專利名稱：用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑。
背景技術(shù)：
紅斑狼瘡尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種復(fù)雜的全身性疾病，不但侵犯皮膚，而且侵犯結(jié)締組織、血管、內(nèi)臟各系統(tǒng)器官，是一種難治的自身免疫性疾病。近年來，SLE的發(fā)病率有不斷上升的趨勢，據(jù)調(diào)查，目前全世界SLE的患病率大約是17/10-48/10萬，在美國，18歲以上人群中，患病率為50.8/10萬，我國人群患病率為30-70/10萬，僅次于黑人(100/10萬)，位居全球第二位。對紅斑狼瘡的治療，西醫(yī)多用大劑量類固醇皮質(zhì)激素(簡稱激素)以及免疫抑制劑治療，對部分患者可控制病情，但長期用藥則引起嚴(yán)重的毒副作用和并發(fā)癥，甚至成為該病致死的主要原因，甚至有些病例雖已用大劑量激素病情仍無法控制，因此該病的治療已成為醫(yī)學(xué)界的難題。中醫(yī)采用辨證施治的方針，近年來開發(fā)了一些治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物，如公開號(hào)為CN102284002A的發(fā)明專利，公開了一種治療紅斑狼瘡的中藥，以重量份計(jì)包含以下組分:黃芪25 35，黃精12 18，雞血藤25 35，秦艽25 35，烏梢蛇4 8，丹參25 35，蓮子心8 16，玉竹6 12，白參4 8，白芍12 18，當(dāng)歸12 18，女貞子25 35，熟地25 35，黃連4 8。該中藥的療效較好，但是中藥組合物通常需要由醫(yī)生根據(jù)患者的實(shí)際情況改變藥量甚至成分，存在不便。目前,雙氫青蒿素普遍被用于痕疾的預(yù)防與治療。公開號(hào)為CN1266683的發(fā)明專利，首次公開了含雙氫青蒿素的藥物組合物在治療紅斑狼瘡和光敏性疾病中的用途，該藥物組合物中含有I 10重量％的雙氫青蒿素，可以制成固體制劑、液體制劑和外用制劑用于臨床，具有高效、安全的特點(diǎn)。但是由于雙氫青蒿素的半衰期短，因而每日需服用多次以維持有效血藥濃度，用藥并不方便 。目前尚沒有用于紅斑狼瘡治療的雙氫青蒿素控釋制劑的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種通過控制雙氫青蒿素在體內(nèi)的釋放速度以長時(shí)間維持有效血藥濃度的用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑。本發(fā)明所述的用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，由速釋微丸和控釋微丸組成，所述速釋微丸是由微粉化雙氫青蒿素與輔料A制成，其中雙氫青蒿素與輔料A的重量比為1:1 4;或者是由雙氫青蒿素固體分散體與輔料B制成，其中雙氫青蒿素與輔料B的重量比為1: 2 3 ;所述控釋微丸是由微粉化雙氫青蒿素與輔料C制成丸芯后經(jīng)包衣而成，其中雙氫青蒿素與輔料C的重量比為1: 2 6;所述雙氫青蒿素在速釋微丸和控釋微丸中的重量比為10 20mg: 60 90mg ;上述組成的控釋制劑顯示出以下性質(zhì)中的至少一種:(a)體外釋放曲線，按照標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)(中國藥典2010版第二部)放置0.5小時(shí)，雙氫青蒿素的累積釋放度為10 25% ； (b)對于健康成年人單劑量經(jīng)口給藥的雙氫青蒿素體內(nèi)吸收曲線，其中平均吸收40%的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或平均吸收70%的時(shí)間大于約6小時(shí)。上述技術(shù)方案中:所述的控釋微丸中，含有包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸，它們的重量比為2 4: I 3: I 3，其中，包I層衣控釋小丸的包衣材料為腸溶型包衣材料或胃溶型包衣材料，包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸的包衣材料為內(nèi)層為腸溶型包衣材料，外層為胃溶型包衣材料，且在包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸中所述的胃溶型包衣層占I 2層，腸溶型包衣層占2 3層；或者是含有包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸、包3層衣控釋小丸和包4層衣控釋小丸，它們的重量比為2 4: I 3: I 3: I 3，其中，包I層衣控釋小丸的包衣材料為腸溶型包衣材料或胃溶型包衣材料，包2層衣控釋小丸、包3層衣控釋小丸和包4層衣控釋小丸的包衣材料為內(nèi)層為腸溶型包衣材料，外層為胃溶型包衣材料，且在包2層衣控釋小丸、包3層衣控釋小丸和包4層衣控釋小丸中所述的胃溶型包衣層占I 2層，腸溶型包衣層占2 3層；或者是含有一種包I層胃溶型包衣材料的包衣小丸1、兩種包I層腸溶型包衣材料的包衣小丸2和包衣小丸3 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2和包衣小丸3的重量比為I 3: 2 4: 3 5 ;或者是含有兩種包I層胃溶型包衣材料的包衣小丸I和包衣小丸2、兩種包I層腸溶型包衣材料的包衣小丸3和包衣小丸4 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3和包衣小丸4的重量比為I 3: I 3: 2 3: 3 5。所述的輔料A由I 10%的崩解劑、0.1 I %的抗氧化劑、0.5 10%的粘合齊[J、10 % 20 %的潤濕劑和余量的填充劑組成。所述的崩解劑、抗氧化劑、粘合劑和填充劑均為現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)選擇，具體的:崩解劑可以是選自干淀粉、可壓性淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、羧甲淀粉鈣、羥基乙酸淀粉鈉、藻酸鈉、低取代-羥丙纖維素、微晶纖維素、海藻酸和海藻酸鈉中的一種或任意兩種以上的組合；所述抗氧化劑可以是丁羥甲苯，或者是丁羥甲苯與檸檬酸的組合物；粘合劑可以是聚維酮、羥丙甲纖維素或羥丙纖維素等，潤濕劑可以是純化水、乙醇或二者的混合液；填充劑可以是乳糖、甘露醇、微晶纖維素或淀粉、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氫鈣、磷酸鈣和硫酸鈣中的一種或任意兩種以上的組
口 o所述的輔料B由I 10%的崩解劑、0.1 1%的抗氧化劑、0.5 10%的粘合劑、10% 20%的潤濕劑和余量的填充劑組成。所述的崩解劑、粘合劑、抗氧化劑、潤濕劑和填充劑均為現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)選擇，具體的:所述崩解劑、抗氧化劑、粘合劑、潤濕劑和填充劑與輔料A中的選擇相同。所述的輔料C由I 5%的崩解劑、0.1 20%的粘合劑、0.1 I %的抗氧化劑、10% 20%的潤濕劑和余量的填充劑組成。所述的崩解劑、粘合劑、抗氧化劑、潤濕劑和填充劑均為現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)選擇，具體的:崩解劑可以是選自干淀粉、可壓性淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、羧甲淀粉 鈣、羥基乙酸淀粉鈉、藻酸鈉、低取代-羥丙纖維素、微晶纖維素、海藻酸和海藻酸鈉中的一種或任意兩種以上的組合；所述抗氧化劑可以是丁羥甲苯，或者是丁羥甲苯與檸檬酸的組合物；粘合劑可以是聚維酮、羥丙甲纖維素或羥丙纖維素等，潤濕劑可以是純化水、乙醇或二者的混合液；填充劑可以是選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素或淀粉、糊精、蔗糖、山梨醇、無機(jī)鹽類(磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣等)和聚乙二醇中的一種或任意兩種以上的組合。當(dāng)控釋微丸中含有包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸時(shí)，它們的重量比優(yōu)選為2:3:3;當(dāng)控釋微丸中含有包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸和包4層衣控釋小丸時(shí)，它們的重量比優(yōu)選為3:2:2:2;當(dāng)控釋微丸中含有一種包I層胃溶型包衣材料的包衣小丸1、兩種包I層腸溶型包衣材料的包衣小丸2和 包衣小丸3時(shí)；所述包衣小丸1、包衣小丸2和包衣小丸3的重量比優(yōu)選為3:2:3;當(dāng)控釋微丸中含有兩種包I層胃溶型包衣材料的包衣小丸I和包衣小丸2、兩種包I層腸溶型包衣材料的包衣小丸3和包衣小丸4 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3和包衣小丸4的重量比優(yōu)選為1: 2: 2: 3。由于雙氫青蒿素對熱和光的不穩(wěn)定性，可以將控釋丸芯先包制一層底層衣再進(jìn)行上述的各種包衣。所述包制底層衣的包衣液可以是常規(guī)選擇，具體的底層衣材料可以是:玉米朊、IV號(hào)丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素或聚維酮等；溶劑可以選用95% (v/v)乙醇。所述包制底層衣的增重最好控制在0.5 1%。所述的胃溶型包衣材料、腸溶型包衣材料可以是現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)選擇，具體的:胃溶型包衣材料可以是阿拉伯膠、胃溶性丙烯酸樹脂、甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、明膠、氫化蓖麻油、甘油、乙二醇、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、石蠟和鯨蠟或歐巴代等；腸溶型包衣材料可以是腸溶性丙烯酸樹脂、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素或蟲膠等。上述技術(shù)方案中，所述控釋微丸中含有包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸或者是還含有包4層衣控釋小丸，各層之間的增重比例可為常規(guī)選擇，最好為0.5%: 1%: 1.5%: 2% ;所述控釋微丸中含有一種包I層胃溶型包衣材料的包衣小丸1、兩種包I層腸溶型包衣材料的包衣小丸2和包衣小丸3，或者是含有兩種包I層胃溶型包衣材料的包衣小丸I和包衣小丸2、兩種包I層腸溶型包衣材料的包衣小丸3和包衣小丸4時(shí)，用胃溶型包衣材料包衣時(shí)增重比例為2 4%，用腸溶型包衣材料包衣時(shí)增重比例為2 6%。所述的雙氫青蒿素固體分散體是將雙氫青蒿素分散于親水性載體制成。所述的親水性載體優(yōu)選選自烷基纖維素、輕烷基纖維素、輕烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素、羧烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯、淀粉、果膠、甲殼素衍生物、多糖、聚丙烯酸和它們的鹽、聚甲基丙烯酸和它們的鹽、甲基丙烯酸酯共聚物、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇縮乙醛、二乙基氨基醋酸酯、糖型表面活性劑、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚環(huán)氧烷和環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷共聚物中的一種或幾種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，該制劑可以控制雙氫青蒿素在體內(nèi)的釋放速度，患者每天只需服用一次即可達(dá)到維持長時(shí)間有效血藥濃度的目的，用藥更為方便；該制劑性能穩(wěn)定，毒副作用小，由于每天只需服用一次，治療成本降低。


圖1為市售10 50 ii m的雙氫青蒿素的體外釋放曲線；圖2為本發(fā)明實(shí)施例1、2、3和4制得的用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑的體外釋放曲線，其中， 表示實(shí)施例1的體外釋放曲線，表示實(shí)施例2的體外釋放曲線，表示實(shí)施例3的體外釋放曲線，一表示實(shí)施例4的體外釋放曲線。
具體實(shí)施例方式下面以實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1速釋微丸:10 50lim的雙氫青蒿素20g、甘露醇10g、乳糖10g、微晶纖維素26g、交聯(lián)聚維酮6g、丁羥甲苯0.2g、檸檬酸0.lg，以羥丙纖維素8g、95% (v/v)乙醇20g為粘合齊U，制成速釋微丸?！た蒯屚栊?10 50iim的雙氫青蒿素80g、蔗糖100g、淀粉147g、糊精60g、微晶纖維素136g、聚維酮27g、丁羥甲苯2g、檸檬酸lg，以羥丙甲纖維素14g、70% (v/v)乙醇350g為潤濕劑，制成控釋丸芯。包底層衣小丸:控釋丸芯540g，用玉米朊5.4g,95% (v/v)乙醇270g混合液進(jìn)行包衣，增重約1%。包衣小丸1:包底層衣小丸135g，以乙基纖維素2g、羥丙甲纖維素0.4g、聚乙二醇-400 0.3g,95% (v/v)乙醇70g混合液包衣，增重約2%0包衣小丸2:包底層衣小丸202.5g，以十六醇4g，丙酮300g，鄰苯二甲酸醋酸纖維素2.1g混合液包衣,增重約3%。包衣小丸3:包底層衣小丸202.5g，以醋酸纖維素8g，丙酮400g，鄰苯二甲酸醋酸纖維素15g混合液包衣,增重約4%。將速釋微丸、包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3混合均勻，灌裝0號(hào)膠囊。實(shí)施例2雙氫青蒿素固體分散體:聚維酮IOg溶于100g95% (v/v)乙醇中，加入20g雙氫青蒿素，使之溶解，將此溶液吸附于30g交聯(lián)聚維酮上，蒸除溶媒，制成細(xì)粒。速釋微丸:雙氫青蒿素固體分散體60g、交聯(lián)羧甲纖維素鈉5g、乳糖5g、微晶纖維素10g、丁輕甲苯0.2g、朽1檬酸0.1g,以聚維酮2.lg、蒸懼水30g為潤濕劑,制成速釋微丸?？蒯屚栊?微粉化雙氫青蒿素80g、淀粉117g、聚乙二醇-6000 150g、羥丙纖維素80g、微晶纖維素110g、丁羥甲苯2g、檸檬酸lg，以羥丙甲纖維素20g、70%乙醇溶液500g為潤濕劑，制成控釋丸芯。包底層衣小丸:控釋丸芯540g，用IV號(hào)丙烯酸樹脂5.4g,95% (v/v)乙醇300g混合液包底層衣，增重約1%。包I層衣控釋小丸:包底層衣小丸120g，以IV號(hào)丙烯酸樹脂0.8g、聚維酮0.2g、聚乙二醇-400 0.2g、丙二醇3g、95% (v/v)乙醇80g混合液包衣,增重約I %。
包2層衣控釋小丸:包底層衣小丸180g，以95%乙醇300g，醋酸纖維素4g混合液包衣，增重約2%。再以IV號(hào)丙烯酸樹脂4.4g、丙二醇lg、95% (v/v)乙醇240g混合液包衣，增重約3%。包3層衣控釋小丸:包底層衣小丸240g，以鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素2.4g，丙酮300g包衣，增重約1%。再以醋酸纖維素4.8g、95% (v/v)乙醇500g混合液包衣，增重約2%。最后再以IV號(hào)丙烯酸樹脂4.4g、丙二醇lg、95% (v/v)乙醇240g混合液包衣,增重約3%。將速釋微丸、包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸混合均勻，灌裝0號(hào)膠囊。實(shí)施例3速釋微丸:10 50 y m的雙氫青蒿素20g、微晶纖維素35g、交聯(lián)聚維酮4g、丁羥甲苯0.3g、朽1檬酸0.2g,以聚維酮3g、95%乙醇30g為粘合劑,制成速釋微丸?？蒯屚栊?10 50iim的雙氫青蒿素60g、蔗糖120g、微晶纖維素300g，聚維酮27g、丁羥甲苯3g，以羥丙纖維素30、蒸餾水300g為潤濕劑，制成控釋丸芯。包衣小丸1:控釋丸芯67.5g，以羥丙甲纖維素lg、聚維酮1、聚乙二醇-400 0.5g、甘油0.5g,70% (v/v)乙醇150g混合液包衣，增重約2%。包衣小丸2:控釋丸芯135g，以IV號(hào)丙烯酸樹脂4g、聚維酮lg、聚乙二醇-400
0.2§、甘油0.2§、95%(v/v)乙醇300g混合液包衣，增重約2%。包衣小丸3:控釋 丸芯135g，以鄰苯二甲酸醋酸纖維素10g，丙酮440g，甲基纖維素5g混合液包衣,增重約4%。包衣小丸4:控釋丸芯202.5g，以乙基纖維素10g，95% (v/v)乙醇350g，甲基纖維素5g混合液包衣,增重約6%。將速釋微丸、包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3、包衣小丸4混合均勻，灌裝0號(hào)膠囊。實(shí)施例4速釋微丸:10 50 y m的雙氫青蒿素20g、蔗糖20g、微晶纖維素26g、交聯(lián)聚維酮6g、丁輕甲苯0.2g、朽1檬酸0.1g,以輕丙纖維素8g、95% (v/v)乙醇20g為粘合劑,制成速釋微丸?？蒯屚栊?10 50iim的雙氫青蒿素80g、蔗糖100g、淀粉147g、糊精60g、微晶纖維素136g、聚維酮27g、丁羥甲苯2g、檸檬酸lg，以羥丙甲纖維素14g、70% (v/v)乙醇350g為潤濕劑，制成控釋丸芯。包底層衣小丸:控釋丸芯540g，用玉米朊5.4g,95% (v/v)乙醇300g混合液包底層衣,增重約1%。包I層衣控釋小丸:包底層衣小丸67.5g，以羥丙甲纖維素0.4g、聚維酮0.lg、聚乙二醇_400 0.lg、丙二醇1.5g、95*% (v/v)乙醇60g混合液包衣,增重約I %。包2層衣控釋小丸:包底層衣小丸135g，以95%乙醇250g、IV號(hào)丙烯酸樹脂2.7g混合液包衣，增重約2%。再以羥丙甲纖維素4g、聚維酮0.lg、聚乙二醇-400 0.lg、丙二醇
1.5g,95% (v/v)乙醇200g混合液包衣增重約3%。包3層衣控釋小丸:包底層衣小丸135g，以醋酸纖維素4g、95% (v/v)乙醇300g混合液包衣，增重約3%。再以95% (v/v)乙醇250g、IV號(hào)丙烯酸樹脂2.7g混合液包衣，增重約2%。最后以羥丙甲纖維素2g、聚維酮0.lg、聚乙二醇-400 0.lg、丙二醇0.5g,95%(v/v)乙醇250g混合液包衣增重約I %。包4層衣控釋小丸:包底層衣小丸202.5g,以Eudragit RL8g、丙酮300g、異丙醇IOOg混合液包衣，增重約4%。再以醋酸纖維素4g、95% (v/v)乙醇300g混合液包衣，增重約3%。再以95% (v/v)乙醇250g、IV號(hào)丙烯酸樹脂2.7g混合液包衣，增重約2%。最后以輕丙甲纖維素2g、聚維酮0.lg、聚乙二醇-4000.lg、丙二醇0.5g、95% (v/v)乙醇250g混合液包衣增重約1%。
將速釋微丸、包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸、包3層衣控釋小丸和包4層衣控釋小丸混合均勻，灌裝0號(hào)膠囊。
權(quán)利要求
1.用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，由速釋微丸和控釋微丸組成，其特征在于:所述速釋微丸是由微粉化雙氫青蒿素與輔料A制成，其中雙氫青蒿素與輔料A的重量比為1:1 4;或者是由雙氫青蒿素固體分散體與輔料B制成，其中雙氫青蒿素與輔料B的重量比為1: 2 3 ; 所述控釋微丸是由微粉化雙氫青蒿素與輔料C制成丸芯后經(jīng)包衣而成，其中雙氫青蒿素與輔料C的重量比為1: 2 6 ; 所述雙氫青蒿素在速釋微丸和控釋微丸中的重量比為10 20mg: 60 90mg ； 上述組成的控釋制劑顯示出以下性質(zhì)中的至少一種:(a)體外釋放曲線，按照標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)放置0.5小時(shí)，雙氫青蒿素的累積釋放度為10 25% ； (b)對于健康成年人單劑量經(jīng)口給藥的雙氫青蒿素體內(nèi)吸收曲線,其中平均吸收40%的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或平均吸收70%的時(shí)間大于約6小時(shí)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，其特征在于:所述的控釋微丸中， 含有包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸，它們的重量比為2 4:1 3:1 3，其中，包I層衣控釋小丸的包衣材料為腸溶型包衣材料或胃溶型包衣材料，包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸的包衣材料為內(nèi)層為腸溶型包衣材料，外層為胃溶型包衣材料； 或者是含有包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸、包3層衣控釋小丸和包4層衣控釋小丸，它們的重量比為2 4: I 3: I 3: I 3，其中，包I層衣控釋小丸的包衣材料為腸溶型包衣材料或胃溶型包衣材料，包2層衣控釋小丸、包3層衣控釋小丸和包4層衣控釋小丸的包衣材料為內(nèi)層為腸溶型包衣材料，外層為胃溶型包衣材料； 或者是含有一種包I層胃溶型包衣材料的包衣小丸1、兩種包I層腸溶型包衣材料的包衣小丸2和包衣小丸3 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2和包衣小丸3的重量比為I 3: 2 4: 3 5 ; 或者是含有兩種包I層胃溶型包衣材料的包衣小丸I和包衣小丸2、兩種包I層腸溶型包衣材料的包衣小丸3和包衣小丸4 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3和包衣小丸4的重量比為I 3: I 3: 2 3: 3 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，其特征在于:所述的輔料A由I 10%的崩解劑、0.1 I %的抗氧化劑、0.5 10%的粘合劑、10 20%的潤濕劑和余量的填充劑組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，其特征在于:所述的輔料B由I 10%的崩解劑、0.1 I %的抗氧化劑、0.5 10%的粘合劑、10 20%的潤濕劑和余量的填充劑組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，其特征在于:所述的輔料C由I 5%的崩解劑、0.1 20%的粘合劑、0.1 I %的抗氧化劑、10 20%的潤濕劑和余量的填充劑組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，其特征在于: 當(dāng)控釋微丸中含有包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸時(shí)，它們的重量比為2:3:3;當(dāng)控釋微丸中含有包I層衣控釋小丸、包2層衣控釋小丸和包3層衣控釋小丸和包4層衣控釋小丸時(shí)，它們的重量比為3:2:2:2; 當(dāng)控釋微丸中含有一種包I層胃溶型包衣材料的包衣小丸1、兩種包I層腸溶型包衣材料的包衣小丸2和包衣小丸3時(shí)；所述包衣小丸1、包衣小丸2和包衣小丸3的重量比為3:2:3; 當(dāng)控釋微丸中含有兩種包I層胃溶型包衣材料的包衣小丸I和包衣小丸2、兩種包I層腸溶型包衣材料的包衣小丸3和包衣小丸4 ;所述包衣小丸1、包衣小丸2、包衣小丸3和包衣小丸4的重量比為1: 2: 2: 3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，其特征在于:所述的雙氫青蒿素固體分散體是將雙氫青蒿素分散于親水性載體制成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，其特征在于:所述控釋丸芯在 進(jìn)行包衣之前先包制一層底層衣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療紅斑狼瘡的雙氫青蒿素控釋制劑，該控釋制劑顯示出以下性質(zhì)中的至少一種(a)體外釋放曲線，按照標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)放置0.5小時(shí)，雙氫青蒿素的累積釋放度為10～25％；(b)對于健康成年人單劑量經(jīng)口給藥的雙氫青蒿素體內(nèi)吸收曲線，其中平均吸收40％的時(shí)間大于約2小時(shí)和/或平均吸收70％的時(shí)間大于約6小時(shí)。該制劑可以控制雙氫青蒿素在體內(nèi)的釋放速度，患者每天只需服用一次即可達(dá)到維持長時(shí)間有效血藥濃度的目的，用藥更為方便；該制劑性能穩(wěn)定，毒副作用小，由于每天只需服用一次，治療成本降低。
文檔編號(hào)A61P37/02GK103181901SQ20111045344
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者龔秋燕, 潘梅 申請人:桂林南藥股份有限公司