專利名稱：西弗堿類化合物在抑制ndm-1活性中的應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體而言，涉及西弗堿類化合物的應用。
背景技術(shù)：
抗生素是由某些微生物在生活過程中產(chǎn)生的，對某些其它病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類化學物質(zhì)，它也是人類抵御細菌感染類疾病的主要武器。然而，2010年8月，著名醫(yī)學雜志《柳葉刀》報道了一例對所有內(nèi)酰胺類抗生素耐藥、對環(huán)丙沙星也不敏感、僅對粘菌素敏感的病例，深入研究發(fā)現(xiàn)其攜帶肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumomae)編碼的一種新型金屬β _內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點(印度新德里)將這種酶命名為新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM_l,New Delhi metallo-β-lactamase-1)。這種酶能存在于大腸桿菌的DNA中從而使其產(chǎn)生廣泛的抗藥性，人被感染后很難治愈甚至死亡。在現(xiàn)在抗生素被濫用的情況下，是非常危險的一種超級細菌。
根據(jù)上述研究結(jié)果，英國、印度等國研究人員在印度、巴基斯坦、英國等開展了較大范圍的流行病學調(diào)查，產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細菌占所檢測細菌的1.2% -13%，主要菌種為大腸埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它細菌還有陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、變形桿菌(Proteus species)、弗勞地枸橡酸菌(Citrobacterfreundii)、產(chǎn)酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganella morganii)、普羅威登菌(Providencia Ewing)等；這些細菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導管相關感染等。不到一個月的時間內(nèi)，在美國、加拿大、日本、韓國、澳大利亞、比利時以及我國大陸、香港、臺灣地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報道。
由于產(chǎn)NDM-1細菌的蔓延十分迅速，有關產(chǎn)NDM-1細菌感染治療的臨床和基礎研究還較少。目前已經(jīng)闡明NDM-1屬于B類β-內(nèi)酰胺酶超家族中的一員，在其活性部位結(jié)合有鋅離子，因此又稱為金屬內(nèi)酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細菌對這些藥物廣泛耐藥。與之前發(fā)現(xiàn)的其他B類β_內(nèi)酰胺酶相t匕，NDM-1具有能夠水解幾乎所有的β -內(nèi)酰胺類抗生素，且耐受大多數(shù)β -內(nèi)酰胺酶抑制劑等特點。NDM-1的存在是導致NDM-1超級細菌幾乎對所有β -內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥的分子基礎，同時由于細菌具有其它耐藥機制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，目前只對多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。
NDM-1能輕易地從一種細菌跳到另一種上面，科學家憂慮NDM-1跟危險性病毒結(jié)合，變成無法醫(yī)治的人傳人病毒，并且NDM-1是一種多重抗藥性細菌，一旦在全球散播，抗生素作廢的時期將拉開序幕，因此開發(fā)能夠抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細菌的活性的藥物迫在眉睫。發(fā)明內(nèi)容
為了找到能夠抑制NDM-1活性的藥物，本發(fā)明提供了西弗堿類化合物在制備抑制耐藥細菌活性的藥物中的應用，尤其是在制備抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細菌活性的藥物中的用途，其中，所述西弗堿類化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(I):
Ri2 (I)
其中，A環(huán)為芳環(huán)或雜芳環(huán)基團；
B環(huán)為芳環(huán)或雜芳環(huán)基團；
R1選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、或硝基；
R2選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、苯甲?；1-C4烷酰氨基、芳氧基；和
X代表不存在、或者為亞甲基或亞乙基。
本文所述的“齒素”或“齒代”是指齒素原子，即氟、氯、溴和碘。
本文所述的“CfC4烷基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族鏈及其異構(gòu)體，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、和叔丁基等。
本文所述的UC1-C4鹵代烷基”是指被一個或多個鹵素原子取代的C1-C4烷基，其中所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯。C1-C4鹵代烷基的實例包括但不限于三氟甲基、溴甲基、氯甲基、氯代乙基和2-氯代丙基等。
本文所述的烷氧基”是通過氧鍵合連接的C1-C4烷基。C1-C4烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
本文所述的Y1-C4烷?；笔侵概cC1-C4烷基相連的羰基，實例包括但不限于乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、叔丁?；?。
本文所述的"C1-C4烷酰胺基”是指被C1-C4烷?；〈陌被?，實例包括但不限于甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、異丁酰胺基、叔丁酰胺基等。
本文所述的"C1-C4烷氧羰基”是指與C1-C4烷氧基相連的羰基，實例包括但不限于:甲氧基擬基、乙氧基擬基、丙氧基擬基、異丙氧基擬基、正丁氧基擬基、叔丁氧基擬基等。
本文所述的“芳基”是具有6-14個碳原子的芳族烴基，實例包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基(例如，2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基等)、蒽基等，優(yōu)選苯基。
本文所用的“芳氧基”是指與如上面所定義的“芳基”相連的氧基，實例包括但不限于苯氧基、萘氧基等，優(yōu)選苯氧基。
本文所述“芳環(huán)基團”是指含有6-14個碳原子的單或稠合芳環(huán)基團，實例包括但不限于苯環(huán)基團、萘環(huán)基團、聯(lián)苯環(huán)(例如，2-聯(lián)苯環(huán)、3-聯(lián)苯環(huán)、4-聯(lián)苯環(huán)等)基團、蒽環(huán)基團等。優(yōu)選為苯環(huán)基團。
本文所述“雜芳環(huán)基團”是指5-10元單或稠合雜芳環(huán)基團，其含有1-3個選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子。具體實例包括但不限于:呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、批唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、1，2，4-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基等。本文優(yōu)選含1-3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單雜芳環(huán)基團，具體實例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、I，2，4-惡二唑基、I，3，4-惡二唑基、I，2，4-噻二唑基、I，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
在一些具體實施例中，所述西弗堿類化合物是:
權(quán)利要求
1.西弗堿類化合物在制備抑制耐藥細菌活性的藥物中的應用，所述西弗堿具有下列結(jié)構(gòu)通式⑴:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其中，所述芳環(huán)基團選自苯環(huán)基團或萘環(huán)基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其中，所述雜芳環(huán)基團為含有1-3個雜原子的5-6元單雜芳環(huán)基團，所述雜原子選自氧、氮或硫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應用，其中，所述雜芳環(huán)基團選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、1，2，4_惡二唑基、1，3，4_惡二唑基、1，2，4-噻二唑基、I，3，4-噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其中，所述西弗堿類化合物選自以下化合物:
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其中，所述耐藥細菌對于內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物具有耐藥性。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其中，所述耐藥細菌是產(chǎn)新德里金屬內(nèi)酰胺酶(NDM-1)耐藥細菌。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應用，其中，所述產(chǎn)NDM-1耐藥細菌選自大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其中，所述藥物包含所述西弗堿類化合物和一種或多種內(nèi)酰胺類抗生素。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應用，其中，所述β-內(nèi)酰胺類抗生素選自青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β_內(nèi)酰胺類和碳青霉烯類抗生素中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了西弗堿類化合物在制備抑制耐藥細菌活性的藥物中的應用，尤其是在制備抑制產(chǎn)NDM-1耐藥細菌活性的藥物中的作用，其中，所述西弗堿類化合物具有下列結(jié)構(gòu)通式(I)其中，A環(huán)為芳環(huán)基團或雜芳環(huán)基團；B環(huán)為芳環(huán)基團或雜芳環(huán)基團；R1選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、或硝基；R2選自氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、苯甲?；?、C1-C4烷酰氨基、或芳氧基；和X代表不存在、或者為亞甲基、或亞乙基。該類化合物具有抑制NDM-1活性的作用。
文檔編號A61K31/137GK103156844SQ20111042019
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者饒子和, 楊誠, 婁智勇, 肖燕燕, 夏強, 劉偉, 謝楠楠 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院