專利名稱：一種全新口服固體藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種包含氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和左旋氨氯地平的全新口服固體藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生難題。我國(guó)1991年對(duì)15歲以上94萬(wàn)人群進(jìn)行了抽樣普查，統(tǒng)計(jì)資料顯示我國(guó)高血壓患病率已達(dá)11. 26%, 比1979-1990年10年間增高25%，我國(guó)已有高血壓患者超過(guò)1.3億。而且，這種升高的勢(shì)頭仍在持續(xù)。統(tǒng)計(jì)資料還顯示，高血壓治療率城市為17.4%，農(nóng)村為5. 4% ；控制率(經(jīng)治療收縮壓< 140mmHg，舒張壓<90mmHg)僅2.9%。從上述統(tǒng)計(jì)數(shù)字可以看出我國(guó)高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大反差。據(jù)WHO預(yù)測(cè)，到2020年非傳染性疾病將占我國(guó)死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。為了遏制這一心血管病高峰的到來(lái)，大力開(kāi)展高血壓病的防治，積極治療高血壓患者，已刻不容緩。長(zhǎng)期控制不良的高血壓對(duì)心、腦、腎等靶器官可產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害，積極降壓治療能顯著減低主要心血管病的發(fā)病率和死亡率，絕大多數(shù)高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，小劑量聯(lián)合應(yīng)用不同種類降壓藥物比單用較大劑量的某一種藥物降壓效果更好且不良反應(yīng)較少。聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)，防止單藥治療時(shí)血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，增加患者的耐受性，提高順從性。左旋氨氯地平屬于長(zhǎng)效二氫吡啶(DHP)類鈣拮抗藥，是在氨氯地平基礎(chǔ)上拆分出的，其藥效是消旋氨氯地平的2倍，左旋氨氯地平有保護(hù)EH患者腎功能的作用，不僅依賴于系統(tǒng)血壓的下降。還由于該藥能持久擴(kuò)張腎小球的入球小動(dòng)脈，改善腎臟缺血，阻止腎血管和腎小球結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，減輕腎臟肥大，減小系膜組織對(duì)大分子物質(zhì)捕獲，抑制自由基形成，減弱生長(zhǎng)因子有絲分裂反應(yīng)，改善線粒體鈣負(fù)荷及降低腎單位代謝均對(duì)腎臟有益。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時(shí)間長(zhǎng)、谷峰比值高的特點(diǎn)，臨床已廣泛應(yīng)用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。左旋氨氯地平可改變血管平滑肌細(xì)胞鈣離子跨膜轉(zhuǎn)移，減少鈣離子內(nèi)流，使心肌及血管平滑肌松弛，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取，調(diào)節(jié)細(xì)胞膽固醇代身，減少膽固醇在動(dòng)脈壁的沉積，抑制生長(zhǎng)因子促血管平滑肌增生，減慢單核細(xì)胞侵潤(rùn)及血小板聚集，增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘稠度，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠狀動(dòng)脈和腎動(dòng)脈，與受體部位作用緩慢，血管擴(kuò)張作用平穩(wěn)，對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和心肌收縮力均無(wú)明顯的抑制作用，可降低心臟負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，并對(duì)血糖、血脂及血清電解質(zhì)無(wú)不良影響。左旋氨氯地平為新一代鈣通道阻滯劑，臨床主要用于治療高血壓、心絞痛及糾正動(dòng)脈粥樣硬化病理狀態(tài)。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是臨床上最常用的心血管藥物之一，廣泛用于高血壓、心絞痛和心律失常等心血管疾病的治療。近年來(lái)隨著對(duì)二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)除硝苯地平外，所有二氫吡啶類鈣通道阻滯劑都有手性結(jié)構(gòu)，而其對(duì)映體生物活性常常不同，甚至相反。氨氯地平(ami odipine)是臨床常用的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，有左旋和右旋兩種對(duì)映體。左旋氨氯地平是氨氯地平的更新?lián)Q代產(chǎn)品，通過(guò)手性拆分技術(shù)獲得，無(wú)毒且有降壓作用，右旋氨氯地平毒性大而無(wú)降壓作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。左旋氨氯地平具備起效緩慢、作用時(shí)間長(zhǎng)、 谷峰比值高的特點(diǎn)，臨床已廣泛應(yīng)用于高血壓、心絞痛等心腦血管疾病的治療。苯磺酸左氨氯地平，化學(xué)名稱(s) (-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4- -氯苯基)-1，4_ 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。分子式 C20H25N205C1 · C6H603S，分子量:567. 1。氯沙坦鉀是一種用于治療原發(fā)性高血壓的藥品，適用于聯(lián)合用藥治療的患者。屬于血管緊張素II受體拮抗劑(Angiotensin II Antagonists)?？赏渌垢哐獕核幬镆黄鹗褂茫酒房膳c或不與食物同時(shí)服用。氫氯噻嗪是臨床上廣泛應(yīng)用的作用于腎小管遠(yuǎn)端的利尿劑，作用機(jī)制主要抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管(作用較輕)對(duì)氯化鈉的重吸收，從而增加遠(yuǎn)端小管和集合管的 Na+_K+交換，K+分泌增多。除利尿排鈉作用外，還有腎外作用機(jī)制參與降壓。適用于水腫和高血壓的治療，能有效控制中度高血壓，不良反應(yīng)發(fā)生率低。利用鈣通道阻滯劑氨氯地平、血管緊張素受體拮抗劑劑氯沙坦鉀和利尿劑氫氯噻嗪，制成復(fù)方制劑，充分發(fā)揮三者的互補(bǔ)、協(xié)同作用，有助于更好地控制患者的血壓。醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，小劑量聯(lián)合應(yīng)用不同種類降壓藥物比單用較大劑量的某一種藥物降壓效果更好且不良反應(yīng)較少。聯(lián)合治療可提高降壓療效，中和不同藥物引起的不良反應(yīng)， 防止單藥治療時(shí)血壓降低觸發(fā)的代償反應(yīng)，增加患者的耐受性，提高順從性。左旋氨氯地平或其鹽，如苯磺酸左旋氨氯地平是新一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑 (CCB)；而氯沙坦鉀是一種血管緊張素受體阻斷劑(ARB)。兩者均具有降血壓、擴(kuò)血管等作用，可用于防治高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病。現(xiàn)有研究表明，CCB和ARB合用可有一定的協(xié)同作用，如專利文獻(xiàn)CNZL03150996. 7 公開(kāi)了一種氨氯地平和厄貝沙坦的復(fù)方降壓藥物；CN1765362A公開(kāi)了一種包含氨氯地平和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)的組合物，其中提及了氨氯地平與坎地沙坦酯的重量配比為1 10-10 1 ;W02006/034631公開(kāi)了一種氨氯地平與ARB的組合物； CN200610081591. 5公開(kāi)了一種包括左旋氨氯地平可藥用鹽和ARB的治療高血壓心血管疾病的藥物組合物。大多數(shù)高血壓患者需要一種以上的抗高血壓藥來(lái)控制血壓，少數(shù)嚴(yán)重高血壓患者需3種或更多的藥物來(lái)嚴(yán)格控制血壓。現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了氫氯噻嗪、左旋氨氯地平和氯沙坦鉀三者聯(lián)用治療高血壓的技術(shù)方案，通常是采用服用兩片或三片的片劑，如氫氯噻嗪氯沙坦鉀復(fù)方片+左旋氨氯地平片或氫氯噻嗪片+氨氯地平片+氯沙坦鉀片，而在實(shí)際臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，上述服用方式一是服藥量大，尤其高血壓患者通常為老年人，每次服藥都必須服用至少兩三片給老年人造成不便，一旦漏服了其中的某種還可能出現(xiàn)嚴(yán)重的后果；二是由于每種片劑都含有大量輔料，不同的輔料對(duì)藥物活性成分的釋放產(chǎn)生不同影響，服用后難以控制三種活性成分以理想的速度釋放，影響治療效果。因此，開(kāi)發(fā)一種含有三組分的復(fù)方藥物制劑具有重大意義。中國(guó)申請(qǐng)201010233860. 1公開(kāi)了一種治療高血壓含氨氯地平和氯沙坦的復(fù)方制劑，所述的制劑包含有如下成份氨氯地平或氨氯地平可藥用鹽、氫氯噻嗪、氯沙坦或其可藥用鹽為主要成份、配以可藥用載體組成。其優(yōu)點(diǎn)是根據(jù)聯(lián)合用藥充分發(fā)揮藥物互補(bǔ)的作用機(jī)制增加療效，快速達(dá)標(biāo)，使血壓達(dá)標(biāo)率達(dá)到80 %，有利于減少與某一劑量增大相關(guān)的不良反應(yīng)，保持更長(zhǎng)作用的時(shí)間。但上述申請(qǐng)中并未給出具體的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，對(duì)于某種制劑，尤其是新型的復(fù)方制劑，不同的輔料及用量嚴(yán)重影響藥物的療效，因此， 上述申請(qǐng)雖然提出來(lái)將三者一起制備復(fù)方制劑的技術(shù)方案，但是其并未給出任一種復(fù)方制劑的處方，此外也沒(méi)有提出對(duì)輔料作出任何改進(jìn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員得到的啟示僅僅是簡(jiǎn)單將含有上述三種活性成分的兩片或者三片的片劑做成一體，這樣的輔料含量大，反而降低了藥效，同時(shí)也造成患者服藥困難。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種全新口服固體藥用組合物，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、氯沙坦鉀及藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。本發(fā)明所述的左旋氨氯地平包括但不限于苯磺酸、馬來(lái)酸、L-門冬氨酸等酸根及其與左旋氨氯地平形成的晶體，優(yōu)選苯磺酸與左旋氨氯地平形成的晶體。本發(fā)明所述的組合物按重量份計(jì)，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、氯沙坦鉀20-120重量份、乳糖30-90重量份、微晶纖維素20 60重量份、預(yù)膠化淀粉20 60重量份、羥丙纖維素2 5重量份、二氧化硅1-3重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。優(yōu)選氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、氯沙坦鉀50-100重量份、乳糖60-80重量份微晶纖維素40 60重量份、預(yù)膠化淀粉40 60重量份、羥丙纖維素5 15重量份、二氧化硅1-2重量份和硬脂酸鎂1重量份。更優(yōu)選氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、氯沙坦鉀50重量份、乳糖66重量份、微晶纖維素22重量份、預(yù)膠化淀粉22重量份、羥丙纖維素3. 5重量份、二氧化硅1. 8 重量份和硬脂酸鎂1重量份。所述的氫氯噻嗪為氫氯噻嗪晶體，所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7°、 19.3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。所述的氫氯噻嗪晶體通過(guò)如下步驟制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場(chǎng)下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；所述步驟2的攪拌速度
6為80-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場(chǎng)的功率為0.4 0.6KW，所述有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6， 所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5;所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶 1. 5-2. 5 小時(shí)。本發(fā)明的第二目的在于提供一種上述組合物的制備方法。所述的組合物為片劑， 其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和左旋氨氯地平分別過(guò)80目篩，備用；2)將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過(guò) 60-80目篩，備用；3)按處方量分別稱取氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化硅，置于混合機(jī)內(nèi)混合25分鐘，再加入處方量硬脂酸鎂，混合5 分鐘，使物料混合均勻，得到混合粉備用。4)取樣檢測(cè)混合粉末，根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果，計(jì)算片重，將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片。5)配制包衣液，包衣，即得所述的藥物組合物。所述的包衣為調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，預(yù)熱素片溫度為45 55°C，調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力為0. 25MPa 0. 45MPa，使噴出的包衣液成細(xì)霧狀，進(jìn)行薄膜包衣，包衣時(shí)間1 2小時(shí)，片子增重為0. 08 2%，停止包衣，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，繼續(xù)干燥10分鐘。本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述組合物膠囊劑的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和左旋氨氯地平分別過(guò)80目篩，備用；2)將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過(guò) 60-80目篩，備用；3)按處方量分別稱取氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化硅，置于混合機(jī)內(nèi)混合25分鐘，再加入處方量硬脂酸鎂，混合5 分鐘，使物料混合均勻，得到混合粉備用；4)取樣檢測(cè)混合粉末，根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果，計(jì)算粒重，將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。以下對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)介紹大多數(shù)高血壓患者需要一種以上的抗高血壓藥來(lái)控制血壓，少數(shù)嚴(yán)重高血壓患者需3種或更多的藥物來(lái)嚴(yán)格控制血壓。現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了氫氯噻嗪、氨氯地平和氯沙坦鉀三者聯(lián)用治療高血壓的技術(shù)方案，通常是采用服用兩片或三片的片劑，如氫氯噻嗪氯沙坦鉀復(fù)方片+氨氯地平片或氫氯噻嗪片+氨氯地平片+氯沙坦鉀片，而在實(shí)際臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， 上述服用方式一是服藥量大，尤其高血壓患者通常為老年人，每次服藥都必須服用至少兩三片給老年人造成不便；二是由于每種片劑都含有大量輔料，不同的輔料對(duì)藥物活性成分的釋放產(chǎn)生不同影響，因此，服用后難以控制三種活性成分以理想的速度釋放，影響治療效果。因此，開(kāi)發(fā)一種含有三組分的復(fù)方藥物制劑具有重大意義。本發(fā)明著力于開(kāi)發(fā)一種全新處方的含氫氯噻嗪、氨氯地平和氯沙坦鉀的復(fù)方片劑，選擇更有活性的左旋氨氯地平能夠獲得更好的療效。這是現(xiàn)有技術(shù)未公開(kāi)的技術(shù)方案。
7更核心的，發(fā)明人致力于研究該復(fù)方制劑輔料的選擇及用量以進(jìn)一步改善上述復(fù)方制劑的療效。最近20年，發(fā)表了許多涉及藥物-輔料相互作用的研究論文。這些研究旨在優(yōu)化處方，包括提高難溶藥物的溶解度、增加溶出度、增加藥物釋放速率、提高穩(wěn)定性、改變治療活性和提高生物利用度等諸方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，向機(jī)體施用藥物，無(wú)論哪種途徑和方法都需采用與之相適應(yīng)的藥物劑型，而輔料可以賦予藥物劑型必要的物理或物理化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)以適應(yīng)醫(yī)療應(yīng)用和確保治療效果。劑型中活性藥物是實(shí)質(zhì)性主題部分，決定著作用的整個(gè)方向。輔料則保證藥物以一定的程序選擇性地運(yùn)送到組織部位，防止藥物從主體釋出前失活，并使藥物在體內(nèi)按一定的速度和時(shí)間、在一定的部位釋放。因此，由適宜的輔料組成的劑型對(duì)藥物的實(shí)際應(yīng)用和療效的發(fā)揮，有著積極的關(guān)鍵作用。因此發(fā)明人針對(duì)氫氯噻嗪、左旋氨氯地平和氯沙坦鉀的理化性質(zhì)，在大量研究及篩選試驗(yàn)的基礎(chǔ)上提出了一種全新的處方，選擇了與三者具有最佳協(xié)同作用的輔料并確定了各組分最佳的重量配比，以達(dá)到最終提高復(fù)方制劑療效的目的。雖然本發(fā)明組合物中采用的是現(xiàn)有技術(shù)常用的輔料，但本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，含有三種藥用活性成分的復(fù)方制劑由于主藥的用量較大，如本發(fā)明所述的復(fù)方制劑通常每片含有12. 5mg氫氯噻嗪/2. 5mg氨氯地平/50mg氯沙坦鉀。為了使三種有效成分能夠同步釋放，并且能夠在合理的時(shí)間內(nèi)以合理的速度釋放出來(lái)，通常需要使用大量的崩解劑和潤(rùn)滑劑，如此便增大了片重，造成患者吞服困難，因此，如何在保證藥物理想釋放的前提下盡量減小輔料的用量是本發(fā)明需要解決的核心問(wèn)題。發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，最終確定了乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂的最佳組合，并確定了如下重量配比氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、氯沙坦鉀20-120重量份、乳糖30-90重量份、微晶纖維素20 60重量份、預(yù)膠化淀粉20 60重量份、羥丙纖維素2 5重量份、二氧化硅1-3重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。優(yōu)選氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、氯沙坦鉀50-100重量份、乳糖60-80重量份微晶纖維素40 60重量份、預(yù)膠化淀粉40 60重量份、羥丙纖維素5 15重量份、二氧化硅1-2重量份和硬脂酸鎂1重量份。更優(yōu)選氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、氯沙坦鉀50重量份、乳糖66重量份、微晶纖維素22重量份、預(yù)膠化淀粉22重量份、羥丙纖維素3. 5重量份、二氧化硅1. 8 重量份和硬脂酸鎂1重量份。由于本發(fā)明在保證療效的前提下大大降低了輔料的用量，因此，既減小了片重，方便患者服用，同時(shí)還避免了輔料用量大帶來(lái)的質(zhì)量控制問(wèn)題。本發(fā)明的藥物組合物可采用市售的氫氯噻嗪為原料藥，但作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，本發(fā)明優(yōu)選采用一種穩(wěn)定性及溶出度好的氫氯噻嗪晶體。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，由于氫氯噻嗪微溶于水，溶出緩慢，嚴(yán)重影響了藥物的生物利用度，此外，氫氯噻嗪由于分子中含有磺酰胺結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性較差，易于水解，易產(chǎn)生質(zhì)量不穩(wěn)定現(xiàn)象，因此，含有氫氯噻嗪的藥物制劑生物利用度普遍偏低?，F(xiàn)有技術(shù)主要通過(guò)改變其藥物制劑的劑型或制備方法來(lái)解決上述問(wèn)題。如將制劑做成分散片、泡騰片等速釋劑型，通過(guò)使用大量的輔料(崩解劑)促進(jìn)其崩解，達(dá)到合格的溶出度。采用上述技術(shù)方案雖然能起到一定程度的改善作用，但效果不明顯。專利申請(qǐng) CN101659643A公開(kāi)了一種氫氯噻嗪的晶形及其用途，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)普遍存在的氫氯噻嗪溶出緩慢、生物利用度差的問(wèn)題，通過(guò)對(duì)氫氯噻嗪進(jìn)行處理，得到一種新的氫氯噻嗪晶形 III (如圖2所示)，結(jié)果表明，以氫氯噻嗪晶形III或氫氯噻嗪III與其他類型降壓藥組成的組合物制成的制劑產(chǎn)品，其溶出速度能達(dá)到與國(guó)外同類產(chǎn)品相似的水平，一定程度上解決了氫氯噻嗪溶出速度慢的問(wèn)題。但是制劑的穩(wěn)定性仍未得到顯著改善，藥物制劑的療效也不理想。有鑒于此，發(fā)明人在氫氯噻嗪進(jìn)行了長(zhǎng)期的大量研究后，意外的得到了某種氫氯噻嗪晶體，該晶體有效解決了含氫氯噻嗪的復(fù)方制劑出現(xiàn)的各種問(wèn)題，獲得了意想不到的技術(shù)效果。如圖1所示，本發(fā)明的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8°、12. 1° ,15. 1°、16. 7°、19. 3°、20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。圖2公開(kāi)了 CN101659643A中氫氯噻嗪晶體的的粉末X衍射圖，從附圖可知，上述晶體不同于本發(fā)明的氫氯噻嗪晶體，此外，經(jīng)過(guò)發(fā)明人的大量對(duì)照實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明所述的晶體在穩(wěn)定性和溶出度上顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明所述的氫氯噻嗪晶體的制備方法包括如下步驟(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場(chǎng)下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。所述步驟1中氫氯噻嗪的丙酮溶液濃度為0. 05-0. 2g/ml ；優(yōu)選0. 08-0. 15g/ml 所述步驟2的攪拌速度為80-180r/min，優(yōu)選120-180r/min，所述步驟3中的攪拌速度為 20-30r/min ；流加速度為10-15ml/min，所述超聲場(chǎng)的功率為0. 4 0. 6KW，所述有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3-7 6，所述混合液與丙酮的體積比為4 5-8 5 ；所述步驟4的靜置養(yǎng)晶為在12-18°C下養(yǎng)晶1. 5-2. 5小時(shí)。所述的制備方法包括如下步驟(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場(chǎng)下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。本發(fā)明在結(jié)晶的過(guò)程中引入超聲波控制。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，結(jié)晶是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，結(jié)晶過(guò)程的各個(gè)因素，如溶劑的選擇及其用量、攪拌速度、養(yǎng)晶的時(shí)間溫度等都會(huì)影響晶體的形成及其控制，本發(fā)明引入超聲場(chǎng)用于結(jié)晶后，超聲的功率和時(shí)間同樣是影響晶體形成的關(guān)鍵，本發(fā)明利用超聲波可以對(duì)成核和生長(zhǎng)過(guò)程進(jìn)行控制，從而使結(jié)晶過(guò)程更加優(yōu)化。上述制備方法是發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)后最終確定的最佳制備方法，所得的氫氯噻嗪晶體具備現(xiàn)有技術(shù)無(wú)法獲得的顯著效果。本發(fā)明所述的氫氯噻嗪為現(xiàn)有技術(shù)中市售的氫氯噻嗪粉末，所述的氫氯噻嗪晶體為采用市售的氫氯噻嗪粉末按本發(fā)明的方法制備而成的氫氯噻嗪晶體。此外，本發(fā)明還提供了一種上述固體藥用組合物片劑的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明所述的復(fù)方片劑組合物由于處方的科學(xué)合理，因此可以預(yù)見(jiàn)采用現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的其他片劑制備方法也能夠獲得療效好的片劑組合物，本發(fā)明優(yōu)選但不僅限于如下所述的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和左旋氨氯地平分別過(guò)80目篩，備用；2)將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過(guò) 60-80目篩，備用；3)按處方量分別稱取氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化硅，置于混合機(jī)內(nèi)混合25分鐘，再加入處方量硬脂酸鎂，混合5 分鐘，使物料混合均勻，得到混合粉備用。4)取樣檢測(cè)混合粉末，根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果，計(jì)算片重，將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片。5)配制包衣液，包衣，即得所述的藥物組合物。其中，所述的包衣液采用現(xiàn)有技術(shù)常用的即可，具體選擇為本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握，為了獲得良好的包衣效果，本發(fā)明對(duì)包衣操作進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)。具體的包衣為調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，預(yù)熱素片溫度為45 55°C，調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力為0. 25MPa 0. 45MPa，使噴出的包衣液成細(xì)霧狀，進(jìn)行薄膜包衣，包衣時(shí)間1 2小時(shí)，片子增重為0. 08 2%，停止包衣，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，繼續(xù)干燥10分鐘。優(yōu)選所述的包衣為調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，預(yù)熱素片溫度為50°C，調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力為0. 35MPa，使噴出的包衣液成細(xì)霧狀，進(jìn)行薄膜包衣，包衣時(shí)間1. 5小時(shí)，片子增重為 0. 16%，停止包衣，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，繼續(xù)干燥10分鐘。發(fā)明人針對(duì)主輔料的特性確定了上述片劑組合物的制備方法，為簡(jiǎn)化生產(chǎn)過(guò)程， 盡可能保持藥物成分的活性，本發(fā)明采用直壓法制備復(fù)方片劑。由于乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂的結(jié)合使用能夠控制氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和左旋氨氯地平的合理釋放，因此，本發(fā)明藥用組合物較現(xiàn)有技術(shù)的制劑能獲得更理想的治療效果。本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述組合物膠囊劑的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明所述的復(fù)方制劑由于處方的科學(xué)合理，因此可以預(yù)見(jiàn)采用現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的其他膠囊制備方法也能夠獲得療效好的膠囊劑組合物，本發(fā)明優(yōu)選但不僅限于如下所述的制備方法，該制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和左旋氨氯地平分別過(guò)80目篩，備用；2)將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過(guò)
1060-80目篩，備用；3)按處方量分別稱取氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化硅，置于混合機(jī)內(nèi)混合25分鐘，再加入處方量硬脂酸鎂，混合5 分鐘，使物料混合均勻，得到混合粉備用；4)取樣檢測(cè)混合粉末，根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果，計(jì)算粒重，將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。采用上述技術(shù)方案本發(fā)明具有如下有益效果1、本發(fā)明口服固體藥用組合物主藥含量高，輔料用量?jī)H為現(xiàn)有技術(shù)的1/5-1/3。2、本發(fā)明采用將3種藥物結(jié)合在1片一日1次，這種復(fù)方片劑服用更為方便，有助于更好地控制患者的血壓。3、本發(fā)明處方合理，生物利用度顯著提高，顯示較所有2片以上相同劑量藥物聯(lián)合使用多降低收縮壓18% 42%和舒張壓19% 50%。


圖1本發(fā)明氫氯噻嗪晶體粉末衍射2 CN101659643A公開(kāi)的氫氯噻嗪晶形III粉末衍射圖
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，同樣這些實(shí)施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. lg/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 5KW的超聲場(chǎng)下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)25r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為1:1;(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在16°C下養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例2氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 2g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在120r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 4KW的超聲場(chǎng)下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為2 3，所述混合液與丙酮的體積比為4 5；(4)繼續(xù)超聲2分鐘，靜置，在12°C下養(yǎng)晶1.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。
如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-K α射線測(cè)量得到的Χ_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例3氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 08g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在180r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 6KW的超聲場(chǎng)下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)30r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為7 6，所述混合液與丙酮的體積比為8 5；(4)繼續(xù)超聲3分鐘，靜置，在18°C下養(yǎng)晶2. 5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用CU-K α射線測(cè)量得到的χ-射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例4氫氯噻嗪晶體的制備(1)將Ikg氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 05g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在130r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 55KW的超聲場(chǎng)下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為1 1，所述混合液與丙酮的體積比為6 5；(4)繼續(xù)超聲1.5分鐘，靜置，在12°C下養(yǎng)晶1.5小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真
空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例5氫氯噻嗪晶體的制備(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到濃度為0. 15g/ml氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在80r/min的攪拌下下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在功率為0. 45KW的超聲場(chǎng)下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)20r/min的攪拌；其中有機(jī)混合溶液中乙醇與乙醚的體積比為5 6，所述混合液與丙酮的體積比為5 4；(4)繼續(xù)超聲3分鐘，靜置，在18°C下養(yǎng)晶2小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。如圖1所示，本實(shí)施例所得氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X_射線粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯示。實(shí)施例6片劑的制備處方(制成1000片)氫氯噻嗪12. 5g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、氯沙坦鉀50g、乳糖66g、微晶纖維素22g、預(yù)膠化淀粉22g、羥丙纖維素3. 5g、二氧化硅1. 8g和硬脂酸鎂lg。其中，本實(shí)施例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例1所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和苯磺酸左旋氨氯地平分別過(guò)80目篩，備用；2)將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過(guò)70 目篩，備用；3)按處方量分別稱取氫氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化硅，置于混合機(jī)內(nèi)混合25分鐘，再加入處方量硬脂酸鎂，混合5分鐘，使物料混合均勻，得到混合粉備用。4)取樣檢測(cè)混合粉末，根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果，計(jì)算片重，將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片。5)配制包衣液，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，預(yù)熱素片溫度為50°C，調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力為0.35MPa，使噴出的包衣液成細(xì)霧狀，進(jìn)行薄膜包衣，包衣時(shí)間1.5小時(shí)，片子增重為 0. 16%，停止包衣，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，繼續(xù)干燥10分鐘。即得所述的藥物組合物。實(shí)施例7片劑的制備處方(制成1000片)氫氯噻嗪6. 25g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、氯沙坦鉀50g、乳糖60g微晶纖維素 40g、預(yù)膠化淀粉40g、羥丙纖維素5g、二氧化硅Ig和硬脂酸鎂lg。其中，本實(shí)施例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例1所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和苯磺酸左旋氨氯地平分別過(guò)80目篩，備用；2)將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過(guò)80 目篩，備用；3)按處方量分別稱取氫氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化硅，置于混合機(jī)內(nèi)混合25分鐘，再加入處方量硬脂酸鎂，混合5分鐘，使物料混合均勻，得到混合粉備用。4)取樣檢測(cè)混合粉末，根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果，計(jì)算片重，將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片。5)配制包衣液，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，預(yù)熱素片溫度為45°C，調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力為0. 25MPaMPa，使噴出的包衣液成細(xì)霧狀，進(jìn)行薄膜包衣，包衣時(shí)間2小時(shí)，片子增重為 0. 08%，停止包衣，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，繼續(xù)干燥10分鐘。即得所述的藥物組合物。實(shí)施例8片劑的制備處方(制成1000片)氫氯噻嗪12. 5g、馬來(lái)酸左旋氨氯地平5g、氯沙坦鉀100g、乳糖80g微晶纖維素 60g、預(yù)膠化淀粉60g、羥丙纖維素15g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂lg。其中，本實(shí)施例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例2所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和馬來(lái)酸左旋氨氯地平分別過(guò)80目篩，備用；2)將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過(guò)60目篩，備用；3)按處方量分別稱取氫氯噻嗪、馬來(lái)酸左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化硅，置于混合機(jī)內(nèi)混合25分鐘，再加入處方量硬脂酸鎂，混合5分鐘，使物料混合均勻，得到混合粉備用。4)取樣檢測(cè)混合粉末，根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果，計(jì)算片重，將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行直接粉末壓片。5)配制包衣液，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，預(yù)熱素片溫度為55°C，調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力為0. 45MPa,使噴出的包衣液成細(xì)霧狀，進(jìn)行薄膜包衣，包衣時(shí)間1小時(shí)，片子增重2%，停止包衣，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，繼續(xù)干燥10分鐘。即得所述的藥物組合物。實(shí)施例9片劑的制備與實(shí)施例6相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于本實(shí)施例處方為氫氯噻嗪5g、馬來(lái)酸左旋氨氯地平2.5g、氯沙坦鉀20g、乳糖30g、微晶纖維素20g、 預(yù)膠化淀粉20g、羥丙纖維素2g、二氧化硅Ig和硬脂酸鎂lg。其中，本實(shí)施例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例4所制備的氫氯噻嗪晶體。實(shí)施例10片劑的制備與實(shí)施例6相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于本實(shí)施例處方為氫氯噻嗪25g、L-門冬氨酸左旋氨氯地平5g、氯沙坦鉀120g、乳糖90g、微晶纖維素60g、預(yù)膠化淀粉60g、羥丙纖維素5g、二氧化硅3g和硬脂酸鎂2g。實(shí)施例11膠囊的制備氫氯噻嗪12. 5g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、氯沙坦鉀50g、乳糖66g、微晶纖維素 22g、預(yù)膠化淀粉22g、羥丙纖維素3. 5g、二氧化硅1. 8g和硬脂酸鎂lg。其中，本實(shí)施例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例3所制備的氫氯噻嗪晶體。制備方法1)將氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和苯磺酸左旋氨氯地平分別過(guò)80目篩，備用；2)將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過(guò)70 目篩，備用；3)按處方量分別稱取氫氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化硅，置于混合機(jī)內(nèi)混合25分鐘，再加入處方量硬脂酸鎂，混合5分鐘，使物料混合均勻，得到混合粉備用；4)取樣檢測(cè)混合粉末，根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果，計(jì)算粒重，將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。實(shí)施例12膠囊的制備與實(shí)施例11相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例中處方為氫氯噻嗪6. 25g、苯磺酸左旋氨氯地平2. 5g、氯沙坦鉀50g、乳糖60g微晶纖維素 40g、預(yù)膠化淀粉40g、羥丙纖維素5g、二氧化硅Ig和硬脂酸鎂lg。其中，本實(shí)施例所述的氫氯噻嗪為實(shí)施例5所制備的氫氯噻嗪晶體。實(shí)施例13膠囊的制備與實(shí)施例11相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例中處方為氫氯噻嗪12. 5g、馬來(lái)酸左旋氨氯地平5g、氯沙坦鉀100g、乳糖80g微晶纖維素
1460g、預(yù)膠化淀粉60g、羥丙纖維素15g、二氧化硅2g和硬脂酸鎂lg。為了進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明所保護(hù)的口服固體藥用組合物制劑的穩(wěn)定性、安全性及其療效，發(fā)明人對(duì)本發(fā)明作了一系列的研究試驗(yàn)，具體如下試驗(yàn)例1溶出度考察本試驗(yàn)考察了同劑量不同片劑的溶出度。實(shí)驗(yàn)組1 本發(fā)明實(shí)施例6，其中氫氯噻嗪晶體為實(shí)施例1所得氫氯噻嗪晶體；實(shí)驗(yàn)組2:與本發(fā)明實(shí)施例6相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于處方中的主藥采用 CN101659643A中公開(kāi)的氫氯噻嗪晶形III ；實(shí)驗(yàn)組3 本發(fā)明實(shí)施例6 ；其中氫氯噻嗪晶體為現(xiàn)有技術(shù)市售的氫氯噻嗪；實(shí)驗(yàn)組4 氫氯噻嗪/氯沙坦鉀片+苯磺酸左旋氨氯地平片；實(shí)驗(yàn)組5 氫氯噻嗪片+苯磺酸左旋氨氯地平片+氯沙坦鉀片。其中，實(shí)驗(yàn)組4、5中的氫氯噻嗪片選自山西亨瑞達(dá)制藥有限公司(含氫氯噻嗪 12. 5mg)，苯磺酸左旋氨氯地平片選自江西施美制藥有限公司(含左旋氨氯地平2. 5mg)，氯沙坦鉀片選自杭州默沙東制藥有限公司(含氯沙坦鉀50mg)，氫氯噻嗪/氯沙坦鉀片選自杭州默沙東制藥有限公司，(含氯沙坦鉀50mg和氫氯噻嗪12.5mg)。A、B、C分別代表氫氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平及氯沙坦鉀。試驗(yàn)方法按照中國(guó)藥典2005版二部附錄溶出度測(cè)定第一法，以0. 05M，pH6. 8的磷酸鹽緩沖溶液 IOOOml 作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為 50rmp，分別在 0. 5min、0. 8min、lmin、2min、5min、8min、 10min、15min、20min測(cè)定各組片劑的溶出度，具體實(shí)驗(yàn)操作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握。結(jié)果見(jiàn)表1:表權(quán)利要求
1.一種全新口服固體藥用組合物，其特征在于，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、氯沙坦鉀及藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的左旋氨氯地平包括但不限于苯磺酸、馬來(lái)酸、L-門冬氨酸等酸根及其與左旋氨氯地平形成的晶體，優(yōu)選苯磺酸左旋氨氯地平。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計(jì)，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、氯沙坦鉀20-120重量份、 乳糖30-90重量份、微晶纖維素20 60重量份、預(yù)膠化淀粉20 60重量份、羥丙纖維素 2 5重量份、二氧化硅1-3重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計(jì)，含有如下原料氫氯噻嗪6. 25-12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5-5重量份、氯沙坦鉀50-100重量份、乳糖60-80重量份、微晶纖維素40 60重量份、預(yù)膠化淀粉40 60重量份、羥丙纖維素5 15重量份、二氧化硅1-2重量份和硬脂酸鎂1重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述的組合物按重量份計(jì)，優(yōu)選含有如下原料氫氯噻嗪12. 5重量份、左旋氨氯地平2. 5重量份、氯沙坦鉀50重量份、乳糖66重量份、 微晶纖維素22重量份、預(yù)膠化淀粉22重量份、羥丙纖維素3. 5重量份、二氧化硅1. 8重量份和硬脂酸鎂1重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于所述的氫氯噻嗪為氫氯噻嗪晶體，所述的氫氯噻嗪晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ 為 4.1°、8·2°、9.8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 顯不。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所述的氫氯噻嗪晶體通過(guò)如下步驟制備而成(1)將氫氯噻嗪溶于丙酮中，得到氫氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在攪拌下向丙酮溶液中滴加蒸餾水，至溶液出現(xiàn)渾濁；(3)在超聲場(chǎng)下向步驟2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌；(4)繼續(xù)超聲1-3分鐘，靜置，養(yǎng)晶，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得氫氯噻嗪晶體。
8.權(quán)利要求1或6所述藥用組合物的制備方法，其特征在于所述的組合物為片劑，其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和左旋氨氯地平分別過(guò)80目篩，備用；2)將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過(guò)60-80 目篩，備用；3)按處方量分別稱取氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化硅，置于混合機(jī)內(nèi)混合25分鐘，再加入處方量硬脂酸鎂，混合5分鐘，使物料混合均勻，得到混合粉備用。4)取樣檢測(cè)混合粉末，根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果，計(jì)算片重，將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行2直接粉末壓片。5)配制包衣液，包衣，即得所述的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1或6所述藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述的包衣為調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，預(yù)熱素片溫度為45 55°C，調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力為0. 25MPa 0. 45MPa,使噴出的包衣液成細(xì)霧狀，進(jìn)行薄膜包衣，包衣時(shí)間1 2小時(shí)，片子增重為0. 08 2%，停止包衣，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，繼續(xù)干燥10分鐘。
10.權(quán)利要求1或6所述藥用組合物的制備方法，其特征在于，所述的組合物為膠囊劑， 其制備方法包括如下步驟1)將氫氯噻嗪、氯沙坦鉀和左旋氨氯地平分別過(guò)80目篩，備用；2)將乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、二氧化硅和硬脂酸鎂分別過(guò)60-80 目篩，備用；3)按處方量分別稱取氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、氯沙坦鉀、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化硅，置于混合機(jī)內(nèi)混合25分鐘，再加入處方量硬脂酸鎂，混合5分鐘，使物料混合均勻，得到混合粉備用；4)取樣檢測(cè)混合粉末，根據(jù)含量測(cè)定結(jié)果，計(jì)算粒重，將所得到的藥物組合物粉末進(jìn)行膠囊充填，即得所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種全新口服固體藥用組合物，所述的藥用組合物為由氫氯噻嗪、左旋氨氯地平、氯沙坦鉀及藥劑學(xué)上可接受的輔料制備而成的口服制劑，所述的口服制劑包括但并不限于為片劑或膠囊劑。所述的組合物按重量份計(jì)，含有如下原料氫氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2.5-5重量份、氯沙坦鉀20-120重量份、乳糖30-90重量份、微晶纖維素20～60重量份、預(yù)膠化淀粉20～60重量份、羥丙纖維素2～5重量份、二氧化硅1-3重量份和硬脂酸鎂1-2重量份。本發(fā)明藥用組合物處方科學(xué)合理，輔料含量低、生物利用度高，是一種治療高血壓的首選藥。
文檔編號(hào)A61K31/4178GK102342943SQ201110198168
公開(kāi)日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者馬鷹軍 申請(qǐng)人:海南錦瑞制藥股份有限公司