專(zhuān)利名稱(chēng)：一種復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種維生素 制劑及其制備方法，更具體的說(shuō)，是一種復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針的制備方法。
背景技術(shù)：
胃腸外營(yíng)養(yǎng)(Parenteral nutrition, PN)廣泛用于多種疾病的治療和手術(shù)期病人的營(yíng)養(yǎng)支持，維生素作為新陳代謝的重要輔助因子，是胃腸外營(yíng)養(yǎng)的主要成分。臨床主要用于由于手術(shù)、大面積燒傷、骨折及其他外傷、嚴(yán)重性感染癥以及昏迷狀態(tài)等原因不能進(jìn)食，需經(jīng)胃腸外攝取營(yíng)養(yǎng)的患者。目前，補(bǔ)充脂溶性維生素的注射劑主要有水針和凍干粉針，由于維生素的極不穩(wěn)定性，相比之下，制備成粉針能使藥物更加穩(wěn)定，但實(shí)際市售的復(fù)合脂溶性維生素制劑，往往處方和制備工藝不盡合理，含有較多的輔料，例如上市品中有甘油、卵磷脂、大豆油、乙醇等等多種混合作為助溶劑，溶解情況也不理想，導(dǎo)致可見(jiàn)異物檢測(cè)不合格；并且在儲(chǔ)存運(yùn)輸過(guò)程中由于環(huán)境溫度、濕度的升高的情況下，有效成分特別是維生素D2的含量極易下降，形成無(wú)效甚至有害的降解產(chǎn)物，導(dǎo)致藥品的有效性和安全性受到嚴(yán)重影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種所需輔料少，產(chǎn)品溶解好，各種維生素之間相互沒(méi)有影響，穩(wěn)定性、安全性好，可直接加入大輸液中使用，便于貯存和運(yùn)輸?shù)膹?fù)合脂溶性維生素凍干粉針。本發(fā)明的目的還在于提供一種低成本、高質(zhì)量制備復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針的方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
在大量的試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)將上述四種脂溶性維生素分成兩組，分別與一定量的增溶劑聚山梨酯-80混合，分別形成膠束，再混合在進(jìn)行凍干，減少了維生素之間相互影響，得到的產(chǎn)品穩(wěn)定性和溶解性都得到很大提高，延長(zhǎng)了產(chǎn)品的有效期。本發(fā)明的具體方案如下
一種復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針，它由脂溶性維生素、聚山梨酯-80和甘露醇配制，其特征在于每3.5ml凍干粉針?biāo)幰褐泻芯S生素A297CT3960IU，維生素E 9 11 IU，維生素K1 135 180 ug，維生素D2 180 240IU，聚山梨酯-80 50 mg，甘露醇120 180 mg，余量為注射用水。一種復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針的制備方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行 ①稱(chēng)取單位劑量的維生素A、維生素E、維生素K1，每只加入42-44mg的聚山梨酯-80，
攪拌溶解得溶液甲；稱(chēng)取單位劑量的維生素D2，加入處方剩余量6-8mg的聚山梨酯-80，邊攪拌邊超聲溶解得溶液乙；合并溶液甲和溶液乙，用攪拌上述混合液，使混合均勻加注射用水至全量的40%，攪拌均勻得溶液丙；②每只稱(chēng)取120 ISOmg的甘露醇加入40%配制總體積的室溫注射用水，攪拌溶解后加入上述溶液丙中，攪拌至全溶；
③測(cè)PH，用0.Imo 1/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至6. 8-8. 0，定容至配制總體積，分裝；
④凍干先將凍干機(jī)溫度降至-40 -45°C，再將灌裝后的玻璃瓶置于凍干機(jī)中預(yù)凍 2 3小時(shí)，然后從_40°C -10°C低溫升華干燥16 18小時(shí)，升溫至30°C，真空保溫再干燥6 8小時(shí)；
⑤充氮，加塞，壓蓋密封得凍干粉針成品；
其中每3. 5ml凍干粉針?biāo)幰褐泻芯S生素A2970-3960IU，維生素E 9-11 IU，維生素 K1 135-180ug，維生素D2 180-240IU，聚山梨酯-80 50 mg，甘露醇120-180 mg，余量為注射用水。 本發(fā)明制備的復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針，經(jīng)過(guò)初步穩(wěn)定性試驗(yàn)表明光照對(duì)本粉針?lè)€(wěn)定性沒(méi)有影響，本品在高溫(40°C，600C )下穩(wěn)定，400C加速試驗(yàn)條件下穩(wěn)定。室溫 (25°C)條件下長(zhǎng)期留樣6個(gè)月，各質(zhì)量制定指標(biāo)均無(wú)變化，質(zhì)量穩(wěn)定。水針劑在40°C加速實(shí)驗(yàn)條件下3個(gè)月或室溫條件下放置10天均表現(xiàn)出質(zhì)量不穩(wěn)定，其降解產(chǎn)物明顯高于粉針齊U。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，本粉針可在室溫條件下密閉保存，質(zhì)量穩(wěn)定。本發(fā)明制備的復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針相比現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、由于多數(shù)維生素，特別是維生素D2對(duì)熱不穩(wěn)定，受熱易分解，并且受到維生素存在的影響，在水溶液中更易被氧化、分解，相比現(xiàn)有的注射液需低溫保存，貯藏使用均不方便。 本發(fā)明凍干粉針不經(jīng)高溫滅菌，不破壞藥品的質(zhì)量；凍干后水分比較少，內(nèi)部為氮?dú)獗Ｗo(hù)， 產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；受外界環(huán)境的影響比較?。怀善窞楦稍锲?，重量輕，便于貯存和運(yùn)輸。2、本發(fā)明的輔料選擇中，經(jīng)試驗(yàn)優(yōu)選處方量為50mg的聚山梨酯_80，與維生素A、 E、K和D2分別形成膠束溶解溶解，相比現(xiàn)有技術(shù)中需要用乙醇、豆油、卵磷脂等助溶，增加了產(chǎn)品的溶解和穩(wěn)定性，通過(guò)加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)證明，本發(fā)明產(chǎn)品的有效期達(dá)到24個(gè)月，相比現(xiàn)在現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的上市產(chǎn)品18個(gè)月的有效期長(zhǎng)很多，從而增強(qiáng)了本發(fā)明產(chǎn)品的有效性和安全性。3、相比現(xiàn)有注射用復(fù)合脂溶性維生素制劑，本發(fā)明具有輔料少，制備工藝簡(jiǎn)單，特別對(duì)凍干工藝進(jìn)行篩選優(yōu)化，生產(chǎn)成本低，質(zhì)量安全可靠。4.本發(fā)明凍干粉針每瓶劑量為3. 5ml,由于使用了混合膠束助溶技術(shù)，使用前用不低于500ml的輸液( 般為0. 9%氯化鈉注射液或5. 0%葡萄糖注射液)稀釋后立即使用，不必必須用脂肪乳來(lái)溶解；這樣就可以和復(fù)合水溶性維生素補(bǔ)充劑同時(shí)使用，快速簡(jiǎn)便的為患者提供維生素全面補(bǔ)充。
具體實(shí)施例方式以下制備實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。如不特別說(shuō)明， 本發(fā)明中所有的原料均為市售的藥用級(jí)別。制備實(shí)施例1: 處方(配制1000瓶)
維生素A 330萬(wàn)IU，維生素E 1萬(wàn)IU，維生素K1 150mg，維生素D2 20萬(wàn)IU，聚山梨酯-80 50mg，甘露醇120mg，余量為注射用水。
制備方法
①稱(chēng)取單位劑量的維生素A、維生素E、維生素K1，加入42g的聚山梨酯-80，攪拌溶解得溶液甲；稱(chēng)取單位劑量的維生素D2，加入8g (處方剩余量)的聚山梨酯-80，邊攪拌邊超聲溶解得溶液乙；合并溶液甲和溶液乙，用玻璃棒攪拌上述混合液，使混合均勻加注射用水至全量的40%，攪拌均勻得溶液丙；
②稱(chēng)取120g甘露醇加入40%配制總體積的室溫注射用水，攪拌溶解后加入上述溶液丙中，攪拌至全溶；
③測(cè)PH，用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至6. 8，定容至配制總體積，灌裝1000瓶，每瓶 3. 5ml ；
④凍干先將凍干機(jī)溫度降至-40° C，再將灌裝后的玻璃瓶置于凍干機(jī)中預(yù)凍2小時(shí)， 然后從_40°C低溫升華干燥16小時(shí)，升溫至30°C，真空保溫再干燥6小時(shí)；
⑤充氮，加塞，壓蓋密封得凍干粉針成品。制備實(shí)施例2: 處方(配制1000瓶)
維生素A 330萬(wàn)IU，維生素E 1萬(wàn)IU，維生素K1 150mg，維生素D2 20萬(wàn)IU，聚山梨酯-80 50mg，甘露醇150mg，余量為注射用水。制備方法
①稱(chēng)取單位劑量的維生素A、維生素E、維生素K1，加入43g的聚山梨酯-80，攪拌溶解得溶液甲；稱(chēng)取單位劑量的維生素D2，加入7g (處方剩余量)的聚山梨酯-80，邊攪拌邊超聲溶解得溶液乙；合并溶液甲和溶液乙，用玻璃棒攪拌上述混合液，使混合均勻加注射用水至全量的40%，攪拌均勻得溶液丙；
②稱(chēng)取150g甘露醇加入40%配制總體積的室溫注射用水，攪拌溶解后加入上述溶液丙中，攪拌至全溶；
③測(cè)PH，用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至8. 0，定容至配制總體積，灌裝1000瓶，每瓶 3. 5ml ；
④凍干先將凍干機(jī)溫度降至-45°C，再將灌裝后的玻璃瓶置于凍干機(jī)中預(yù)凍3小時(shí)， 然后從-10°C低溫升華干燥18小時(shí)，升溫至30°C，真空保溫再干燥8小時(shí)；
⑤充氮，加塞，壓蓋密封得凍干粉針成品。制備實(shí)施例3: 處方(配制1000瓶)
維生素A 330萬(wàn)IU，維生素E 1萬(wàn)IU，維生素K1 150mg，維生素D2 20萬(wàn)IU，聚山梨酯-80 50mg，甘露醇180mg，余量為注射用水。制備方法
①稱(chēng)取單位劑量的維生素A、維生素E、維生素K1，加入44g的聚山梨酯-80，攪拌溶解得溶液甲；稱(chēng)取單位劑量的維生素D2，加入6g (處方剩余量)的聚山梨酯-80，邊攪拌邊超聲溶解得溶液乙；合并溶液甲和溶液乙，用玻璃棒攪拌上述混合液，使混合均勻加注射用水至全量的40%，攪拌均勻得溶液丙；
②稱(chēng)取180g甘露醇加入40%配制總體積的室溫注射用水，攪拌溶解后加入上述溶液丙中，攪拌至全溶；③測(cè)PH，用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至7. 8，定容至配制總體積，灌裝1000瓶，每瓶 3. 5ml ；
④凍干先將凍干機(jī)溫度降至-40°C，再將灌裝后的玻璃瓶置于凍干機(jī)中預(yù)凍2小時(shí)， 然后從-20°C低溫升華干燥18小時(shí)，升溫至30°C，真空保溫再干燥6小時(shí)；
⑤充氮，加塞，壓蓋密封得凍干粉針成品。按照上述實(shí)施例1-3確定的處方及工藝，分別制備了三批復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針樣品，對(duì)其含量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1
表1三批復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針樣品含量測(cè)定及復(fù)溶結(jié)果
權(quán)利要求
1. 一種復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針的制備方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行①稱(chēng)取單位劑量的維生素A、維生素E、維生素K1，每只加入42-44mg的聚山梨酯-80， 攪拌溶解得溶液甲；稱(chēng)取單位劑量的維生素D2，加入處方剩余量6-8mg的聚山梨酯-80，邊攪拌邊超聲溶解得溶液乙；合并溶液甲和溶液乙，用攪拌上述混合液，使混合均勻加注射用水至全量的40%，攪拌均勻得溶液丙；②每只稱(chēng)取120 ISOmg的甘露醇加入40%配制總體積的室溫注射用水，攪拌溶解后加入上述溶液丙中，攪拌至全溶；③測(cè)PH，用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至6. 8-8. 0，定容至配制總體積，分裝；④凍干先將凍干機(jī)溫度降至-40 -45°C，再將灌裝后的玻璃瓶置于凍干機(jī)中預(yù)凍 2 3小時(shí)，然后從_40°C -10°C低溫升華干燥16 18小時(shí)，升溫至30°C，真空保溫再干燥6 8小時(shí)；⑤充氮，加塞，壓蓋密封得凍干粉針成品；其中每3. 5ml凍干粉針?biāo)幰褐泻芯S生素A2970-3960IU，維生素E 9-11 IU，維生素 1135-1801^，維生素D2 180-240IU，聚山梨酯-80 50mg，甘露醇120_180mg，余量為注射用水。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)合脂溶性維生素凍干粉針的制備方法，它將脂溶性維生素A、E、K與D2，分別加入聚山梨酯-80形成兩組膠束溶解，混合，然后加入注射用水，再與甘露醇水溶液混合，加入活性炭吸附，調(diào)節(jié)pH值，過(guò)濾、裝瓶、冷凍干燥、壓蓋、密封即得凍干粉針成品，其中每3.5ml凍干粉針?biāo)幰褐泻芯S生素A2970~3960IU，維生素E9~11IU，維生素K1135～180ug，維生素D2180～240IU，聚山梨酯-80 50mg，甘露醇120～180mg，余量為注射用水。本發(fā)明具有輔料少，制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，質(zhì)量安全可靠、便于貯存和運(yùn)輸?shù)忍攸c(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/26GK102357081SQ20111032608
公開(kāi)日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者任保華, 侯磊, 劉衡, 張敏, 齊興忠 申請(qǐng)人:河北智同醫(yī)藥控股集團(tuán)有限公司