專利名稱：含有激酶抑制劑的固態(tài)分散體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含能夠抑制蛋白激酶的化合物的固態(tài)分散體、包含這種分散體的藥物劑型、制備這種分散體和劑型的方法和使用其治療疾病的方法。
背景技術(shù)：
有絲分裂是一種過程，通過這種過程，復(fù)制的染色體組的完整副本通過微管紡綞體裝置分離成兩個(gè)子細(xì)胞。極光-激酶，其是染色體組穩(wěn)定性所需要的關(guān)鍵有絲分裂調(diào)節(jié)劑，發(fā)現(xiàn)其在人腫瘤中被過度表達(dá)。因此，在治療領(lǐng)域仍需要抑制極光-激酶的化合物、包含該抑制劑的組合物和治療其間極光-激酶未被調(diào)節(jié)或過度表達(dá)的疾病的方法。
蛋白的可逆磷酸化是介導(dǎo)真核細(xì)胞信號(hào)的主要生物化學(xué)機(jī)理之一。這種反應(yīng)由蛋白激酶催化，該蛋白激酶將ATP的g_磷酸基轉(zhuǎn)移至靶向蛋白的羥基上。在人染色體組中存在518種這樣的酶，其中 90種選擇性催化酪氨酸羥基的磷酸化。胞液酪氨酸激酶存在于細(xì)胞內(nèi)，然而受體酪氨酸激酶(RTKs)同時(shí)具有胞外和胞內(nèi)域兩者，且起跨膜細(xì)胞表面受體的作用。因此，RTKs介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)環(huán)境信號(hào)的反應(yīng)，便于廣范圍的細(xì)胞代謝過程(cellularprocess),包括增殖、遷移和存活。RTK信號(hào)途徑通常被高度調(diào)節(jié)，但已經(jīng)表明，它們的過度活化可促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和轉(zhuǎn)移。失調(diào)的RTK信號(hào)通過基因過度表達(dá)或突變發(fā)生，且與各種人癌癥的進(jìn)展有相互關(guān)系。VEGF受體(VEGFR)家族由三個(gè)RTK組成KDR(含有激酶嵌入域的受體；VEGFR2)，F(xiàn)LTl(FmS類酪氨酸激酶；VEGFRl)和FLT4 (VEGFR3)。這些受體介導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF-A, -B, -C, -D, -E和胎盤生長(zhǎng)因子(PlGF))的生物功能，其是具有變化的親合性的、結(jié)合VEGF受體的同源二聚體糖蛋白家族。KDR是VEGF-A的促有絲分裂、生成血管和提高滲透性效果的主要介質(zhì)，下文稱為VEGF。許多不同的細(xì)胞類型能夠產(chǎn)生VEGF，但其生物活性主要通過KDR的內(nèi)皮細(xì)胞選擇性表達(dá)限定于血管系統(tǒng)。非意外地，VEGF/KDR軸是血管生成的主要介質(zhì)，其是由先前存在的血管形成新血管的手段。FLTl與VEGF、VEGF-B和胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合。除了內(nèi)皮細(xì)胞之外，F(xiàn)LTl還在平滑肌細(xì)胞、單核白細(xì)胞和造血干細(xì)胞的表面上表達(dá)。FLTl信號(hào)的活化導(dǎo)致起源于骨髓的內(nèi)皮祖細(xì)胞的活動(dòng)，這些細(xì)胞補(bǔ)充到腫瘤中，它們?cè)诖舜龠M(jìn)新血管形成。FLT4介導(dǎo)VEGF-C和VEGF-D的信號(hào)，其介導(dǎo)腫瘤-相關(guān)的淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管是在轉(zhuǎn)移病變期間癌細(xì)胞從實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤擴(kuò)散的途徑之一。PDGF 受體(PDGFR)家族由五個(gè) RTK 組成，其是 PDGFR-a 和 _b、CSFlR、KIT 和 FLT3。CSF-1R由逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v-fms的細(xì)胞同系物編碼，且是巨噬細(xì)胞演變的主要調(diào)節(jié)劑。巨噬細(xì)胞是腫瘤基質(zhì)(stroma)常見的組分，已經(jīng)表明其可以以有益于腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移病變的方式改變胞外基質(zhì)。KIT由腸管中的造血祖細(xì)胞、柱狀細(xì)胞、性細(xì)胞和起搏細(xì)胞表達(dá)(Cajal的間質(zhì)細(xì)胞)。其通過兩種常規(guī)機(jī)理促進(jìn)腫瘤進(jìn)程，即通過其配體干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(SCF)的自分泌刺激作用和通過導(dǎo)致配體非依賴性激酶活性的突變。FLT3通常在造血干細(xì)胞上表達(dá)，在其中，其與FLT3配體(FL)的相互作用刺激干細(xì)胞存活、增殖和分化。除了在各種白血病細(xì)胞中被過度表達(dá)之外，F(xiàn)LT3通常還在血液學(xué)惡性腫瘤中突變,大約三分之一患有急性骨髓性白血病(AML)的患者隱藏有活化突變。因此，確認(rèn)有效的小分子化合物是合乎需要的，這種化合物通過調(diào)節(jié)酪氨酸激酶活性來特異性抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖，從而調(diào)整和調(diào)節(jié)異常或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖、分化或代謝。尤其是，確認(rèn)特異性抑制酪 氨酸激酶功能的方法和化合物可能是有益的，這種酪氨酸激酶功能對(duì)能夠?qū)е赂∧[、腹水、滲出、溢泌和大分子的溢出和基質(zhì)沉積以及相關(guān)病癥的生成血管過程或形成脈管滲透性過高是必不可少的。已經(jīng)鑒定的能夠抑制蛋白激酶例如極光激酶和激酶的VEGFR和I3DGFR家族的化合物。這些化合物和制備它們的方法公開在美國(guó)專利公開No. 2007-0155776 Al (在下文稱作‘776公開)和美國(guó)專利申請(qǐng)No. 12/632183 (在下文稱作“’ 183申請(qǐng)”)中，本文以引證的
方式結(jié)合其全部?jī)?nèi)容?；衔铮?，’ 183申請(qǐng)的化合物的極低水溶性，對(duì)配方設(shè)計(jì)師提出了挑戰(zhàn)，尤其是在需要保持可接受的口服生物利用率的情況下，口服生物利用率強(qiáng)烈地取決于在胃腸道的水介質(zhì)中的溶解性。在本領(lǐng)域中，已經(jīng)推薦了對(duì)低口服生物利用率挑戰(zhàn)的各種解決方案。例如，Sharma & Joshi (2007) Asian Journal of Pharmaceutics I (I) : 9-19 討論了在制備固態(tài)分散體過程中的各種溶解性增強(qiáng)策略。其中描述了在制備固態(tài)分散體中的溶劑蒸發(fā)方法，作為實(shí)例提及依托昔布(etoricoxib)的固態(tài)分散體，其制備方法包括將聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)和活性組分溶解在2-丙醇中。為了提高蛋白激酶抑制劑的臨床應(yīng)用性，例如，作為癌癥患者的化學(xué)療法，具有可接受的口服生物利用率的固體劑型是高度合乎需要的。這種劑型和其口服方案，代表許多類型癌癥治療的重要進(jìn)展，并且更容易地能夠與其它化療藥物聯(lián)用。本發(fā)明概述
現(xiàn)在提供了固態(tài)分散體產(chǎn)品，其包含N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其鹽、至少一種可藥用水溶性聚合物載體和至少一種可藥用表面活性劑。進(jìn)一步提供了固態(tài)分散體產(chǎn)品，其包含N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲或其鹽、至少一種酸、至少一種可藥用水溶性的聚合物載體和至少一種可藥用表面活性劑。進(jìn)一步提供了固態(tài)分散體產(chǎn)品，其包含N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲、至少一種酸、至少一種可藥用水溶性的聚合物載體和至少一種可藥用表面活性劑。進(jìn)一步提供了固體口服遞送劑型，其包含這種固態(tài)分散體產(chǎn)品，任選與一或多種額外的賦形劑一起。更進(jìn)一步提供了制備上述固態(tài)分散體產(chǎn)品的方法。這種方法包括
(a)形成包含下列的溶液(i)N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲或鹽其，(ii) 一種可藥用酸，(iii)至少一種可藥用水溶性的聚合物載體，(iv)至少一種可藥用表面活性劑，和(V)至少一種合適溶劑；和
(b)除去至少一種溶劑，從而提供包含下列的固態(tài)分散體至少聚合物載體、至少一種表面活性劑、至少一種酸和以基本上非晶狀形式分散在其中的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)_1H_卩比唑_4_基]喔吩并[3，2_c]卩比唳_3_基}苯基)-N’- (3_氣苯基)服。更進(jìn)一步提供了通過上述方法制備的固態(tài)分散體。更進(jìn)一步提供了治療癌癥的方法，該方法包括口服給予患有該疾病的患者治療有效量的上述固態(tài)分散體或一或多種包含這種分散體的固體劑型。進(jìn)一步提供了包含激酶抑制劑、至少一種可藥用水溶性的聚合物載體和至少一種可藥用表面活性劑的固態(tài)分散體產(chǎn)品，在其中，固態(tài)分散體(a)在25°C和75% RH (相對(duì)濕度)下，在開放儲(chǔ)存條件下，非晶形至少保持I個(gè)月，和(b)在75% RH條件下，顯示出小于或等于15°C的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度。優(yōu)選，激酶抑制劑是N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙
基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲或其可藥用鹽。本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，包括上面提供的那些的更具體的方面，將在后面的詳細(xì)說明中發(fā)現(xiàn)或由此證明是明顯的。詳細(xì)說明
按照本公開的固態(tài)分散體，包含基本上非晶狀或無定形的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其可藥用鹽，其通常比結(jié)晶形式更易溶解。本文的術(shù)語(yǔ)“固態(tài)分散體”包括具有分散在另一個(gè)固態(tài)相中的一個(gè)相的小的固態(tài)顆粒的體系。更尤其是，本發(fā)明的固態(tài)分散體包含分散在惰性載體中的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)服?！盁o定形”是指顆粒沒有確定的結(jié)構(gòu)，即，沒有晶體結(jié)構(gòu)。本文的術(shù)語(yǔ)“基本上非晶狀”是指通過X射線衍射分析觀察到至多大約5%，例如至多大約2%，或至多大約1%的結(jié)晶度。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，通過X射線衍射分析或偏振光顯微鏡檢術(shù)中的一種或兩種方法，沒有觀察到可檢測(cè)出的結(jié)晶度。N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)_1Η_ 吡唑 _4_ 基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲，包括其鹽，在水中典型地具有極低的溶解度，例如，低于大約100 μ g/ml，在大多數(shù)情況下低于大約30μ g/ml。對(duì)于基本上不溶于水的藥物來說，即，溶解度低于大約lOyg/ml，本發(fā)明可以是尤其有利的，這是因?yàn)楸景l(fā)明的方法可以使這種溶解性差的活性組分的表觀溶解度提高。這種活性組分的例子是，例如，以低溶解度和低滲透率為特征的 Biopharmaceutics Classification System(BCS)Class IV藥物物質(zhì)(參見“Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studiesfor immediate—release solid oral dosage forms based on a biopharmaceuticsclassification system”，U. S. Department of Health and Human Services, Foodand Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER)，August2000)?？梢哉J(rèn)定，許多化合物的水溶性是pH值依賴性的；在這種化合物的情況下，本文所考慮的溶解度是在生理學(xué)相關(guān)的PH值下的溶解度，例如，大約I至大約8的pH值。因此，在各種實(shí)施方案中，至少在大約I至大約8的pH值范圍中的一個(gè)點(diǎn)，藥物在水中具有低于大約100 μ g/ml的溶解度，例如，低于大約30 μ g/ml，或低于大約10 μ g/ml。例如，N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3_氟苯基)脲在PH7. 4時(shí)、在水中具有的溶解度低于30 ng/ml。本發(fā)明的固態(tài)分散體包含N- (4- {4-氨基-7-[1- (2_羥乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲或其可藥用鹽作為活性組分。任選，它們可以進(jìn)一步包含第二種活性組分，例如，下文所示的在聯(lián)合治療中使用的治療劑。用于本發(fā)明的活性組分N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)_1Η_吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲可以是晶體或其未分散狀態(tài)的無定形形式。用于本發(fā)明的活性組分N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羥乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]卩比唳-3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲可以是鹽形式或非鹽的游尚堿形式。例如，活性組分N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羥乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并 [3，2-c]批唳-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)服可以形成酸加成鹽。酸加成鹽是源于^(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1!1-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲與酸反應(yīng)的那些鹽。例如，N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲的鹽可以在本發(fā)明的固態(tài)分散體中使用，包括乙酸鹽，己二酸鹽，海藻酸鹽，碳酸氫鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽，甲酸鹽，延胡索酸鹽，甘油磷酸鹽，谷氨酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，乳糖酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，均三甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，雙羥萘酸鹽，果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，三氯乙酸鹽，三氟乙酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和i^一烷酸鹽。按照上面引用的美國(guó)專利申請(qǐng)No. 12/632183的實(shí)施例1所舉例說明的方法，制備N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲,其全部公開以引證的方式結(jié)合在本文中。當(dāng)按照合適的方案給予需要的患者組合物時(shí)，N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲以治療有效的數(shù)量存在于本發(fā)明的固態(tài)分散體中。本文表示的劑量是母體化合物當(dāng)量(游離堿當(dāng)量)數(shù)量，除非上下文另外需要。典型地，根據(jù)所討論的化合物，可以以合適頻率(例如，每日兩次至每周一次)給予的單位劑量(單次給藥數(shù)量)為大約10至大約1，000 mg。在給藥頻率是每日一次(q.d.)的情況下，單位劑量和日劑量是相同的。例如，單位劑量典型地是大約25至大約1，000 mg，更典型地是大約50至大約500 mg，例如大約50、大約100、大約150、大約200、大約250、大約300、大約350、大約400、大約450或大約500 mg。在劑型包含密封固態(tài)分散體的膠囊劑的情況下，單位劑量可以在單個(gè)膠囊劑或多個(gè)膠囊劑中遞送，最典型地是I至大約10個(gè)膠囊劑。單位劑量越高，制備具有比較高的藥物濃度的固態(tài)分散體越合乎需要。典型地，在固態(tài)分散體中，藥物濃度至少為大約1%，例如，大約1%至大約50%(游離堿當(dāng)量重量)，但在特殊情況下，更低和更高濃度是可接受的或可達(dá)到的。在各種實(shí)施方案中，藥物濃度至少為大約1%的游離堿當(dāng)量重量，例如，大約1%至大約40%，或至少大約5%，例如，大約5%至大約15%,或大約8%，例如，大約8%至大約12%。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固態(tài)分散體產(chǎn)品包含至少一種酸。該至少一種酸選自檸檬酸，酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，乙酸，馬來酸，丙二酸，抗環(huán)血酸，乳酸，硫酸，磷酸，鹽酸，氫溴酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，乙二磺酸，萘磺酸和1-羥基-2-萘甲酸。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一種酸是檸檬酸。相對(duì)于N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲，該至少一種酸典型地構(gòu)成總計(jì)大約O.1至大約10當(dāng)量，例如，大約O.1或更多當(dāng)量，大約O. 5或更多當(dāng)量，大約I或更多當(dāng)量，或大約2或更多當(dāng)量，或大約5或更多當(dāng)量。固態(tài)分散體產(chǎn)品的基質(zhì)的主要組分是親水性的聚合物，或者是在至少部分pH值范圍內(nèi)，更尤其在胃腸(GI)道的pH值下，是水溶性的聚合物，或這種聚合物的聯(lián)用形式。本文使用的聚合物或聚合物混合物在環(huán)境溫度下是固體，并且在一定溫度范圍內(nèi)具有良好 有益的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，甚至在該產(chǎn)品的儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)移和操作期間典型經(jīng)受的最高溫度下仍然是固體。因此，本文確定聚合物可應(yīng)用性的聚合物的有用特性是其玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg)。合適的水溶性聚合物包括但不局限于Tg至少為大約50°C的那些水溶性聚合物，更尤其是大約80°C至大約180°C。例如，測(cè)定有機(jī)聚合物的Tg值的方法描述在下列中Sperling,ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2nd edition, John Wiley &Sons, Inc。本文使用的聚合物載體的非限制性例子包括
N-乙烯基內(nèi)酰胺(N-vinyl lactams)的均聚物和共聚物,尤其是N-乙烯基卩比咯燒酮的均聚物和共聚物，例如，均聚物聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮，例如，Kollidon 12 PF或其等效物，Kollidon 17 PF或其等效物，Kollidon 25或其等效物，Kollidon 30或其等效物，Kollidon 90 F或其等效物)和共聚物，例如，包含N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯(共聚維酮)或N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的單體的那些共聚物；
纖維素酯和纖維素醚，尤其是甲基纖維素，乙基纖維素，(羥烷基)纖維素，例如，羥丙基纖維素，(羥烷基)烷基-纖維素，例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素，例如，MethoceI E3或其等效物，MethoceI E5或其等效物，MethoceI E6或其等效物，Methocel E15或其等效物，Methocel K3或其等效物)，纖維素鄰苯二甲酸酯和琥珀酸酯，例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMC-AS)；
高分子量聚烯化氧，例如聚氧化乙烯，聚氧化丙烯和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物(泊洛沙姆)；
聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物，聚(羥烷基丙烯酸酯)和聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)；
聚丙烯酰胺；
醋酸乙烯酯聚合物，例如，醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚醋酸乙烯酯(也稱為部分皂化的“聚乙烯醇”)和聚乙烯醇；
寡和多醣，例如卡拉膠、半乳甘露聚糖和黃原膠；和其兩種或多種的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，固態(tài)分散體基質(zhì)包括一或多種選自下列的聚合物載體聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和其混合物。有用的共聚維酮的一個(gè)具體例子是由大約60%N-乙烯基吡咯烷酮和大約40%醋酸乙烯酯單體組成的。有用的聚維酮的一個(gè)具體例子是具有大約30的K值(聚維酮水溶液的粘度量度標(biāo)準(zhǔn))的聚維酮。一或多種聚合物載體典型地總計(jì)構(gòu)成固態(tài)分散體的大約20%至大約90%重量，例如，大約40%至大約85%重量。當(dāng)口服給藥并且接觸GI液體時(shí)，人們認(rèn)為，不受理論的限制，通過固態(tài)分散體的聚合物載體和表面活性劑組分之間的相互作用，提供活性組分的合適的釋放速率和對(duì)活性組分的結(jié)晶或重結(jié)晶的抑制作用，由此使生物能夠吸收。尤其用作本文表面活性劑的是可藥用非離子型表面活性劑，尤其是具有大約12至大約18的親水-親油平衡(HLB)值的那些表面活性劑，例如，大約13至大約17，或大約 14 至大約 16。HLB 系統(tǒng)(參見 Fiedler (2002)Encyclopedia of Excipients,第五版, Aulendorf ECV-Editio-Cantor-Verlag)將表面活化劑的特性數(shù)值化,親脂性的物質(zhì)獲得較低HLB值，親水物質(zhì)獲得較高HLB值。本文使用的非離子型表面活性劑的非限制性例子包括
#聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如PEG-35蓖麻油(例如,BASF Corp.的Cremophor EL或等效產(chǎn)品)，PEG-40氫化蓖麻油(例如，Cremophor RH40或等效產(chǎn)品)和PEG-60氫化蓖麻油(例如，Cremophor RH 60或等效產(chǎn)品);
脫水山梨糖醇的脂肪酸單酯，例如單油酸山梨醇酐酯(例如，Span 80或等效產(chǎn)品)，單硬脂酸山梨糖醇酐酯(例如，Span 60或等效產(chǎn)品)，山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(例如，Span 40或等效產(chǎn)品)和脫水山梨醇單月桂酸酯(例如，Span 20或等效產(chǎn)品)；
聚氧乙烯脫水山梨糖醇的脂肪酸單酯(聚山梨醇酯)，例如PEG-20單油酸山梨醇酐酯(聚山梨醇酯80,例如，Tween 80或等效產(chǎn)品)，PEG-20單硬脂酸山梨糖醇酐酯(聚山梨醇酯60，例如，Tween 60或等效產(chǎn)品)，PEG-20山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(聚山梨醇酯40，例如，Tween 40或等效產(chǎn)品)，或PEG-20脫水山梨醇單月桂酸酯(聚山梨醇酯20，例如，Tween 20或等效產(chǎn)品);
泊洛沙姆，例如泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆388或泊洛沙姆 407 ；
由聚乙二醇的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯與聚乙二醇的單和二酯組成的聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 44/14或等效產(chǎn)品,和Gelucire 50/13或等效產(chǎn)品)；
α-生育酚聚丁二酸乙二醇酯(TPGS或維生素E聚丁二酸乙二醇酯，參見U.S.National Formulary)；
和其兩種或多種的混合物?！蚨喾N表面活性劑典型地總計(jì)構(gòu)成固態(tài)分散體的大約2%至大約40%重量，例如，大約5%至大約30%重量。本發(fā)明的固態(tài)分散體是穩(wěn)定的，S卩，該固態(tài)分散體保持無定形形式。關(guān)鍵的是，該無定形固體分散體不會(huì)隨著時(shí)間而改變形式，并且不會(huì)潛在地影響藥物產(chǎn)品的性能。因此，在又一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)一步提供了包含激酶抑制劑、至少一種可藥用水溶性的聚合物載體和至少一種可藥用表面活性劑的固態(tài)分散體產(chǎn)品，在其中，該固態(tài)分散體(a)在25°C和75% RH下，在開放儲(chǔ)存條件下，非晶形至少保持I個(gè)月，和(b)在75% RH條件下，顯示出小于或等于15°C的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度。優(yōu)選，激酶抑制劑是N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲或其可藥用鹽。本發(fā)明的劑型可以由上述固態(tài)分散體組成，或基本上由上述固態(tài)分散體組成。然而，在一些實(shí)施方案中，劑型含有額外的賦形劑，并且需要額外加工固態(tài)分散體。例如，可以將固態(tài)分散體碾磨成粉末，并填入膠囊殼中，或與這種劑型可以通常使用的額外的賦形劑一起模制或壓制，形成片劑。因此，本發(fā)明的口服遞送固體劑型包括但不局限于膠囊劑，糖錠，顆粒劑，丸劑，粉劑和片劑。通常用于配制這種劑型的賦形劑包括密封材料或制劑添加劑，例如吸收促進(jìn)劑，抗氧化劑，粘合劑，緩沖劑，涂布劑(coating agent),著色劑,稀釋劑，崩解劑，乳化劑，擴(kuò)充劑，填料，調(diào)味劑，保濕劑，潤(rùn)滑劑，防腐劑，發(fā)射劑，防粘劑，殺菌劑，甜味劑，增溶劑和其混合物。具體賦形劑的例子包括瓊脂，海藻酸，氫氧化鋁，苯甲酸芐酯，1，3-丁二醇，蓖麻 油，纖維素，醋酸纖維素，可可脂，玉米淀粉，玉米油，棉子油，乙醇，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乙基纖維素，月桂酸乙酯，油酸乙酯，明膠，胚芽油，葡萄糖，甘油，花生油，異丙醇，等滲鹽水，乳糖，氫氧化鎂，硬脂酸鎂，麥芽，橄欖油，花生油，磷酸鉀鹽，馬鈴薯淀粉，丙二醇，滑石粉，黃芪膠，水，紅花油，芝麻油，羧甲基纖維素鈉，月桂基硫酸鈉，磷酸鈉鹽，大豆油，蔗糖，四氫糠醇和其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服遞送的固體劑型是含有固態(tài)分散體粉末、填料、崩解劑、助流劑和潤(rùn)滑劑的片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，片劑含有50%重量的固態(tài)分散體粉末。制備上述固態(tài)分散體的方法包括在至少一種合適的溶劑中，形成含有N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其鹽、酸、聚合物載體和表面活性劑的溶液；除去溶劑，提供固態(tài)分散體?；蛘撸苽渖鲜龉虘B(tài)分散體的方法包括在至少一種合適的溶劑中，形成含有N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲或其鹽、聚合物載體和表面活性劑的溶液；除去溶劑，提供固態(tài)分散體。在又一個(gè)實(shí)施方案中，制備上述固態(tài)分散體的方法包括在至少一種合適的溶劑中，形成含有N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲、酸、聚合物載體和表面活性劑的溶液；除去溶劑，提供固態(tài)分散體。在形成步驟中，可以以任何順序加入各種組分。例如，可以將每個(gè)組分分別加入到溶劑中，而后溶解在其中。或者，可以將聚合物載體和/或表面活性劑預(yù)先與N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲混合，然后將得到的混合物加入到溶劑中，或?qū)⑷軇┘尤氲剿玫降幕旌衔镏小；蛘?，可以將N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲和酸加入到至少一種溶劑中，然后加入聚合物載體和表面活性劑。原則上，可以使用任何溶劑，只要它可有效溶解活性組分、聚合物載體和表面活性劑即可。可以使用的溶劑的非限制性例子包括甲醇，乙醇，丙酮，四氫呋喃，水和其混合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用水性溶劑和水可互溶的有機(jī)溶劑的聯(lián)用形式。優(yōu)選，將組分溶于水和丙酮的混合物中，或溶于水和四氫呋喃的混合物中。可以使用加熱、真空或其聯(lián)用形式來除去溶劑。如果使用加熱，通常優(yōu)選避免超過聚合物基質(zhì)的玻璃態(tài) 轉(zhuǎn)化溫度(Tg)。在很多場(chǎng)合下，合適的加熱溫度為大約50°C至大約80°C，例如大約55°C至大約75°C。除去溶劑之后，將得到的產(chǎn)物冷卻(如果需要的話)至環(huán)境溫度。進(jìn)一步的詳細(xì)方法可以在下面實(shí)施例1的例證性方法中得到。本文的術(shù)語(yǔ)“ 口服遞送”、“口服給藥”和“口服給予”指的是口服(p. O.)給予患者，也就是立即吞咽組合物的給藥方法，例如，借助于合適體積的水或其它飲用液體。本文中，“ 口服給藥”不同于口內(nèi)給藥，例如，舌下或口腔含化給藥，或局部給予至口內(nèi)組織，例如牙周組織，其不涉及快速吞咽組合物。本發(fā)明提供了口服給予時(shí)具有可接受的生物吸收性能的固態(tài)分散體或劑型。例如，這種生物吸收可以通過固態(tài)分散體或劑型的藥物動(dòng)力學(xué)(PK)特性來證明，更尤其通過具體劑量下或在劑量范圍內(nèi)的Cmax或AUC，例如AUCch24或AUC0一例如，生物利用率可以用百分?jǐn)?shù)來表示，例如，使用參數(shù)F，其計(jì)算口服遞送試驗(yàn)組合物的AUC相對(duì)于靜脈內(nèi)(1. V.)遞送藥物(在合適溶劑中)的AUC的百分比，考慮口服和1. V.劑量之間的任何差異。可以在人中，或在任何合適的模型種類中通過PK研究來測(cè)定生物利用率。對(duì)于本發(fā)明目的，下面實(shí)施例2舉例描述的狗模型通常是合適的模型。在各種例證性的實(shí)施方案中，其中藥物是N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲，在狗模型中，當(dāng)給予禁食或非禁食動(dòng)物大約2. 5至大約50 mg/kg的單劑量時(shí),本發(fā)明的組合物顯示出至少大約15%、至少大約20%、至少大約25%或至少大約30%、高達(dá)或超過大約50%的口服生物利用率。本文所包括的組合物，包括本文通?；蛱厥饷枋龅慕M合物，可有效用于口服遞送給患者N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲。相應(yīng)地，給患者遞送這種藥物的本發(fā)明的方法包括口服給予上述組合物。患者可以是人或非人動(dòng)物(例如，農(nóng)畜，動(dòng)物園動(dòng)物，工作或陪伴動(dòng)物，或用作模型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物)，但在重要的實(shí)施方案中，患者是需要該藥物(例如，治療癌癥)的人患者。人患者可以是男性或女性患者，并且可以是任何年齡的患者，但典型地是成年人。通常，以提供治療有效的藥物日劑量的數(shù)量給予組合物。本文的術(shù)語(yǔ)“日劑量”是指每天給予的該藥物的量，不考慮給予頻率。例如，如果患者每日兩次接受150 mg的單位劑量，則日劑量是300 mg。應(yīng)該將使用的術(shù)語(yǔ)“日劑量”理解為不是指將規(guī)定的劑量一定是每日一次性地給予。然而，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，給藥頻率是每日一次(q.d.)，日劑量與單位劑量在此實(shí)施方案中是相同的。構(gòu)成治療有效劑量的因素取決于具體的化合物、患者(包括患者的種類和體重)、要治療的疾病(例如癌癥的具體類型)、疾病的階段和/或嚴(yán)重程度、個(gè)體患者對(duì)化合物的抗性、化合物是單療法給予還是與一或多種其它藥物例如治療癌癥的其它化療藥物組合給予、及其它因素。因此，日劑量可以在寬的范圍之內(nèi)變化，例如從大約10至大約1，OOO mg。在特定的狀況下，更大或較小的日劑量可能是合適的。很清楚，本文中講述的“治療有效”劑量在本文中未必是要求該藥物在僅僅給予單一的這種劑量時(shí)是治療有效的；典型地，治療效果取決于按照與合適的頻率和給予時(shí)間有關(guān)的方案所要重復(fù)給予的組合物。在選擇的日劑量足以提供在治療癌癥方面的益處時(shí)，特別優(yōu)選該劑量不應(yīng)該足以引起不利的副作用達(dá)到無法接受的或無法忍受的程度。合適的治療有效劑量可基于本文的公開內(nèi)容和本文引用的技術(shù)，由常規(guī)技術(shù)人員醫(yī)生在考慮了例如上述的那些因素的情況下無需過度實(shí)驗(yàn)就可選擇。醫(yī)生可以例如對(duì)一個(gè)癌癥患者開始給予一個(gè)相對(duì)低日劑量的療程，和在幾天或幾周的期間內(nèi)逐步向上調(diào)高劑量，以減少不利的副作用的危險(xiǎn)。例如，N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲的合適劑量通常是大約10至大約1，000 mg/天，更典型地是大約50至大約500 mg/天或大約200至大約400 mg/天,例如大約50、大約100、大約150、大約200、大約250、大約300、大約350、大約400、大約450或大約500 mg/天，以 3至10天或大約4至8天或大約7天的平均劑量間隔進(jìn)行給藥。如果組合物是膠囊劑形式，則可以完整地吞咽一個(gè)至少量的多個(gè)膠囊劑，典型地借助于水或其它imbibable液體，以便有助于吞咽過程。合適的膠囊劑殼材料包括但不限于明膠(硬明膠膠囊或軟的彈性明膠膠囊形式)，淀粉，卡拉膠和HPMC。當(dāng)認(rèn)為本發(fā)明的組合物只顯現(xiàn)微小的食物影響時(shí)，按照本發(fā)明實(shí)施方案的給藥可以與食物一起給予，或不與食物一起給予，即，在非禁食或禁食條件下。通常，優(yōu)選給予非禁食患者本發(fā)明組合物。本發(fā)明的組合物適合于單療法或聯(lián)合治療，例如，與其它化療藥物或電離輻射的聯(lián)合治療。本發(fā)明的一個(gè)具體優(yōu)點(diǎn)是可以每日口服給藥一次，這種方案對(duì)用其它口服給予藥物(基于每日一次的方案)治療的患者很方便?？诜o藥容易由患者他/她自己完成，或由患者家庭的護(hù)理者完成；對(duì)于醫(yī)院或居所護(hù)理環(huán)境下的患者，它也是方便的給藥途徑。本發(fā)明的組合物，例如包括N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)_1Η_吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的組合物可以在與一或多種治療試劑的聯(lián)合治療中給予，治療試劑包括，但不局限于，烷基化劑，血管生成抑制劑，抗體，代謝拮抗劑，抗有絲分裂劑，抗增殖劑，抗病毒劑，極光激酶抑制劑，其它細(xì)胞程序死亡啟動(dòng)子(例如，Bcl-xL, Bcl-w和Bfl-1抑制劑)，死亡受體途徑的活化劑，Bcr-Abl激酶抑制劑，BiTE (雙-特異T細(xì)胞接合器)抗體，抗體-藥物共軛物，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物，依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(CDK)抑制劑，細(xì)胞周期抑制劑，環(huán)加氧酶_2 (C0X-2)抑制劑，雙重變量域結(jié)合蛋白(DVDs)，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(ErbB2或HER/2neu)受體抑制劑，生長(zhǎng)因子抑制劑，熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑，組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑，激素治療，免疫，細(xì)胞程序死亡蛋白抑制劑(IAPs)，插入抗生素，激酶抑制劑，驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑，JAK2抑制劑，哺乳動(dòng)物靶向的雷帕霉素(mTOR)抑制劑，microRNAs，絲裂原-活化的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MEK)抑制齊U，多價(jià)結(jié)合蛋白，非留體抗炎藥物(NSAIDs)，聚-ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑，鉬化療藥物，Polo類激酶(Plk)抑制劑，磷酸肌醇_3激酶(PI3K)抑制劑，蛋白酶體抑制劑，嘌呤類似物，嘧啶類似物，受體酪氨酸激酶抑制劑，類視黃醇，德爾托伊德α - β黃酮(deltoids),植物生物堿,小抑制核醣核酸(siRNAs),拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,泛素連接酶抑制劑，等等。BiTE抗體是雙特異的抗體，其通過同時(shí)與兩個(gè)細(xì)胞結(jié)合指引T細(xì)胞去攻擊癌細(xì)胞。然后T細(xì)胞攻擊靶向癌細(xì)胞。BiTE抗體的實(shí)例包括，但不局限于，阿德木單抗(MiciOmetMT201), blinatumomab (Micromet MT103)等等。不受理論的限制，T細(xì)胞引起祀向癌細(xì)胞細(xì)胞程序死亡的機(jī)理之一是通過溶細(xì)胞的顆粒劑組分的胞吐作用，其包括穿孔素和粒酶B。在這方面，已經(jīng)表明Bcl-2可衰減穿孔素和粒酶B兩者的細(xì)胞程序死亡誘導(dǎo)作用。這些數(shù)據(jù)說明了 Bcl-2的抑制可以提高當(dāng)靶向癌細(xì)胞時(shí)由T細(xì)胞引起的細(xì)胞毒素效果(Sutton等人，(1997) T.1mmunol. 158 :5783_5790) 。SiRNAs是具有內(nèi)源RNA堿基或化學(xué)上修飾的核苷酸的分子。該修飾不會(huì)消除細(xì)胞活性，而是賦予增加的穩(wěn)定性和/或增加細(xì)胞的效能。化學(xué)修飾的實(shí)例包括硫代磷酸基團(tuán)，2’ -脫氧核苷酸，含有2’ -OCH3-的核苷酸，2’ -F-核苷酸，2’ -甲氧基乙基核苷酸，其組合等等。siRNA可以具有變化的長(zhǎng)度(例如，10-200 bps)和結(jié)構(gòu)(例如，發(fā)夾形物，單/雙鏈，突起，凹隙/缺口，染色體錯(cuò)位)，且在細(xì)胞中加工以提供活性基因沉默。雙-鏈siRNA (dsRNA)在每個(gè)鏈(鈍端)或非對(duì)稱端(突出端)上具有相同的核苷酸數(shù)目。1-2核苷酸的突出端可以在正義和/或反義鏈上存在，以及在所給鏈的5’ -和/或3’ -端上存在。例如，已經(jīng)表明siRNAs靶向的Mcl-1可提高ABT-263或ABT-737在各種腫瘤細(xì)胞品系中的活性(Tse等人，(2008) Cancer Res. 68:3421-3428和其中包含的參考文獻(xiàn))。多價(jià)結(jié)合蛋白是包括兩個(gè)或多個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合蛋白?？蓪⒍鄡r(jià)結(jié)合蛋白工程化為具有三個(gè)或多個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)，其通常不是天然存在的抗體。術(shù)語(yǔ)“多特異性結(jié)合蛋白”是指能夠結(jié)合兩個(gè)或多個(gè)相關(guān)或無關(guān)靶向的結(jié)合蛋白。雙重變量域(DVD)結(jié)合蛋白是包括兩個(gè)或多個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的四價(jià)或多價(jià)的結(jié)合蛋白。這樣的DVDs可以是單特異性的(即，能夠結(jié)合一個(gè)抗原)或多特異性的(即，能夠結(jié)合兩個(gè)或多個(gè)抗原)。包括兩個(gè)重-鏈DVD多肽和兩個(gè)輕-鏈DVD多肽的DVD結(jié)合蛋白被稱為DVD Ig’ S。每半個(gè)DVD Ig包括一個(gè)重-鏈DVD多肽和一個(gè)輕-鏈DVD多肽和兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。每個(gè)結(jié)合位點(diǎn)包括一個(gè)重-鏈可變域和一個(gè)輕-鏈可變域，每個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)具有涉及抗原結(jié)合的總共6個(gè)CDRs。烷基化劑包括六甲蜜胺，AMD-473，AP 5280，apaziquone，苯達(dá)莫司汀，brostallicin,白消安,卡波醌,卡莫司汀(BCNU),苯丁酸氮芥，Cloretazine (拉莫司汀，VNP 40101M)，環(huán)磷酰胺，達(dá)卡巴嗪，雌莫司汀，福莫司汀，葡膦酰胺，異環(huán)磷酰胺，KW-2170,環(huán)己亞硝脲(CCNU),馬磷酰胺(mafosfamide),苯丙氨酸氮芥，二溴甘露醇，二溴衛(wèi)矛醇，喃唳亞硝脲，氮芥N氧化物，雷莫司汀(Ranimustine),替莫唑胺,硫替派，曲奧舒凡(treos μ I fan),氯乙環(huán)磷酰胺等等。血管生成抑制劑包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑，內(nèi)皮-特異的受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑，胰島素生長(zhǎng)因子-2受體(IGFR-2)抑制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑，血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)抑制劑，凝血栓蛋白類似物，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑等
坐寸ο代謝拮抗劑包括Alimta (培美曲唑(Pemetrexed) 二鈉，LY231514, MTA)，5-阿扎胞苷，Xe I ο da (卡培他濱),卡莫氟，Leustat (克拉屈濱),氯法拉濱,阿糖胞苷，阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉，阿糖胞苷，地西他濱，去鐵胺，去氧氟尿苷，依氟鳥氨酸，EICAR (5-乙炔基-1- β -D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺)，依諾他濱，乙烯基胞苷，氟達(dá)拉濱，5-氟尿喃唳(5-FU)單獨(dú)或與亞葉酸組合，Gemzar (吉西他濱)，輕基脲，Alkeran (苯丙氨酸氮芥),巰基嘌呤，6-巰基嘌呤核糖核苷，氨甲喋呤，霉酚酸，奈拉濱，諾拉曲特(nolatrexed)，十八烷基磷酸鈉，卩比利曲索，噴司他丁，雷替曲塞(raltitrexed),利巴韋林,S_l, triapine,三甲曲沙，TS-1，噻唑呋啉，替加氟，阿糖腺苷，UFT等等。抗病毒劑包括利托那韋，羥氯奎等等。極光激酶抑制劑包括AZD-1152，MLN-8054，VX-680，極光A-特異的激酶抑制劑，極光B-特異的激酶抑制劑，泛極光激酶抑制劑等等。不同于ABT-263或本文的式I化合物的Bcl_2家族蛋白抑制劑包括AT-101 ((-)
棉子酹)，Genasense Bcl_2_祀向反義寡核苷酸(G3139或奧利默森(oblimersen)),IPI 194，IP1-565，N-(4 (4-((4’-氯(1，I’-聯(lián)苯)-2_ 基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?；?-4-(((IR)-3-( 二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737), GX-070 (obatoclax)等等。Bcr-Abl激酶抑制劑包括達(dá)沙替尼(BMS-354825)，Gleevec (伊馬替尼)等等。CDK 抑制劑包括 AZD-5438，BM1-1040，BMS-387032, CVT-2584,夫拉平度(flavopyridol), GPC-286199， MCS-5A， PD0332991, PHA-690509, seliciclib(CYC-202 或R-roscovitine)，ZK-304709 等等。C0X-2 抑制劑包括 ABT-963, Ar cox i a (依托昔布(etoricoxib) ), Bextra (伐地考昔)，BMS-347070, CeIebrex (西樂葆)，C0X_189(羅美昔布(Iumiracoxib)), CT-3，Deramaxx (德拉昔布(deracoxib)), JTE-522,4-甲基 _2_ (3，4_ 二甲基苯基)_1_ (4_ 氨磺?；交?-1H-吡咯，MK-663(依托昔布(etoricoxib) )，NS-398，帕瑞考營(yíng)，RS-57067，SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474，T-614，Vioxx (羅非考昔)等等。EGFR抑制劑包括ABX-EGF，抗EGFR免疫脂質(zhì)體，EGF-疫苗，EMD-7200，Erbitux (西妥昔單抗)，HR3, IgA抗體，Iressa (吉非替尼)，Tarceva (埃洛替尼或0S1-774)，TP-38，EGFR 融合蛋白，Tykerb (拉帕替尼(Iapatinib))等等。ErbB2 受體抑制劑包括 CP-724714，CI_1033(卡拉替尼(Canertinib))，Herceptin (曲妥珠單抗)，Tykerb (拉帕替尼(Iapatinib))，0mnitarg (2C4,帕妥珠單抗(petuzumab))，TAK-165，Gff-572016 (ionafamib), Gff-282974, EKB-569，P1-166,dHER2 (HER2 疫苗)，APC-8024 (HER2 疫苗)，抗 HER/2neu 雙特異性抗體，B7. her2IgG3, ASHER2三官能雙特異性抗體，mAB AR-209, mAB 2B-1等等。組蛋白脫乙?；敢种苿┌s酚酸肽，LAQ-824，MS-275，trapoxin，辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)，TSA，丙戊酸等等。HSP-90 抑制劑包括 17AAG，CNF-101, CNF-1010, CNF-2024，17-DMAG，格爾德霉素，IP1-504, K0S-953, Mycograb (對(duì) HSP-90 的人重組體抗體)，nab_17AAG，NCS-683664，PU24FC1, ro-3，根赤殼菌素，SNX-2112, STA-9090, VER-49009 等等。細(xì)胞程序死亡蛋白抑制劑包括HGS-1029，⑶C-0145，⑶C-0152，LCL-161，LBff-242
坐坐寸寸ο
抗體-藥物共軛物包括抗CD22-MC-MMAF，抗 CD22-MC-MMAE，抗 CD22-MCC-DM1，CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MED1-547，SGN-19A, SGN-35，SGN-75 等等。死亡受體途徑的活化劑包括TRAIL和抗體或其它靶向TRAIL或死亡受體(例如，DR4 和 DR5)的試劑例如 apomab, Conatumumab，ETR2-ST01, GDCO145 (來沙木單抗(Iexatumumab))，HGS-1029，LBY-135，PR0-1762，曲妥珠單抗等等。驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑例如AZD-4877和ARRY-520，CENPE抑制劑例如GSK-923295A，等等。JAK2 抑制劑包括 CEP-701 (Iesaurtinib)，XL019，INCB-018424 等等。MEK 抑制劑包括 ARRY-142886，ARRY-438162，PD-325901，PD-98059 等等。mTOR抑制劑包括AP-23573，CC1-779，依維莫司，RAD-001，雷帕霉素，西羅莫司(temsirolimus)，ATP-競(jìng)爭(zhēng)性的 T0RC1/T0RC2 抑制劑，包括P1-103，PP242，PP30 和 Torinl，
坐坐寸寸ο非甾體抗炎癥的藥物包括Amigesic (雙水楊酯)，Dolobid ( 二氟尼柳),Motrin (布洛芬)，Orudis (酮洛芬)，Relafen (萘丁美酮)，F(xiàn)eldene (批羅昔康)，布洛芬乳膏劑，Aleve 和Naprosyn (萘普生),Voltaren (雙氯芬酸),Indocin (消炎痛),Clinoril (舒林酸)，Tolectin (甲苯酰卩比酸)，Lodine (依托度酸)，Toradol (酮咯酸),Daypro (奧沙普秦)等等。PDGFR 抑制劑包括 CP-673451，CP-868596 等等。鉬化療藥物包括順鉬，Eloxatin (奧沙利鉬)，依他鉬，樂鉬，奈達(dá)鉬，Parap I at i η (卡鉬),picoplatin,沙鉬等等。Polo類激酶抑制劑包括B1-2536等等。磷酸肌醇-3激酶抑制劑包括渥曼青霉素，LY-294002, XL-147，CAL-120, 0NC-21,AEZS-127, ETP-45658, PX-866，GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 等等。凝血栓蛋白類似物包括ABT-510，ABT-567，ABT-898，TSP-1等等。VEGFR 抑制劑包括 Avastin (貝伐單抗)，ABT-869，AEE-788，Angiozyme (抑制血管生成的核糖酶(核糖酶藥物(Boulder, CO)和希龍(Emeryville, CA)),阿西替尼(axitinib) (AG-13736)，AZD-2171，CP-547632，頂_862，Macugen (哌加他尼(pegaptanib)), Nexavar (索拉非尼(sorafenib), BAY43-9006),帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034),瓦他拉尼(vatalanib) (PTK-787 或 ZK-222584)，Sutent (舒尼替尼(Sunitinib)或 SU-11248), VEGF 捕獲劑，Zactima (凡德他尼(vandetanib)或 ZD-6474)
坐坐寸寸ο抗生素包括插入抗生素例如阿柔比星，放線菌素D，氨柔比星，蒽環(huán)霉素(annamycin)，Adriamycin (多柔比星)，Blenoxane (博來霉素)，柔紅霉素，CaeIyx 和Myocet (脂質(zhì)體多柔比星)，依沙蘆星，表柔比星，glarubicin，伊達(dá)比星，絲裂霉素C，奈莫柔比星，新制癌菌素(neocarzinostatin)，硫酸培洛霉素，卩比柔比星，蝴蝶霉素(rebeccamycin)，凈司他丁(stimalamer)，鏈服霉素，Valstar (戊柔比星(valrubicin))，新制癌菌素(zinostatin)等等。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑包括阿柔比星，9-氨基喜樹堿，氨萘非特，安吖啶，becatecarin，貝洛替康(belotecan)，BN-80915，Camptosar (依立替康鹽酸鹽)，喜樹減，Cardioxane (右雷佐生)，二氟替康(difIomotecan)，伊朵堤卡林(edotecarin)，Ellence 和Pharmorubicin (表柔比星)，依托泊苷，依沙替康(exatecan)，10-輕基喜樹堿，吉馬替康，勒托替康，米托蒽醌，盧比替康(orathecin)，卩比柔比星(pirarbucin)，匹杉瓊(pixantrone)，魯比替康，索布佐生，SN-38，tafluposide，托泊替康等等。抗體包括Avast in (貝伐單抗)，⑶40-特異的抗體，chTNT-l/B，denosumab，Erbitux (西妥昔單抗)，Humax-CD4TM(zanolimumab)，IGFlR-特異的抗體，林妥珠單抗，Panorex (依決洛單抗)，Rencarex (WX G250), Rituxan (美羅華)，ticilimumab，曲妥珠單抗，⑶20抗體I和II型等等。激素治療包括Arimidex (阿那曲唑)，Aromasin (依西美坦)，阿佐昔芬，Casodex (比卡魯胺)，Cetrotide (西曲瑞克)，地蓋瑞利(degarelix)，地洛瑞林， Desopan (曲洛司坦)，地塞米松，DrogeniI (氟他胺)，Evista (雷諾昔酷)，Afema (法屈唑)，F(xiàn)areston (托瑞米芬)，F(xiàn)aslodex (氟維司群)，F(xiàn)emara (來曲唑)，福美坦，糖皮質(zhì)激素，Hectorol (度骨化醇(doxercalciferol))，Renagel (司維拉姆(sevelamer)碳酸酯)，拉索昔芬，亮丙瑞林乙酸酯，Megace (甲地孕酮)，Mif印rex (美服培酮)，Nilandron (尼魯米特)，它莫西芬包括Nolvadex (梓檬酸它莫西芬)，Plenaxis (阿倍瑞克(Abarelix))，脫氫可的松，Propecia (非那雄胺)，rilostane, Suprefact (布舍瑞林)，促黃體素釋放激素(LHRH)包括Trelstar (曲普瑞林)，組氨瑞林(histrelin)包括Vantas (組氨瑞林(histrelin)植入物)，Modrastane (曲洛司坦)，Zoladex (戈舍瑞林)等等。德爾托伊德α-β黃酮(Deltoids)和類視黃醇包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089 或 CB1093)，來沙骨化醇(Iexacalcitol) (KH1060)，芬維 A 胺(fenretinide)，Panretin (alitretinoin)，維甲酸包括 Atragen (脂質(zhì)體維甲酸)，Targretin (貝沙羅汀(bexarotene))，LGD-1550 等等。PARP 抑制劑包括 ABT-888，olaparib，KU-59436，AZD-2281，AG-014699，BS1-201，BGP-15, IN0-1001，0N0-2231 等等。植物生物堿包括長(zhǎng)春花新堿，長(zhǎng)春堿，去乙酰長(zhǎng)春酰胺，長(zhǎng)春瑞賓等等。蛋白酶體抑制劑包括Velcade (硼替佐米(Bortezomib))，MG132，NP1-0052，PR-171 等等。免疫試劑的例子包括干擾素及其它免疫-提高試劑。干擾素包括干擾素α，干擾素a-2a，干擾素a-2b，干擾素β，干擾素Y_la，Actimmune (干擾素Y_lb)，干擾素Y-nl，其組合等等。其它試劑包括AlfafeiOne(IFN-a)，BAM-002(氧化型谷胱甘妝)，Beromun (他索納明(tasonermin))，Bexxar (托西莫單抗(tositumomab))，Campath (阿侖單抗(alemtuzumab))，CTLA4(細(xì)胞毒素淋巴細(xì)胞抗原4)，達(dá)卡巴嗪，地尼白介素(denileukin)，依帕珠單抗，Granocyte (來格司亭)，蘑燕多糖，白細(xì)胞α干擾素，咪喹莫特，MDX-OlO (抗CTLA-4)，黑素瘤疫苗，米妥莫單抗(mitumomab)，莫拉司亭，Mylotarg (吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)), Neupogen (非格司亭)，OncoVAC-CL, 0varex (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGl), Provenge (sipuleucel-T)，sargaramostim,西佐喃，替西白介素(teceleukin)，Theracys (BCG或卡介苗)，烏苯美司，Vir μ lizin (免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100 (Maruyama 或 SSM 的特異物質(zhì)),WF-1O (四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)或TCDO) ,Proleukin (阿地白介素),Zadaxiη (胸腺法新(thymalfasin)), Zenapax (達(dá)(克)珠單抗)，Zevalin (90Y-替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))等等。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物是改進(jìn)生物機(jī)體的防衛(wèi)機(jī)理或生物學(xué)反應(yīng)，例如組織細(xì)胞的存活，生長(zhǎng)或分化以至它們具有抗腫瘤活性的試劑，和包括云芝多糖K(krestin)，蘑菇多糖，西佐喃，溶鏈菌制劑(picibanil)，PF-3512676 (CpG-8954)，烏苯美司等等。嘧啶類似物包括阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷，ara C或阿拉伯糖苷C)，去氧氟尿苷,Fludara (氟達(dá)拉濱),5-FU (5-氟尿卩密唳),氮尿苷,Gemzar (吉西他濱),Tomudex (雷替曲塞(raltitrexed)),三乙酸尿苷，Troxatyl (曲沙他濱(troxacitabine))等等。嘌呤類似物包括Lanvis (硫鳥嘌呤)，Purinethol (巰基嘌呤)等等。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batab μ lin),埃坡霉素D (K0S-862)，N- (2_ ((4_羥基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，伊沙匹隆(ixabepilone) (BMS-247550)，太平洋紫杉醇，Taxotere (多西他賽)，拉洛他賽(Iarotaxel) (PNU-100940，RPR-109881 或XRP-9881)，伊沙匹隆(patupilone)，長(zhǎng)春氟寧，ΖΚ-ΕΡ0 (合成的埃坡霉素)等等。泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑例如nutlins，NEDD8抑制劑例如MLN4924，等
坐寸ο本發(fā)明的組合物還可以用作放射致敏劑以提高放療效果。放療的例子包括，但不局限于，外束放療(XBRT)，遠(yuǎn)距離治療，近距療法，密封源放療，未密封源放療等等。另外或者替代地，本發(fā)明的組合物可以在與選自下列的一或多種抗腫瘤或化學(xué)治療劑的聯(lián)合治療中給予；AbraxaneTM(AB1-007)，ABT-100 (法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)，Advexin (Ad5CMV-p53 疫苗或 contusugene ladenovec), Altocor 或 Mevacor (洛伐他汀)，Ampligen (聚(I)-聚(C12U),—種合成的 RNA),Aptosyn (依昔舒林(exisulind)),Aredia (帕米膦酸)，arglabin，左天冬酰胺酶，阿他美坦(1-甲基_3，17-二酮-雄燒-1，4- 二烯)，Avage (維生素 A 酸(tazarotene)), AVE-8062 (康普瑞汀衍生物)，BEC2(米妥莫單抗(mitumomab)),惡液質(zhì)素或cachexin (腫瘤壞死因子)，Canvaxin (黑素瘤疫苗)，CeaVac (癌癥疫苗)，Celeuk (西莫白介素)，組胺包括C印leneTM( 二鹽酸組按)，CervariXTM(AS04助劑-吸附的人乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗)，CHOP (Cytoxan (環(huán)磷酰胺)+ Adriamycin (多柔比星)+ Oncovin (長(zhǎng)春花新堿)+脫氫可的松)，康普瑞汀A4P，Cypat (環(huán)丙孕酮)，DAB(389)EGF(借助于His-Ala連接基與人表皮生長(zhǎng)因子稠合的白喉毒素的催化和遷移域)，達(dá)卡巴嗪，放線菌素，Dimericine (T4N5脂質(zhì)體洗劑)，5，6_ 二甲基_噸酮-4-乙酸(DMXAA)，discodermolide, DX_8951f (依沙替康甲磺酸鹽)，恩尿嘧啶(乙炔尿嘧啶(ethynyluracil)),角藍(lán)胺(squalamine)包括 Evizon (角藍(lán)胺乳酸酯),enzastaurin,EP0-906(埃坡霉素B)，Gardasil (四價(jià)人乳頭狀瘤病毒(類型6，11，16，18)重組體疫苗)，Gastrimmune , Genasense (奧利默森(oblimersen)), GMK(神經(jīng)節(jié)糖昔共輒物疫苗)，GVAX (前列腺癌癥疫苗)，鹵夫酮(halofuginone),組氨瑞林(histerelin),輕基脲，依班膦酸，IGN-1Ol, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)，IL-13-假單胞菌屬外毒素，干擾素_α，干擾素，Junovan 和Mepact (米伐木肽(mifamurtide)),洛那法尼(Ionafarnib)，5, 10-methylenetetrahydrofolate,米特福辛(十六燒基憐酸膽堿)，Neovastat (AE-941), Neutrexin (三甲曲沙葡糖醒酸鹽)，Nipent (噴司他丁)，Onconase (豹娃酶(RANPIRNASE)，一種核糖核酸酶酶)，Oncophage (維特斯朋(vitespen),黑素瘤疫苗治療)，0ncoVAX (IL_2疫苗)，Orathecin (魯比替康),0sidem (基于抗體的細(xì)胞藥物),Ovarex MAb (鼠單克隆抗體),太平洋紫杉醇白蛋白-穩(wěn)定化納米顆粒，太平洋紫杉醇，？311(1加以》( 糖苷配基皂草苷從人參包括20(3)-原人參職二醇(aPPD)和20 (S)-原人參職三醇(aPPT)),帕尼單抗(panitumumab),PanvacTM-VF(調(diào)查研究的癌癥疫苗)，培加帕酶，聚乙二醇化干擾素a (PEG干擾素Α)，苯妥帝爾(phenoxodiol),普魯節(jié)餅，瑞馬司他(rebimastat), Removab (Catumaxomab),Revlimid (來那度胺(Ienalidomide)), RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral)), Somatuline LA(蘭瑞肽)，Soriatane (阿維A),星孢菌素(鏈霉菌屬星狀孢子)，talabostat (PTlOO),Targretin (貝沙羅汀(bexarotene))，Taxoprexin ( 二十二碳六烯酸(DHA) + 太平洋紫杉醇)，Te I cy ta (Canfosf amide, TLK-286)，Temodar (替莫唑胺)，替米利芬(tesmilifene)，漢防己堿，反應(yīng)停，Theratope (STn-KLH 疫苗)，Thymitaq (諾拉曲特(nolatrexed) 二鹽酸鹽)，TNFerade (腺病毒載體含有針對(duì)腫瘤壞死因子-α的基因的 DNA 載體)，Tracleer 或 Zavesca (波生坦)，TransMID-107R (KSB-311,白喉毒素)，維甲酸(retin-A), Trisenox (三氧化二砷)，Ukrain (來源于白屈菜植物的生物喊衍生物)，Virulizin , Vitaxin (抗 α νβ 3 抗體)，Xcytrin (莫特沙芬(motexafin)禮)，Xinlay (阿曲生坦(atrasentan))，Xyotax (聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxelpoliglumex)) ,YondeI is (曲貝替定(trabectedin)), ZD-6126 (N-乙酸基秋水仙醇-0-憐酸酯)，Zinecard (右雷佐生)，唑來膦酸，佐柔比星等等。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物，例如包括N- (4- {4-氨基-7- [1- (2_羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲或其鹽的組合物，是以治療有效量給予需要其的患者以治療癌癥。實(shí)例包括，但不局限于，聽神經(jīng)瘤，急性白血病，急性淋巴細(xì)胞性白血病，急性髓細(xì)胞性白血病(單核細(xì)胞，成髓細(xì)胞，腺癌，血管肉瘤，星形細(xì)胞瘤，髓單核細(xì)胞和前髓細(xì)胞)，急性T細(xì)胞白血病，基底細(xì)胞癌，膽管癌，膀胱癌，腦癌，乳腺癌，支氣管癌，子宮頸癌，軟骨肉瘤，脊索瘤，絨膜癌，慢性白血病，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，慢性髓細(xì)胞的(粒細(xì)胞)白血病，慢性粒細(xì)胞白血病，結(jié)腸癌，結(jié)腸直腸癌，顱咽管瘤，囊腺癌，擴(kuò)散的大B細(xì)胞淋巴瘤，增殖異常性變化(發(fā)育異常和組織變形)，胚胎性癌，子宮內(nèi)膜癌，內(nèi)皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，紅白血病，食道癌，雌激素-受體陽(yáng)性乳腺癌，特發(fā)性血小板增多癥，尤因氏瘤，纖維肉瘤，濾泡性淋巴瘤，生殖細(xì)胞睪丸癌癥，膠質(zhì)瘤，重鏈病，成血管細(xì)胞瘤，肝癌，肝細(xì)胞癌癥，激素不敏感的前列腺癌癥，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌，淋巴管內(nèi)皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴細(xì)胞性白血病，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，膀胱、乳房、結(jié)腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和高增殖性病癥，T細(xì)胞或B細(xì)胞起源的淋巴惡性腫瘤，白血病，淋巴瘤，髓樣癌，成髓細(xì)胞瘤，黑素瘤，腦膜瘤，間皮瘤，多發(fā)性骨髓瘤，粒細(xì)胞性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，非小細(xì)胞肺癌，寡枝神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，口腔癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳頭狀腺癌，乳頭狀癌，松果體瘤，真性紅細(xì)胞增多癥，前列腺癌，直腸癌，腎細(xì)胞癌，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，橫紋肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原細(xì)胞瘤，皮膚癌，小細(xì)胞肺癌，實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤(癌和肉瘤)，小細(xì)胞肺癌，胃癌，鱗狀細(xì)胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲狀腺癌，Waldenstr5m’ s巨球蛋白血癥，睪丸腫瘤，哺乳動(dòng)物的子宮癌和Wilms’腫瘤。在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中，給予需要的患者治療有效量的本發(fā)明組合物，治療脊髓發(fā)育不良綜合征，急性骨髓性白血病，結(jié)腸直腸癌，非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌。按照這些實(shí)施方案的任一個(gè)實(shí)施方案，在聯(lián)合治療中與一或多種額外的治療劑一起給予該組合物。在其它實(shí)施方案中，按 照本發(fā)明實(shí)施方案的給藥可以與食物一起給予，或不與食物一起給予，即，在非禁食或禁食條件下。通常，優(yōu)選給予非禁食患者本發(fā)明組合物。
實(shí)施例下列實(shí)施例是僅僅例證性的，和不會(huì)以任何方式限制這一公開內(nèi)容。在實(shí)施例中使用的帶有注冊(cè)商標(biāo)的組分包括
Eudragit L 100-55 :甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物；
Kollidon VA64 :乙烯基吡硌烷酮-醋酸乙烯酯共聚物；
Kollidon SR :聚醋酸乙烯酯和聚維酮基質(zhì)；
Tween 20 :聚山梨醇酯20表面活性劑；
Cremophor RH 40 :聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；
Gelucire 44/14 :聚乙二醇甘油酯。實(shí)施例1:制備固態(tài)分散體
按照下面的重量比，將N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲游離堿(下文的API)與任選的酸、表面活性劑和水溶性聚合物混合
實(shí)施例1A 6% API 3. 5% 檸檬酸20% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 124 60. 5% PEG-1450實(shí)施例1B 10% AP1:6% 檸檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 124 24% HPMC-E5 40%PVP K17
實(shí)施例1C 6 % AP1:3% 檸檬酸20% Tween 20 71% PEG-1450實(shí)施例1D :7· 5% AP1:4· 5% 檸檬酸，10% Tween 20:10% Cremophor RH 40:25%HPMC-E5 43% PVP Kl7
實(shí)施例 1E:10% AP1:6% 檸檬酸，10% Tween 20:10% Cremophor RH 40:24%HPMC-E5 40% PVP Kl7
實(shí)施例1F 5% AP1:3% 檸檬酸20% Tween 20 27% HPMC-E5 45% PVP K30
實(shí)施例1G 5% AP1:6% 檸檬酸20% Tween 20 24% HPMC-E5 40% PVP K30
實(shí)施例1H 5% AP1:3% 檸檬酸20% Tween 20 72% HPMC-E5
實(shí)施例1I 5% AP1:3% 檸檬酸20% Tween 20 67% PEG-8000
實(shí)施例1J 10% AP1:3% 檸檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 124 64% HPMC-E5
實(shí)施例1K 5% AP1:2% 檸檬酸10% Tween 20 83% PEG-3350
實(shí)施例1L 10% AP1:4% 檸檬酸10% Tween 20 76% HPMC E5
實(shí)施例 1M:10% API, 20% Tween 20 70% HPMC-AS L
實(shí)施例1N 5% AP1:3% 檸檬酸25% Tween 20 67% PEG-3350
實(shí)施例 10 5% AP1:2% 檸檬酸10% Tween 20 83% PVP K30實(shí)施例1P 10% AP1:6% 檸檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 124 64% PVP K30 實(shí)施例1Q 5% AP1:3% 檸檬酸20% Tween 20 72% PVP K30 實(shí)施例1R 10% AP1:6% 檸檬酸10% Tween 20 30% HPMC-E5 44% PVP K30 實(shí)施例1S 5% AP1:4% 檸檬酸91% Gelucire 44/14
實(shí)施例1T 12. 5% API 7. 5% 檸檬酸20% Tween 20 22. 5% HPMC-E5 37. 5% PVP K30實(shí)施例1U 15% AP1:9% 檸檬酸20% Tween 20 21% HPMC-E5 35% PVP K30實(shí)施例1V 20% AP1: 12% 檸檬酸20% Tween 20 18% HPMC-E5 30% PVP K30實(shí)施例1ff 10% AP1:6% 檸檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 407 24% HPMC-E5 40%PVP K17
實(shí)施例1X 10% AP1:6% 檸檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 188 24% HPMC-E5 40%PVP-KI7
實(shí)施例1Y 5% AP1:2% 檸檬酸10% Tween 20 83% Eudragit L 100-55 實(shí)施例1Z 10% AP1:6% 檸檬酸10% Tween 20 :10% 泊洛沙姆 124 24% HPMC-E5 40%PVP K30
實(shí)施例1AA 10% AP1:6% 檸檬酸20% Tween 20 24% HPMC-E3 40% PVP K30實(shí)施例1AB 10% API 20% Tween 20 70% HPMC-AS M實(shí)施例1AC 10% API 20% Tween 20 70% HPMC-AS H實(shí)施例1AD 10% AP1:6% 檸檬酸20% Tween 20 24% HPMC-E3 40% PVP K17實(shí)施例 1AE:10% AP1:6% 檸檬酸10% Tween 20:10% Gelucire 44/14:24%HPMC-E5 40% PVP Kl7
實(shí)施例1AF 5% API 4%檸檬酸91%維生素E TPGS
實(shí)施例1AG 10% AP1:4% 檸檬酸10% Tween 20 76% Kollidon VA64
實(shí)施例1AH 10% AP1:7% 檸檬酸83% Kollidon SR
實(shí)施例1AI 10% AP1:6% 檸檬酸20% Tween 20 24% HPMC-K3 40% HPMC-K3實(shí)施例1AJ 5% AP1:2% 檸檬酸10% Tween 20 83% Kollidon VA64實(shí)施例1AK 10% AP1:6% 檸檬酸20% Tween 20 24% HPMC-K3 40% PVP K30。在每種情況下，在環(huán)境溫度與70°C之間，將組分的混合物溶于水溶劑和水可互溶的有機(jī)溶劑(例如，丙酮或四氫呋喃)中。在65°C，在真空條件下，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，或使用在85°C操作的噴霧干燥器除去溶劑，并將得到的固態(tài)分散體冷卻至環(huán)境溫度。在每種情況下，通過30目篩網(wǎng)篩選固態(tài)分散體，提供粒徑減小的粉末。將得到的固態(tài)分散體在大約ioo°c下真空干燥。實(shí)施例2 :固體分散體在狗模型中的藥物動(dòng)力學(xué)
在禁食的小獵犬(n=3)中，口服給予10、25或50 mg固態(tài)分散體(在硬明膠膠囊中)而后給予10 ml水之后，評(píng)價(jià)固態(tài)分散體的單劑量藥物動(dòng)力學(xué)。在給予藥物之前大約30分鐘，使每個(gè)狗皮下(sc)接受100 mg/kg劑量的組胺。給藥之后大約4小時(shí)，給動(dòng)物提供食物。在給藥之前和在給藥之后0. 25,0. 5、1、1. 5、2、3、4、6、9、12、15和24小時(shí)，從每個(gè)動(dòng)物的頸靜脈中獲得系列肝素化的血樣。離心分離血漿(2，000 rpm, 10分鐘，大約4°C )，使用蛋白沉淀(利用乙腈)來分離API。使用血漿濃度-時(shí)間曲線的線性梯形規(guī)則，計(jì)算給藥之后從O到t小時(shí)(最后測(cè)定血漿濃度的時(shí)間)的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUCVt)。將外推到無窮大的剩余面積(以最終測(cè)定的血漿濃度(Ct)除以終末消除速度常數(shù)(β)的形式來測(cè)定)與AUCVt相力口，產(chǎn)生曲線下的總面積(AUCchoo)15如下計(jì)算生物利用率用得自于口服劑量的劑量歸一化的AUCchoo除以1. V.(靜脈內(nèi))給藥(在輕微醚麻醉下，通過頸靜脈緩慢地給予快速注射(bolus))的對(duì)應(yīng)值。分散體的PK參數(shù)提供于表I中。表1:固態(tài)分散體組合物在狗(n=3)中的PK參數(shù)
權(quán)利要求
1.固態(tài)分散體產(chǎn)品，其包含N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其可藥用鹽、至少一種可藥用水溶性的聚合物載體和至少一種可藥用表面活性劑。
2.權(quán)利要求1的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中固態(tài)分散體產(chǎn)品是無定形產(chǎn)品。
3.權(quán)利要求1的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其包含至少一種酸。
4.權(quán)利要求1的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中基于游離堿當(dāng)量重量，N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3_氟苯基)脲存在大約1%至大約40%。
5.權(quán)利要求4的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中基于游離堿當(dāng)量重量，N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3_氟苯基)脲存在大約5%至大約15%。
6.權(quán)利要求4的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中基于游離堿當(dāng)量重量，N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3_氟苯基)脲存在大約8%至大約12%。
7.權(quán)利要求3的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中相對(duì)于N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲，至少一種酸包含大約O.1至大約10當(dāng)量。
8.權(quán)利要求3的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中至少一種酸選自乙酸，抗環(huán)血酸，苯磺酸，檸檬酸，乙二磺酸，1-羥基-2-萘甲酸，鹽酸，氫溴酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，丙二酸，甲磺酸，磷酸，硫酸，琥珀酸，酒石酸和甲苯磺酸。
9.權(quán)利要求3的固態(tài)分散體產(chǎn)品,其中至少一種酸選自朽1檬酸，馬來酸,蘋果酸,丙二酸，琥珀酸和酒石酸。
10.權(quán)利要求3的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中至少一種酸是檸檬酸。
11.權(quán)利要求1的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中至少一種聚合物載體的存在數(shù)量為大約40%至大約85%重量，且至少一種表面活性劑的存在數(shù)量為大約5%至大約30%重量。
12.權(quán)利要求1的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中至少一種聚合物載體選自N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物，纖維素酯，纖維素醚，高分子量聚烯化氧，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，醋酸乙烯酯聚合物，寡和多醣和其混合物。
13.權(quán)利要求1的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中至少一種聚合物載體選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和其混合物。
14.權(quán)利要求1的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中至少一種表面活性劑選自聚乙二醇甘油酯衍生物，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，脫水山梨糖醇的脂肪酸單酯，聚山梨醇酯，泊洛沙姆，α -生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和其混合物。
15.權(quán)利要求1的固態(tài)分散體產(chǎn)品，其中至少一種表面活性劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和其混合物。
16.制備固態(tài)分散體產(chǎn)品的方法，包括 a)形成包含下列的溶液(i)N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其可藥用鹽，(ii)可藥用酸，(iii)至少一種可藥用水溶性的聚合物載體，(iv)至少一種可藥用表面活性劑，和(V)至少一種合適溶劑；和 b)除去至少一種溶劑，從而提供包含下列的固態(tài)分散體至少聚合物載體、至少一種表面活性劑、至少一種酸和以基本上非晶狀形式分散在其中的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，包括水性溶劑和與水可互溶的有機(jī)溶劑的聯(lián)用形式。
18.權(quán)利要求17的方法，其中有機(jī)溶劑是四氫呋喃，甲醇，乙醇或丙酮。
19.權(quán)利要求16的方法，其中通過噴霧干燥或真空方法除去溶劑。
20.包含權(quán)利要求1的固態(tài)分散體產(chǎn)品的口服遞送藥物劑型。
21.權(quán)利要求20的劑型，含有至少一種選自崩解劑、潤(rùn)滑劑和填充劑的添加劑。
22.口服遞送藥物劑型，其包含由權(quán)利要求16的方法所制備的固態(tài)分散體產(chǎn)品。
23.權(quán)利要求22的劑型，含有至少一種選自崩解劑、潤(rùn)滑劑和填充劑的添加劑。
24.治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法,該方法包括給予患有該疾病的患者治療有效量的權(quán)利要求I的固態(tài)分散體。
全文摘要
固態(tài)分散體，其包含分散在固體基質(zhì)中的基本上非晶狀形式的激酶抑制化合物，例如，N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲，固體基質(zhì)包括(a)可藥用水溶性的聚合物載體，和(b)可藥用表面活性劑。制備這種固態(tài)分散體的方法，包括將化合物、聚合物載體和表面活性劑溶解在合適溶劑中，除去溶劑，提供包含聚合物載體和表面活性劑的固體基質(zhì)，并且化合物以基本上非晶狀形式分散在其中。該固態(tài)分散體適合于口服給予需要其的患者，用于治療癌癥。
文檔編號(hào)A61K31/4743GK103002880SQ201180037486
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月9日
發(fā)明者J.米勒, R.戈克黑爾, E.A.施米特, Y.高, J.拉豐丹, L.迪亞斯 申請(qǐng)人:Abbvie 公司