果(圖1)顯示新的制劑在這些條件下提供顯著的ASA穩(wěn)定性(圖2)。實(shí)施例1的感官評(píng)價(jià)對(duì)所述組合物進(jìn)行的感官評(píng)價(jià)顯示沒有ASA-衍生的異味存在。所述方法提供高度穩(wěn)定的ASA溶液的含水制劑且沒有明顯異味。感官測(cè)試還顯示沒有乙酸的異味。實(shí)施例2將0.143gASA與1.8g^CD在IOOmLDIH20中復(fù)合。將2g海藻酸鹽粉末添加至ASA/3CD混合物中。攪拌所得物質(zhì)直到海藻酸鹽完全水合。然后按照上述針對(duì)膠凝糖珠所述相同的方式由所述溶液制備珠子，不同的是所述沉降浴為氯化鈣溶液(IOOmM)，其是通過(guò)將7.35g氯化鈣添加至500mL蒸餾水中制備的。然后將所述珠子添加至液體基質(zhì)中，所述液體基質(zhì)是以與實(shí)施例1中的膠凝糖珠子類似的方式制備的。按與膠凝糖(珠子)原型相同的方式進(jìn)行儲(chǔ)存穩(wěn)定性研究。實(shí)施例2的加速儲(chǔ)存研究圖3描述了通過(guò)實(shí)施例2提供的操作制備的珠子的HPLC色譜圖。所述珠子在加速儲(chǔ)存研究期間是穩(wěn)定的。圖4中的圖比較了在海藻酸鹽/^CD珠子組合物中配制的ASA的穩(wěn)定性與ASA在水中的穩(wěn)定性。實(shí)施例2的感官評(píng)價(jià)由于由ASA和其它止痛藥物引起的內(nèi)在異味，評(píng)價(jià)了實(shí)施例2的組合物的感官特征。發(fā)現(xiàn)所述制劑具有不能識(shí)別的異味。減小尺寸的膠凝糖珠子制備較小粒徑的珠子(其更加密切接近據(jù)估計(jì)用在商業(yè)制劑中的范圍)以測(cè)量和比較較小的珠子(微米尺寸)與較早制備的2-3_尺寸的珠子的釋放動(dòng)力學(xué)。該實(shí)驗(yàn)中使用的膠凝糖制劑是通過(guò)與實(shí)施例1的方法類似的操作制備的。為制備較小的珠子，使用空氣抽氣器將膠凝糖噴涂至檸檬酸溶液上。設(shè)計(jì)該方案以接近使用了如NISCO提供的制造設(shè)備的商業(yè)制劑，不同的是所述NISCO設(shè)備使用泵來(lái)遞送待噴霧的溶液，而我們使用的系統(tǒng)為文丘里效應(yīng)驅(qū)動(dòng)的(venture-effectdriven)。通過(guò)顯微鏡法觀察所述珠子(在凝膠化之前摻雜紅色食物顏料的前-珠子(pre-bead)組合物)來(lái)進(jìn)行確定,使用具有具有蓋玻片的NikonEclipseE400顯微鏡且在400X檢測(cè)。由于顆粒的非球形性質(zhì)和變化的尺寸，不能得到平均直徑。體外消化研究-模擬的胃消化進(jìn)行模擬胃中條件的測(cè)試以評(píng)估本發(fā)明含水遞送系統(tǒng)中治療劑的釋放速率。這些條件按以下方式模擬。向包含胃蛋白酶(lmg/ml胃蛋白酶)的溶液中滴加4NHCl至最終pH為2.0。將胃蛋白酶溶液(40ml)添加至裝有5ga-CD-ASA-膠凝糖或P-CD-ASA-膠凝糖珠子(其是通過(guò)類似于實(shí)施例1的方法制備的)的50ml螺旋蓋管中。在攪拌珠子以將它們分散于胃蛋白酶溶液中后，將樣品和胃蛋白酶溶液的混合物的PH用4NHCl調(diào)節(jié)至2.0以模擬胃相(gastricphase)。將所述混合物在震搖器水浴中在37°C以120rpm消化I小時(shí)。在5、10、40和60分鐘，提取含水組分樣品，將所述含水樣品在4°C以2000xg在離心10分鐘，且使用上述方法通過(guò)HPLC分析上清液的游離ASA。圖5顯示體外消化模型系統(tǒng)中ASA從膠凝糖-P⑶的釋放動(dòng)力學(xué)(在37°C消化60分鐘)。結(jié)果顯示在20分鐘時(shí)間內(nèi)ASA從膠凝糖-PCD珠子制劑釋放的量增加。實(shí)施例3(布洛芬)步驟1.蒸餾水中的羥丙基環(huán)糊精(HPgCD)和布洛芬復(fù)合物將500mL燒杯置于攪拌盤上。將87.65mL蒸餾水(DH20)倒入所述燒杯中。將羥丙基0-環(huán)糊精(HP^⑶，2.18g)和布洛芬(163.7mg)添加至水以提供約2:1摩爾比的羥丙基0-環(huán)糊精:布洛芬。將混合物快速攪拌(使用攪拌棒)約30分鐘。步驟I1.制備包含HPgCD-布洛芬復(fù)合物的膠凝糖微珠將0.25g檸檬酸鈉(檸檬酸三鈉二水合物)溶于含有在上述步驟I中制備的HP^⑶-布洛芬復(fù)合物的含水混合物中。將0.50gKELCOGELF膠凝糖膠粉、0.0lgKELTROLT黃原膠粉和4g糖在一起干燥共混。將所得共混物添加至含檸檬酸鹽的含水混合物中且快速攪拌直到所有固體都被水合(即，不存在明顯的固體)。然后將0.1Og山梨酸鉀和7.50g糖添加至所述混合物中。將所得混合物連續(xù)攪拌直到完全水合。通過(guò)將IOg無(wú)水檸檬酸溶于90mLDH20中來(lái)制備凝膠沉降浴。制備凝膠的類似操作參見KelcogelGellanGumBook,5thEd.，2007年6月。隨后將具有粘性液體外觀的完全水合的混合物加載至裝配20針規(guī)針頭的50mL注射器中，從而制備相對(duì)較小的珠滴。將粘性混合物以近似lmL/min的速率從注射器逐滴遞送至沉降浴中。一旦與所述沉降浴接觸，所述液滴立即形成固體凝膠珠子。將新形成的凝膠珠在沉降浴中放置I小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾從沉降浴內(nèi)含物中分離，并用DH20洗滌。步驟II1.液體形式口服藥物組合物向IOOmLDH20中添加12g糖、0.2g檸檬酸、0.4mL天然有機(jī)檸檬香料、0.1g天然掩蔽劑和0.1g苯甲酸鈉，通過(guò)快速攪拌使之完全溶解以形成原型液體形式口服藥物組合物的液體基質(zhì)部分(含水液體介質(zhì))。然后將膠凝糖膠凝膠珠子(來(lái)自上述部分II)添加至IOOmL所述液體基質(zhì)中。膠凝糖微珠在所得組合物中懸浮遍及所述液體基質(zhì)。實(shí)施例3的加速儲(chǔ)存研究將一式兩份樣品在55°C儲(chǔ)存21天(如果Q10=2，則相當(dāng)于在20°C儲(chǔ)存36周)。在儲(chǔ)存期期間對(duì)原型的“珠子部分”進(jìn)行HPLC分析。將布洛芬用1:1比例(w:v)的甲醇從珠子部分中提取。21天后，對(duì)與膠凝糖-HP3CD珠子一起配制的布洛芬的加速儲(chǔ)存進(jìn)行的HPLC分析結(jié)果(圖6a)顯示新的制劑在這些條件下提供顯著的布洛芬穩(wěn)定性。在儲(chǔ)存期沒有觀察到布洛芬分解。穩(wěn)定性使用峰面積證實(shí)，所述峰面積用于確定藥物(布洛芬)的總分解百分比。給定藥物峰的面積百分比的一致性用于確定隨時(shí)間的穩(wěn)定性程度。圖6b顯示布洛芬在儲(chǔ)存期內(nèi)的一致穩(wěn)定性。實(shí)施例3(布洛芬)的感官評(píng)價(jià)對(duì)所述組合物進(jìn)行的感官評(píng)價(jià)顯示不存在源自布洛芬的異味。該方法提供無(wú)明顯異味的高度穩(wěn)定的布洛芬溶液的含水制劑。實(shí)施例4(對(duì)乙酰氨基酚)步驟1.蒸餾水中的羥丙基環(huán)糊精(HPgCD)和對(duì)乙酰氨基酚復(fù)合物將500mL燒杯置于攪拌盤上。將87.65mL蒸餾水(DH20)倒入所述燒杯中。將羥丙基-3-環(huán)糊精(HP@ra，2.18g)和對(duì)乙酰氨基酚(120mg)添加至水以提供約2:1摩爾比的羥丙基P-環(huán)糊精:對(duì)乙酰氨基酚。將混合物快速攪拌(使用攪拌棒)約30分鐘。步驟I1.制備包含HPgCD-對(duì)乙酰氨基酚復(fù)合物的膠凝糖微珠將0.25g檸檬酸鈉(檸檬酸三鈉二水合物)溶于含有上述步驟I制備的HP^⑶-對(duì)乙酰氨基酚復(fù)合物的含水混合物中。將0.50gKELCOGELF膠凝糖膠粉、0.0lgKELTROLT黃原膠粉和4g糖在一起干燥共混。所得共混物添加至含檸檬酸鹽的含水混合物中且快速攪拌直到所有固體都被水合(即，不存在明顯的固體)。隨后將0.1Og山梨酸鉀和7.50g糖添加至所述混合物中。將所得混合物連續(xù)攪拌直到完全水合。通過(guò)將IOg無(wú)水檸檬酸溶于90mLDH20中來(lái)制備凝膠沉降浴。制備凝膠的類似操作參見KelcogelGellanGumBook,5thEd.，2007年6月。然后將具有粘性液體外觀的完全水合的混合物加載至裝配20針規(guī)針頭的50mL注射器中以制備相對(duì)較小的珠滴。將粘性混合物以近似lmL/min的速率從注射器逐滴遞送至沉降浴中。與所述沉降浴接觸后，所述液滴立即形成固體凝膠珠子。將新形成的凝膠珠子在沉降浴中放置I小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾從沉降浴內(nèi)含物中分離，并用DH20洗滌。步驟II1.液體形式口服藥物組合物向IOOmLDH20中添加12g糖、0.2g檸檬酸、0.4mL天然有機(jī)檸檬香料、0.1g天然掩蔽劑和0.1g苯甲酸鈉且通過(guò)快速攪拌使之完全溶解以形成原型液體形式口服藥物組合物的液體基質(zhì)部分(含水液體介質(zhì))。然后將所述膠凝糖膠凝膠珠子(來(lái)自上述部分II)添加至IOOmL液體基質(zhì)中。將所述膠凝糖微珠在所得組合物中懸浮遍及液體基質(zhì)。實(shí)施例4(對(duì)乙酰氨基酚)的加速儲(chǔ)存研究將一式兩份樣品在55°C儲(chǔ)存21天(如果Q10=2，則相當(dāng)于在20°C儲(chǔ)存36周)。在儲(chǔ)存期期間對(duì)原型的“珠子部分”進(jìn)行HPLC分析。用1:1比例(w:v)的甲醇從珠子部分提取對(duì)乙酰氨基酚。21天后，對(duì)與膠凝糖-HP3CD珠一起配制的對(duì)乙酰氨基酚的加速儲(chǔ)存進(jìn)行的HPLC分析結(jié)果顯示在這些條件下所述新的制劑提供顯著的對(duì)乙酰氨基酚穩(wěn)定性(圖7)。在儲(chǔ)存期間沒有觀察到對(duì)乙酰氨基酚的分解。使用峰面積證實(shí)穩(wěn)定性，所述峰面積用于確定藥物(對(duì)乙酰氨基酚)的總分解百分比。給定藥物峰的面積百分比的一致性用于確定隨時(shí)間的穩(wěn)定性程度。實(shí)施例4(對(duì)乙酰氨基酚)的感官評(píng)價(jià)對(duì)所述組合物進(jìn)行的感官評(píng)價(jià)顯示不存在源自對(duì)乙酰氨基酚的異味。該方法提供高度穩(wěn)定的對(duì)乙酰氨基酚溶液的無(wú)明顯異味的含水制劑。實(shí)施例5(萘普生鈉)步驟1.蒸餾水中的羥丙基環(huán)糊精(HPgCD)和萘普生鈉復(fù)合物將500mL燒杯置于攪拌盤上。將87.65mL蒸餾水(DH20)倒入所述燒杯中。將羥丙基-￠-環(huán)糊精(HP@ra，2.18g)和萘普生鈉(200.2mg)添加至水中以提供約2:1摩爾比的羥丙基-P-環(huán)糊精:萘普生鈉。將混合物快速攪拌(使用攪拌棒)約30分鐘。步驟I1.制備含HPgCD-萘普生鈉復(fù)合物的膠凝糖微珠將0.25g檸檬酸鈉(檸檬酸三鈉二水合物)溶于含上述步驟I制備的HP^⑶-萘普生鈉復(fù)合物的含水混合物中。將0.50gKELCOGELF膠凝糖膠粉、0.0lgKELTROLT黃原膠粉和4g糖在一起干燥共混。將所得共混物添加至含檸檬酸鹽的含水混合物中且快速攪拌直到所有固體都被水合(即，不存在明顯的固體)。然后將0.1Og山梨酸鉀和7.50g糖添加至所述混合物中。將所得混合物連續(xù)攪拌直到完全水合。通過(guò)將IOg無(wú)水檸檬酸溶于90mLDH20中來(lái)制備凝膠沉降浴。制備凝膠的類似操作參見KelcogelGellanGumBook,5thEd.，2007年6月。隨后將具有粘性液體外觀的完全水合的混合物加載至裝配20針規(guī)針頭的50mL注射器中以制備較小的珠滴。將所述粘性混合物以近似lmL/min的速率從注射器逐滴遞送至沉降浴中。與所述沉降浴接觸后，所述液滴立即形成固體凝膠珠子。將該新形成的凝膠珠子在沉降浴中放置I小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾從沉降浴內(nèi)含物中分離，并用DH20洗滌。步驟III液體形式口服藥物組合物向IOOmLDH20中添加12g糖、0.2g檸檬酸、0.4mL天然有機(jī)檸檬香料、0.1g天然掩蔽劑和0.1g苯甲酸鈉且通過(guò)快速攪拌使之完全溶解以形成原型液體形式口服藥物組合物的液體基質(zhì)部分(含水液體介質(zhì))。然后將膠凝糖膠凝膠珠子(來(lái)自上述部分II)添加至IOOmL所述液體基質(zhì)中。使所述膠凝糖微珠在所得組合物中懸浮遍及所述液體基質(zhì)。實(shí)施例5(萘普生鈉)的加速儲(chǔ)存研究將一式兩份樣品在55°C儲(chǔ)存21天(如果Q10=2則相當(dāng)于在20°C儲(chǔ)存36周)。在儲(chǔ)存期期間對(duì)原型的“珠子部分”進(jìn)行HPLC分析。使用1:1比例(w:v)的甲醇從珠子部分中提取萘普生鈉。21天后，對(duì)與膠凝糖-HP3CD珠一起配制的萘普生鈉的加速儲(chǔ)存的HPLC分析結(jié)果顯示在這些條件下新的制劑提供顯著的萘普生鈉穩(wěn)定性(圖8)。在儲(chǔ)存期沒有觀察到對(duì)乙酰氨基酚分解。使用峰面積證實(shí)穩(wěn)定性，所述峰面積用于確定藥物(萘普生鈉)的總分解百分比。給定藥物峰的面積百分比的一致性用于確定隨時(shí)間的穩(wěn)定性程度。實(shí)施例5(萘普生鈉)的感官評(píng)價(jià)對(duì)所述組合物進(jìn)行的感官評(píng)價(jià)顯示不存在萘普生鈉-衍生的異味。該方法提供無(wú)明顯異味的高度穩(wěn)定的萘普生鈉溶液的含水制劑。對(duì)比實(shí)施例進(jìn)行加速儲(chǔ)存研究以檢測(cè)ASA在蒸餾水中、ASA在酸化(1%檸檬酸)蒸餾水中的穩(wěn)定性和ASA-3CD的分子包合復(fù)合物(在蒸餾水中)的穩(wěn)定性。每次處理制備一式兩份樣品，所述樣品含有143mgASA/8oz蒸餾水。對(duì)于包含ASA-P⑶復(fù)合物的處理，如以上原型制劑操作的部分I中所述使用2:1比例的P⑶:ASA。將所述處理在45°C儲(chǔ)存3周以測(cè)定ASA至其分解產(chǎn)物水楊酸的水解速度。對(duì)降解產(chǎn)物的分析使用具有PDA(光電二極管陣列)檢測(cè)器的AgilentTechnologiesl200系列HPLC進(jìn)行，結(jié)合PhenominexC18-2柱(25cmx0.39cm內(nèi)徑，5iim粒徑)。溶劑體系A(chǔ))H20、乙腈、磷酸(95.45:4.5:0.05)，和B)H20、乙腈、磷酸(49.95:50:0.05)。溶劑B歷經(jīng)20分鐘從10%升至80%。穩(wěn)定性使用峰面積來(lái)證實(shí)，所述峰面積用于確定ASA至水楊酸的總分解百分比。圖9顯示在蒸餾水中ASA至水楊酸接近定量的分解，和在加速儲(chǔ)存研究中在蒸餾水中ASA被￠-環(huán)糊精分子包囊。對(duì)于用檸檬酸酸化的水得到了類似結(jié)果。評(píng)價(jià)了PC`D-ASA溶液的感官特性。發(fā)現(xiàn)所述復(fù)合物沒有令人不舒服的味道。對(duì)比例(ASA-膠凝糖制劑，w/o環(huán)糊精)步驟1.ASA在蒸餾水中500mL燒杯置于攪拌盤上。將87.65mL蒸餾水(DH20)倒入所述燒杯中。將乙?；畻钏?ASA，143mg)添加至所述水中。將混合物快速攪拌(使用攪拌棒)直到ASA完全溶解。步驟I1.制備含ASA的膠凝糖微珠將0.25g檸檬酸鈉(檸檬酸三鈉二水合物)溶于含上述步驟I制備的ASA的含水混合物中。將0.50gKELCOGELF膠凝糖膠粉、0.0lgKELTROLT黃原膠粉和4g糖在一起干燥共混。將所得共混物添加至含檸檬酸鹽的含水混合物中并快速攪拌直到所有固體都被水合(即，沒有明顯的固體存在)。然后將0.1Og山梨酸鉀和7.50g糖添加至所述混合物中。將所得混合物連續(xù)攪拌直到完全水合。通過(guò)將IOg無(wú)水檸檬酸溶解于90mLDH20中來(lái)制備凝膠沉降浴。制備凝膠的類似操作參見KelcogelGellanGumBook,5thEd.，2007年6月。然后將具有粘性液體外觀的完全水合的混合物加載至裝配20針規(guī)針頭的50mL注射器中以制備較小的珠滴。將所述粘性混合物以近似lmL/min的速率從注射器逐滴遞送至沉降浴中。液滴與沉降浴接觸后立即形成固體凝膠珠子。將新形成的凝膠珠在沉降浴中放置I小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾從沉降浴內(nèi)含物中分離，并用DH20洗滌。對(duì)所述珠子進(jìn)行的分析表明ASA已水解為水楊酸。步驟II1.液體形式口服藥物組合物向IOOmLDH20中添加12g糖、0.2g檸檬酸、0.4mL天然有機(jī)檸檬香料、0.1g天然掩蔽劑和0.1g苯甲酸鈉，且通過(guò)快速攪拌使之完全溶解以形成原型液體形式口服藥物組合物的液體基質(zhì)部分(含水液體介質(zhì))。然后將膠凝糖膠凝膠珠子(來(lái)自上述部分II)添加至IOOmL液體基質(zhì)中。在所得組合物中所述膠凝糖微珠懸浮遍及所述液體基質(zhì)。所述組合物為苦味。實(shí)施方案1:水穩(wěn)性藥物組合物，其在水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)中包含:治療劑；和異味掩蔽劑；其中所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括非-離子特異性凝膠。實(shí)施方案2:實(shí)施方案I的水穩(wěn)性藥物組合物,其中所述治療劑為水敏性的。實(shí)施方案3:實(shí)施方案I或2的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述非-離子特異性凝膠包括多糖。實(shí)施方案4:實(shí)施方案3的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述多糖包括膠凝糖。實(shí)施方案5:實(shí)施方案1、2、3和4中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述異味掩蔽劑包括環(huán)狀寡糖。實(shí)施方案6:實(shí)施方案5的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述環(huán)狀寡糖含有約5至約10個(gè)單糖單元。實(shí)施方案7:實(shí)施方案6的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述環(huán)狀寡糖包括環(huán)糊精。實(shí)施方案8:實(shí)施方案7的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述環(huán)糊精包括a_、P-或Y-環(huán)糊精或它們的衍生物或混合物。實(shí)施方案9:實(shí)施方案7或8的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述環(huán)糊精包括￠-環(huán)糊精或其衍生物。實(shí)施方案10:實(shí)施方案7或8的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述環(huán)糊精包括a-環(huán)糊精或其衍生物。實(shí)施方案11:實(shí)施方案I至10中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑選自阿司匹林、萘普生鈉、對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬。實(shí)施方案12:實(shí)施方案I至10中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑為伊班膦酸鈉。實(shí)施方案13:實(shí)施方案7至12中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中至少一部分環(huán)糊精和至少一部分治療劑以治療劑:環(huán)糊精復(fù)合物形式存在于所述藥物組合物中。實(shí)施方案14:實(shí)施方案7至13中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中相當(dāng)大部分的治療劑與環(huán)糊精復(fù)合。實(shí)施方案15:實(shí)施方案7至14中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中基本上全部治療劑與環(huán)糊精復(fù)合。實(shí)施方案16:實(shí)施方案I至9和11和13至15中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中:所述治療劑選自阿司匹林、萘普生鈉、對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬；所述異味掩蔽劑為P-環(huán)糊精；和所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括膠凝糖。實(shí)施方案17:實(shí)施方案I至8、10、11和13至15中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中:所述治療劑選自阿司匹林、萘普生鈉、對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬；所述異味掩蔽劑為a-環(huán)糊精；和所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括膠凝糖。實(shí)施方案18:實(shí)施方案I至9、11和13至15中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中:所述治療劑選自阿司匹林、萘普生鈉、對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬；所述異味掩蔽劑為羥丙基P-環(huán)糊精；和所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括膠凝糖。實(shí)施方案19:實(shí)施方案I至11和13至18中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑為阿司匹林。實(shí)施方案20:實(shí)施方案I至11和13至18中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑為萘普生鈉。實(shí)施方案21:實(shí)施方案I至11和13至18中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑為對(duì)乙酰氨基酚。實(shí)施方案22:實(shí)施方案I至11和13至18中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑為布洛芬。實(shí)施方案23:實(shí)施方案I至9和12至15中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中:所述治療劑為伊班膦酸鈉；所述異味掩蔽劑為P-環(huán)糊精；和所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括膠凝糖。實(shí)施方案24:實(shí)施方案I至8、10和12至15中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中:所述治療劑為伊班膦酸鈉；所述異味掩蔽劑為a-環(huán)糊精；和所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括膠凝糖。實(shí)施方案25:實(shí)施方案I至9和12至15中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中:所述治療劑為伊班膦酸鈉；所述異味掩蔽劑為羥丙基P-環(huán)糊精；和所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括膠凝糖。實(shí)施方案26:實(shí)施方案I至25中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述凝膠基質(zhì)以珠子的形式提供。實(shí)施方案27:實(shí)施方案I至26任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，其為液體口服劑型。實(shí)施方案28:液體形式口服藥物組合物；包含:實(shí)施方案I至27中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物；和藥用含水液體介質(zhì)。實(shí)施方案29:復(fù)水飲料組合物，包含:實(shí)施方案I至27中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物；任選的礦物或非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物；和藥用含水液體介質(zhì)；其中所述含水介質(zhì)包括等滲溶液。實(shí)施方案30:試劑盒，其包含:a.于一個(gè)或多個(gè)容器中的實(shí)施方案28的液體形式口服藥物組合物；和b.用于給藥所述液體形式口服藥物組合物的說(shuō)明書。實(shí)施方案31:制備水穩(wěn)性藥物組合物的方法，所述組合物包含在水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)中的:治療劑；和異味掩蔽劑；其中所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括非-離子特異性凝膠；所述方法包括將以下物質(zhì)在含水介質(zhì)中接觸，接觸的時(shí)間和條件有效提供實(shí)施方案I至27中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物，所述物質(zhì)為:治療劑；異味掩蔽劑；和藥用凝膠基質(zhì)前體。實(shí)施方案32:制備實(shí)施方案31的水穩(wěn)性藥物組合物的方法，其中首先在水溶液中使所述環(huán)糊精與治療劑接觸以形成環(huán)糊精:治療劑復(fù)合物。實(shí)施方案33:制備實(shí)施方案31或32的水穩(wěn)性藥物組合物的方法，其中水溶液中的所述環(huán)糊精:治療劑復(fù)合物與藥用凝膠基質(zhì)前體接觸，以形成在含水介質(zhì)中的所述復(fù)合物的藥用水穩(wěn)性凝膠基質(zhì)，其中所述前體包括膠凝糖。實(shí)施方案34:實(shí)施方案30的試劑盒，其中試劑盒容器中的液體形式口服藥物組合物提供單獨(dú)劑量單位的治療劑。實(shí)施方案35:實(shí)施方案I至27任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物,其中在使所述水穩(wěn)性藥物組合物暴露于121°C和15PSI的甑式干餾加工60分鐘，或暴露于104°C的熱填充巴氏滅菌后，所述治療劑保留其甑式干餾前或熱填充前治療效力的基本上所有效力。實(shí)施方案36:實(shí)施方案I至27中任一項(xiàng)的水穩(wěn)性藥物組合物,其中在使所述水穩(wěn)性藥物組合物溫度暴露于超過(guò)135°C的UHT加工條件約I至約2秒后，或暴露于約72°C的HTST巴氏滅菌條件至少15秒后，所述治療劑保持其UHT加工前治療效力或HTST加工前治療效力的基本上全部效力。當(dāng)任何變量在任何成分或任何式中出現(xiàn)多于一次，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在所有其它出現(xiàn)時(shí)的定義。代替物和/或變量的組合是允許的，只要該組合得到穩(wěn)定的組合物。認(rèn)為本文使用的化學(xué)式、縮寫和名稱正確且精確地反映了下面的化合物反應(yīng)物和/或部分。然而，本發(fā)明的性質(zhì)和價(jià)值不取決于這些式的理論正確性(全部或部分)。因此應(yīng)理解如本文使用的式以及化學(xué)名稱和/或縮寫(歸屬于相應(yīng)指示的化合物)不用來(lái)以任何方式限制本發(fā)明，包括限制其為任何具體形式或任何具體異構(gòu)體。當(dāng)本文使用的范圍涉及物理性質(zhì)如分子量，或化學(xué)性質(zhì)如化學(xué)式時(shí)，預(yù)期包括范圍的所有組合和子組合和其中的具體實(shí)施方案。所述文件引用或描述的各專利、專利申請(qǐng)和出版物的內(nèi)容以其整體在此引入作為參考。在此示例性公開的本發(fā)明可在本文缺少?zèng)]有具體公開的任何元素的情況下實(shí)施。在此示例性公開的本發(fā)明可在本文缺少?zèng)]有具體公開且實(shí)質(zhì)上不影響本發(fā)明的基礎(chǔ)和新的特征的任何元素的情況下實(shí)施。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行多種變化和修飾，且可進(jìn)行所述變化和修飾而不偏離本發(fā)明的精神。因此，預(yù)期所附權(quán)利要求涵蓋本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的所有這些等價(jià)變化。權(quán)利要求1.水穩(wěn)性藥物組合物，其包含在水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)中的:治療劑；和異味掩蔽劑，所述異味掩蔽劑包括環(huán)狀寡糖；其中所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括非-離子特異性凝膠，所述非-離子特異性凝膠包括多糖。2.權(quán)利要求1的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑為水敏性的。3.權(quán)利要求1的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述多糖包括膠凝糖。4.權(quán)利要求3的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述環(huán)狀寡糖包括環(huán)糊精。5.權(quán)利要求4的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述環(huán)糊精包括a-、P-或Y-環(huán)糊精或它們的衍生物或混合物。6.權(quán)利要求5的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述環(huán)糊精包括3-環(huán)糊精或其衍生物。7.權(quán)利要求5的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述環(huán)糊精包括a-環(huán)糊精或其衍生物。8.權(quán)利要求5的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑選自阿司匹林、萘普生鈉、對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬。9.權(quán)利要求5的水穩(wěn)性藥物組合物，其中至少一部分環(huán)糊精和至少一部分治療劑以治療劑:環(huán)糊精復(fù)合物形式存在于所述藥物組合物中。10.權(quán)利要求4的水穩(wěn)性藥物組合物，其中:所述治療劑選自阿司匹林、萘普生鈉、對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬；所述異味掩蔽劑為￠-環(huán)糊精或羥丙基￠-環(huán)糊精；和所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括膠凝糖。11.權(quán)利要求4的水穩(wěn)性藥物組合物，其中:所述治療劑選自阿司匹林、萘普生鈉、對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬；所述異味掩蔽劑為a_環(huán)糊精；和所述水穩(wěn)性藥用凝膠基質(zhì)包括膠凝糖。12.權(quán)利要求10的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑為阿司匹林。13.權(quán)利要求10的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑為萘普生鈉。14.權(quán)利要求10的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑為對(duì)乙酰氨基酚。15.權(quán)利要求10的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述治療劑為布洛芬。16.權(quán)利要求10的水穩(wěn)性藥物組合物，其中所述膠凝糖基質(zhì)以珠子的形式提供。17.液體形式口服藥物組合物；其包含:權(quán)利要求1的水穩(wěn)性藥物組合物；和藥用含水液體介質(zhì)。18.權(quán)利要求17的液體形式口服藥物組合物，其中所述多糖包括膠凝糖。19.權(quán)利要求18的液體形式口服藥物組合物，其中所述環(huán)狀寡糖包括環(huán)糊精。20.權(quán)利要求19的液體形式口服藥物組合物，其中至少一部分環(huán)糊精和至少一部分治療劑以治療劑:環(huán)糊精復(fù)合物的形式存在于所述藥物組合物中。21.制備權(quán)利要求1的水穩(wěn)性藥物組合物的方法，所述方法包括使以下物質(zhì)在含水介質(zhì)中接觸，其中接觸時(shí)間和條件有效提供權(quán)利要求1的水穩(wěn)性藥物組合物，所述物質(zhì)為:所述治療劑；所述異味掩蔽劑；和藥用凝膠基質(zhì)前體。22.權(quán)利要求21的制備水穩(wěn)性藥物組合物的方法，其中所述治療劑包括阿司匹林、萘普生鈉、對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬。23.權(quán)利要求21的制備水穩(wěn)性藥物組合物的方法，其中首先使所述環(huán)糊精與所述治療劑在水溶液中接觸以形成環(huán)糊精:治療劑復(fù)合物。24.試劑盒，其包含:a.于一個(gè)或多個(gè)容器中的權(quán)利要求17的液體形式口服藥物組合物；和b.用于給藥所述液體形式口服藥物組合物的說(shuō)明書。25.權(quán)利要求24的試劑盒，其中于所述試劑盒容器中的液體形式口服藥物組合物以單獨(dú)劑量單位治療劑的形式提供。26.復(fù)水飲料組合物，包含:權(quán)利要求1的水穩(wěn)性藥物組合物；藥用含水液體介質(zhì)；和任選至少一種礦物或非礦物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物；其中:所述含水介質(zhì)包括等滲溶液。全文摘要本申請(qǐng)公開了新的水穩(wěn)性藥物組合物、其液體形式口服藥物組合物及其試劑盒，包含這些水穩(wěn)性藥物組合物的復(fù)水飲料和它們的制備方法和使用方法。所述新的含水遞送系統(tǒng)尤其可作為以片劑、膠囊和其它形式向有此需要的哺乳動(dòng)物宿主遞送藥物的替代性藥物給藥試劑。文檔編號(hào)A61K31/167GK103209684SQ201180054635公開日2013年7月17日申請(qǐng)日期2011年9月13日優(yōu)先權(quán)日2010年9月13日發(fā)明者K.A.里德申請(qǐng)人:貝夫-厄克斯股份有限公司