專利名稱：穿心蓮內(nèi)酯c15位取代系列衍生物在制備抗乙型肝炎藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯衍生物的藥物用途，具體涉及穿心蓮內(nèi)酯C15位取代系列衍生物在制備抗乙型肝炎藥物中的應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide，AD)為爵床科植物穿心蓮\_Andrographis pan!culata (Burm. f) Nees]中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有效成分之一，臨床上主要用于治療上呼吸道感染、細(xì)菌性痢疾等疾病。近年來，研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯還具有抗腫瘤、保肝利膽、抗病毒等作用。有關(guān)穿心蓮及其提取物抗病毒研究已有許多報(bào)道。穿心蓮提取物可有效治療呼吸道感染和病毒性肺炎，有效降低與普通感冒有關(guān)癥狀的流行性和強(qiáng)度；穿心蓮總黃酮和穿心蓮內(nèi)酯或其衍生物組合對流感病毒、腺病毒有抑制作用，對皰疹病毒有一定的延緩作用(CN: 200610080719.6)。穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物有抗黃病毒、瘟病屬或丙型肝炎病毒(CN: 200580046253. 1)、抗SARS(CN :031四127. 9)作用。穿心蓮中的成分與其它植物或其成分形成的組合物具有抗病毒作用。美國專利(5，833， 994)公開了芳烴受體配體和穿心蓮內(nèi)酯聯(lián)合用于治療病毒感染的用途。穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸單酯通過干擾病毒與細(xì)胞結(jié)合和在病毒復(fù)制周期隨后至病毒與細(xì)胞結(jié)合階段干擾抑制 HIV0穿心蓮甲醇提取物可通過抑制C-Mos在體外抑制HIV-I復(fù)制。然而，也有報(bào)道稱，穿心蓮的水性提取物對HIV-I活性作用很小或無抗病毒作用；穿心蓮的提取物對乙型肝炎表面抗原的表達(dá)作用很小或無作用。肝炎B病毒(h印atitis B ？化卯，冊乂彡是人類力印^^/^^/作山^病毒家族的一員， 是乙型肝炎的病原體。全球有超過3. 5億人感染了 HBV，在中國約有1. 2億人長期攜帶乙肝病毒。因此，抗HBV藥物的市場需求巨大。目前抗HBV的藥物主要是以拉米夫定為代表的核苷類似物和以干擾素類為代表的免疫調(diào)節(jié)劑。臨床應(yīng)用中存在停藥后反跳、不良反應(yīng)和易產(chǎn)生耐藥性等問題。以穿心蓮內(nèi)酯(AD)為先導(dǎo)化合物合成的15-亞甲基取代穿心蓮內(nèi)酯衍生物，在專利CN: 200510107247.4已有所報(bào)導(dǎo)，為本申請人前期研究成果。隨后，發(fā)現(xiàn)其中α-葡萄糖苷酶抑制劑15-對氯苯基亞甲基-3，19-煙酸酯-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯體外具有顯著的抗HBV作用，在專利CN :200810231375. 3.已有所報(bào)導(dǎo)，為本申請人前期研究成果。在此領(lǐng)域繼續(xù)開發(fā)研究、探討穿心蓮內(nèi)酯C15位取代系列化合物是否對乙型肝炎有抑制活性，對開拓此類化合物的應(yīng)用及保護(hù)我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在前期研究成果的基礎(chǔ)上，通過對合成的化合物進(jìn)行抗乙型肝炎活性篩選，發(fā)現(xiàn)通式1結(jié)構(gòu)的穿心蓮內(nèi)酯衍生物具有顯著的抗乙型肝炎作用。本發(fā)明目的在于提供其在制備抗乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所述化合物的結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如通式1所示的穿心蓮內(nèi)酯C15位取代衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將其作為活性成份用于制備抗乙型病毒性肝炎藥物，R1為氫出2為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基或甲氧基多取代的苯基或甲氧基單取代的苯基風(fēng)、R4為氫或C0& ；但R2為4-氯苯基時(shí)，R3、 R4不為C0& ;R5為3-吡啶基。
2.如權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯C15位取代衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物為武為氫；R2為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基或者3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；R3、R4為氫。
3.如權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯C15位取代衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物為=R1為氫；R2為苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；民、R4為COR5, 吡啶基。
4.如權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯C15位取代衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的化合物為以下其中之一 A: R1=H, R2=4-C1-C6H4, R3= R4=H ；
5.如權(quán)利要求1-4其中之一所述的穿心蓮內(nèi)酯C15位取代衍生物在制備藥物中的應(yīng)用， 其特征在于，將其作為活性成份或與其它藥物組合，與制藥中可以接受的輔助和/或添加成分混合后，按常規(guī)的制藥方法和工藝要求，制成用于抗病毒性肝炎的口服型制劑、注射型制劑藥物。
6.如權(quán)利要求5所述的穿心蓮內(nèi)酯C15位取代衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，口服型制劑為含片、丸劑、膠囊、沖劑或糖漿；注射型制劑為注射液或凍干粉針劑型。通式全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開了穿心蓮內(nèi)酯C15位取代系列衍生物在制備抗乙型病毒性肝炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明利用HepG2.2.15細(xì)胞，檢測培養(yǎng)液上清中乙肝病毒表面抗原(HBsAg)分泌量，通過對大量穿心蓮內(nèi)酯衍生物化合物進(jìn)行篩選，優(yōu)選具有良好抗HBV作用的化合物，其具有通式1結(jié)構(gòu)。該類化合物抗HBV活性高效低毒，將作為活性成份用于制備抗乙型病毒性肝炎藥物，為肝炎的治療提供了新的藥物途徑，從而擴(kuò)大了臨床用藥的可選擇范圍。通式1 。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102302487SQ20111018429
公開日2012年1月4日 申請日期2011年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月4日
發(fā)明者劉宏民, 巫鳳娟, 徐海偉, 戴桂馥, 朱麗平, 李偉義, 王亞楠, 蔣志雯 申請人:鄭州大學(xué)