專利名稱：作為脂肪酸合成酶抑制劑的三唑酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三唑酮，其為脂肪酸合成酶(FAS)的抑制劑，涉及含有它們的藥物組合物，涉及它們的制備方法，以及涉及它們在治療癌癥中的用途。
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背景技術(shù)：
脂肪酸在許多細(xì)胞過程中起重要作用，包括膜的結(jié)構(gòu)單元、定向膜蛋白的錨定、合成脂質(zhì)第二信使的前體以及作為儲存能量的媒介，Menendez JS和Lupu R, Fattyacid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis,NatureReviews Cancer, 7:763-777 (2007) 0脂肪酸既可從飲食中獲取，也可從碳水化合物前體從頭合成。后者的生物合成受多功能的同二聚的FAS催化。通過使用乙酰 基-Cok作為引物、丙二酰Co-A作為2碳供體以及NADPH作為還原等價物，F(xiàn)AS合成長鏈月旨肪酸(Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acidsynthase, 39:1045-1053(2004), Asturias FJ等，Structure and molecular organizationof mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232(2005),MaierT 等，Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 yi Resolution, Science311:1258-1262(2006))。在胚胎發(fā)育過程中和胎兒肺(其中脂肪酸用于生產(chǎn)肺表面活性劑)中，從頭脂肪酸合成是活躍的。在成人中，大多數(shù)正常人組織優(yōu)先從飲食中獲取脂肪酸。因此，從頭脂肪生成水平和脂肪生成酶的表達(dá)水平是低的(Weiss L等，F(xiàn)atty-acid biosynthesis inman, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, andorgan distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler367(9) :905-912(1986))。相反，許多腫瘤具有高比例的從頭脂肪酸合成(Medes G等，Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in NeoplasticTissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29，(1953))。FAS 目前已經(jīng)顯示出在許多癌癥類型(包括前列腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和腎癌)中過度表達(dá)(Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer:new perspectives on its rolein tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000))。在腫瘤與正常細(xì)胞中的該差異表達(dá)和FAS的功能提供了癌癥治療的新方法，其具有有價值的治療窗的可能性。藥理學(xué)和小干擾RNA介導(dǎo)的FAS的抑制已經(jīng)證明了優(yōu)先的癌癥細(xì)胞增殖抑制。此夕卜，這些抑制劑在體外誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞的凋亡，并且在體內(nèi)在鼠類異種移植模型中延緩人腫瘤的生長(Menendez JS 和 Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7:763-777 (2007))?；谶@些發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為FAS是抗腫瘤干預(yù)的主要潛在靶點(diǎn)。發(fā)明概沭本發(fā)明涉及式(I)化合物，如下所示
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中， R1為6-元芳基或雜芳基環(huán)，其可被取代或未被取代，其中相鄰的取代基可一起形成另一任選被取代的五元或六元環(huán)，其含有0-3個雜原子和O至2個雙鍵； 各R3獨(dú)立地選自1 素、C^6燒基、輕基和燒氧基； K為H或Cp6燒基； R5選自=CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、-OCV6烷基、c4-6雜環(huán)烷基、氨基和烷基氨基； m 為 0-3, η 為 0-1。
2.式⑴化合物，其中所述化合物由式⑴㈧表示
3.式⑴化合物，其中所述化合物由式⑴⑶表示
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為6-元取代的或未取代的芳基環(huán)，其中相鄰的取代基可一起形成另一任選被取代的五元或六元環(huán)，其含有0-3個雜原子和O至2個雙鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為取代的或未取代的6-元雜芳基環(huán)，其中相鄰的取代基可一起形成另一任選被取代的五元或六元環(huán)，其含有0-3個雜原子和O至2個雙鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為任選取代的雙環(huán)，其選自苯并咪唑、噴哚、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、二氫噴哚、咪唑并吡唆、喹啉、氮雜噴哚、異喹啉、異喹諾酮、喹唑啉、萘、二氫茚、茚和吲唑；或其藥學(xué)上可接受的鹽；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氟、氯、羥基、甲氧基或甲基，m為0-1，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為環(huán)丙基、乙基、甲基或異丙基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為環(huán)丙基。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為取代的或未取代的吡啶或嘧啶，其中相鄰的取代基可一起形成另一任選被取代的五元或六元環(huán)，其含有0-3個雜原子和O至2個雙鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為H，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1為如權(quán)利要求5所限定的未取代的雙環(huán)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.治療癌癥的方法，其包括給藥需要的人有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥選自腦癌(膠質(zhì)瘤)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、腎母細(xì)胞瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨骼和甲狀腺的巨細(xì)胞瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及三唑酮衍生物在調(diào)節(jié)，特別是抑制脂肪酸合成酶(FAS)的活性或功能中的用途。合適地，本發(fā)明涉及三唑酮在治療癌癥中的用途。
文檔編號A61K31/41GK102858175SQ201180020145
公開日2013年1月2日 申請日期2011年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月22日
發(fā)明者N.D.亞當(dāng)斯, C.J.阿奎諾, A.M.喬達(dá)利, J.M.格爾古羅維科, T.J.凱索, C.A.帕里什, A.J.賴夫, K.維加爾 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責(zé)任公司