專利名稱：一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時(shí)還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增 效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時(shí)也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個(gè)跨國制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個(gè)國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。生化湯處方來源清 《傅青主女科》。系從《濟(jì)生方》佛手散加味衍化而成。方由全當(dāng)歸八錢、川芎三錢、桃仁去皮尖，十四枚、干姜，炮黑，五分、甘草，炙，五分組成。功效活血化瘀，溫經(jīng)止痛。主治產(chǎn)后血虛受寒，惡露不行，小腹冷痛。用于治療胎盤殘留，人流及引產(chǎn)等陰道出血、子宮復(fù)舊不良，子宮內(nèi)膜炎，子宮肌瘤及肥大癥，宮外孕，產(chǎn)后尿潴留等癥。生化湯是婦女產(chǎn)后的常用方劑，某些地區(qū)習(xí)慣將此方作為產(chǎn)后的必服之劑。因中醫(yī)認(rèn)為，淤血不去，新血不生。本方可化淤生新，所以名為“生化湯”。民間更有“不論寒熱、產(chǎn)后必服生化湯”之說。生化湯出自《景岳全書.卷六十一.婦人規(guī)古方》，原為會稽錢氏所創(chuàng)。清代傅青主依其原意隨證加減，發(fā)展應(yīng)用，并特設(shè)立生化篇，錄于《傅青主女科》。該方由全當(dāng)歸、川芎、桃仁、炮姜、炙甘草組成，用童便、黃酒各半煎服。現(xiàn)代多用水煎服或酌加黃酒煎服。本方以溫經(jīng)散寒，養(yǎng)血化淤為主，使新血生，淤血化而自行。主治產(chǎn)后血虛，寒邪乘虛而入，寒凝血淤，留阻胞宮，致惡露不行，小腹冷痛。生化湯加減常用于治療產(chǎn)后疾病，如胎盤殘留、人流及引產(chǎn)等導(dǎo)致的陰道出血，子宮復(fù)舊不良，產(chǎn)后尿潴留，產(chǎn)后缺乳、產(chǎn)后發(fā)熱、產(chǎn)后自汗等證。文獻(xiàn)方論《醫(yī)林纂要》婦人產(chǎn)子，血既大破矣，而用力已勞，氣亦耗泄，故產(chǎn)后多屬虛寒。其有惡露不行，兒枕作痛諸病，皆氣不足以行之故，故治此宜用溫以行之。當(dāng)歸以滋養(yǎng)其新血，川芎以行血中之氣，干姜以溫之，炙草溫中補(bǔ)氣，而微用桃仁以行之。治余血作痛之方，宜莫良于此矣?！冻煞奖阕x》夫產(chǎn)后血?dú)獯筇摚坍?dāng)培補(bǔ)，然有敗血不去，則新血亦無由而生，故見腹中疼痛等證，又不可不以去瘀為首務(wù)也。方中當(dāng)歸養(yǎng)血，甘草補(bǔ)中，川芎理血中之氣，桃仁行血中之瘀；炮姜色黑入營，助歸、草以生新，佐芎、桃而化舊，生化之妙，神乎其神；用童便者，可以益陰除熱，引敗血下行故道也。生化湯臨床應(yīng)用I、藥物流產(chǎn)后陰道流血藥物流產(chǎn)后陰道流血屬于中醫(yī)的“產(chǎn)后惡露不絕”的范疇。究其病因不外乎藥流殞胎時(shí)胞衣(蛻膜)排出不暢，滯留于胞宮，損傷沖任，瘀血阻滯胞中；病機(jī)則有虛有實(shí)，虛者為沖任受損，肝。腎兩虛，陰虛血熱而動血，瘀血內(nèi)阻胞宮，或氣虛無力帥血以行，余血留滯為瘀；實(shí)者為瘀血內(nèi)存，阻礙氣機(jī)，血行不暢，不能歸經(jīng)，溢于脈外而出血淋漓不凈。臨床多以虛實(shí)并見，具有產(chǎn)后病人多“夾瘀夾虛”的生理病理特點(diǎn)，故 治療當(dāng)補(bǔ)虛瀉實(shí)，標(biāo)本兼顧。孫氏等用加味生化湯(生化湯加益母草、澤蘭，忍冬藤炭、地榆炭)治療藥物流產(chǎn)后陰道流血，結(jié)果顯示加味生化湯能夠加快藥物流產(chǎn)后血3-hcg值的消退，從而加速子宮蛻膜排出，能減少藥物流產(chǎn)后的陰道流血量，有明顯的縮短陰道出血時(shí)間的作用。本研究提示加味生化湯防治藥物流產(chǎn)后陰道流血有顯著療效，且無毒副作用，易被接受，為減少藥物流產(chǎn)并發(fā)癥的一種安全有效的方法。楊氏對藥物流產(chǎn)后陰道出血的115例患者給予消炎生化湯治療并將具有同樣病史的115例患者作為對照。結(jié)果治療組藥流后陰道出血量多于正常月經(jīng)的僅為18例，明顯少于對照組的32例。高愛萍等應(yīng)用加味生化湯(生化湯加枳殼、益母草、香附、阿膠)治療藥物流產(chǎn)后出血過多60例，并與肌注催產(chǎn)素的60例對照。結(jié)果提示治療組出血量比對照組明顯減少，出血時(shí)間比對照組明顯縮短。高氏認(rèn)為生化湯具有活血化瘀、溫經(jīng)止血、抗菌消炎、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等功效，且無副反應(yīng)。樊氏以生化湯治療本病187例，總有效率為89. 3%，相同例數(shù)對照組(口服維生素c)的總有效率為72. 7%。但黃紫蓉等對1000例用米非司酮配伍卡前列索栓或米索前列醇兩種方法藥流，流產(chǎn)后服生化湯加益母草和不服生化湯加益母草兩組隨機(jī)比較。結(jié)果兩組平均流血時(shí)間無明顯差別，而時(shí)間長短與3 -hcg值有關(guān)，認(rèn)為生化湯具有祛瘀生新，促子宮復(fù)舊，但對早孕者的子宮內(nèi)殘留物的排除作用不大。于氏等報(bào)道，生化湯對藥物流產(chǎn)后陰道流血時(shí)間沒有明顯改變，但能增加血小板計(jì)數(shù)，改善患者的出血情況。上述學(xué)者用生化湯加減治療藥物流產(chǎn)后陰道出血的研究方法及方藥加減略有不同，結(jié)論也不相同。因此，生化湯在治療藥物流產(chǎn)后陰道流血的研究有待進(jìn)一步加強(qiáng)。古人用于產(chǎn)后效驗(yàn)頗佳，有學(xué)者認(rèn)為藥物流產(chǎn)與正常胎產(chǎn)患者的病理狀態(tài)不同，因此，如何更好把握藥物流產(chǎn)后陰道流血的病因病機(jī)，才能確立有效的治療方藥。2、功能性子宮出血功能性子宮出血屬于中醫(yī)“崩漏”范疇。許多醫(yī)家認(rèn)為，“血瘀”是導(dǎo)致崩漏出血的重要機(jī)理。活血化瘀是治療血瘀型崩漏的大法，正所謂“欲致新必先推陳。”具體運(yùn)用則因“因”而異，因“癥”而異。彭氏以生化湯加烏賊骨、茜草炭、黑荊芥、黑豆治療崩漏34例，并隨癥加減，結(jié)果痊愈20例，顯效12例，無效2例。李氏用生化湯加味治療血瘀型崩漏36例，結(jié)果有效率為92%。3、安放節(jié)育環(huán)后陰道出血放環(huán)后由于子宮內(nèi)膜輕微損傷及內(nèi)膜受壓引起組織反應(yīng)，使內(nèi)膜充血、水腫、壞死或并發(fā)炎癥，影響內(nèi)膜的修復(fù)，產(chǎn)生不規(guī)則或淋漓出血。放環(huán)后宮腔內(nèi)纖維蛋白溶解酶的活性增強(qiáng)，并易引起出血。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，宮內(nèi)置環(huán)致子宮出血機(jī)理為胞宮受到了異物刺激，胞絡(luò)受阻，阻礙新血不得歸經(jīng)，臨床表現(xiàn)為陰道出血或多或少或淋漓不凈，伴有紅色或暗紅色血塊，下腹隱隱墜痛不適等。張氏報(bào)道以生化湯加味治療45例宮內(nèi)節(jié)育器所致異常流血，總有效率達(dá)97. 78%。4、痛經(jīng)中醫(yī)認(rèn)為發(fā)病機(jī)制主要為氣血受阻，經(jīng)行不暢?！毒霸廊珪吩啤敖?jīng)行腹痛，證有虛實(shí)。實(shí)者，或因寒滯、或因氣滯、或因熱滯；虛者，有因血虛，有因氣虛。”經(jīng)水為血所化，血隨氣行，血充氣足，氣順血和，則經(jīng)行暢通，自無疼痛之患。若氣滯血瘀，氣血虛弱，寒濕凝滯，濕熱蘊(yùn)結(jié)，肝腎虧損等因素致經(jīng)行失暢，則可發(fā)生痛經(jīng)。張氏治療原發(fā)性痛經(jīng)80例，分為氣滯血瘀型60例，肝腎虛損型20例。以生化湯為基礎(chǔ)方，氣滯血瘀型加延胡索、劉寄奴、木香；肝腎虛損型去桃仁，加人參、熟地、巴戟天。結(jié)果示有效率達(dá)98. 75%。殷氏報(bào)道以肉桂生化湯治療痛經(jīng)81例，有效率達(dá)90. 12%。 5、宮外孕沈氏以生化湯加味治療陳舊性宮外孕36例，治愈33例。6、葡萄胎錢氏對15例葡萄胎患者給予加味生化湯兼定期清宮，15例僅予清宮作為對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥組尿妊免試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰較對照組提前16d。說明加味生化湯能使HCG下降，尿妊免試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰。作用機(jī)制主要是活血行瘀，散結(jié)止痛，促進(jìn)宮腔內(nèi)瘀積物排出從而使HCG下降。7、子宮肌瘤子宮肌瘤屬于中醫(yī)“癥瘕”張氏曾以加味生化湯治療子宮肌瘤，收到良效。尚有報(bào)道以生化湯加益母草、炒荊芥穗為主方治療子宮肌瘤24例，結(jié)果子宮肌瘤痊愈8例；有效13例；無效3例。8、不孕癥《女科正宗》云男精壯，而女經(jīng)調(diào)，有子之道也。若瘀血阻塞經(jīng)道，氣血不能循經(jīng)而行，沖任受阻，以致兩精不能結(jié)合成孕。生化湯具有活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)之功效，臨床報(bào)道以生化湯加益母草、山楂、香附、續(xù)斷治療輸卵管梗阻不孕癥60例，結(jié)果妊娠者50例，輸卵管較前通暢者6例；無效者4例。9、陰吹癥張氏用生化湯合溫經(jīng)湯加減治療，3劑后陰吹之聲減大半，續(xù)服3劑痊愈。10、閉經(jīng)肥胖之人多痰多濕、氣血不暢、沖任壅塞，以致使月經(jīng)停閉，故以豁痰除濕，行氣通瘀為治法。張氏以蒼附導(dǎo)痰湯合生化湯治療12例因抗精神病藥物引起的閉經(jīng)患者，結(jié)果有效率達(dá)91 %。11、習(xí)慣性流產(chǎn)楊氏以生化湯加益母草、菟絲子、女貞子、枸杞子治療一例自然流產(chǎn)2次，婦科及B超檢查均正常的患者。每月10劑，經(jīng)治I年后剖宮產(chǎn)下一男嬰。楊氏認(rèn)為，患者多次自然流產(chǎn)，機(jī)體處于氣血虧虛、沖任損傷、血瘀停滯于胞中的病理狀態(tài)，用生化湯加味治療可以清理瘀血、復(fù)元胞宮，能為再次受孕創(chuàng)造條件。12、中期妊娠引產(chǎn)利凡諾在臨床應(yīng)用于中期妊娠引產(chǎn)效果肯定，但引產(chǎn)時(shí)常有胎盤殘留，或部分胎膜殘留，以致子宮出血較多，人工剝離胎盤或鉗刮率較高。潘艷鈴在臨床工作中，采用中藥生化湯加味合用利凡諾用于中期妊娠引產(chǎn)，并與單純用利凡諾中期妊娠引產(chǎn)進(jìn)行了對比觀察，結(jié)果顯示兩組在排出時(shí)間經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0. 05)。中藥組50例中胎盤殘留6例，占12% ;對照組胎盤殘留14例，占28% ;組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05)。李氏以生化湯隨癥加減治療中期妊娠引產(chǎn)后蛻.膜不全20例，總有效率為96. 5%。尚有人運(yùn)用生化湯加味治療子宮內(nèi)膜炎、慢性盆腔炎、囊性包塊、產(chǎn)后乳汁不下、產(chǎn)后黃疸、產(chǎn)后便秘等產(chǎn)后疾病?，F(xiàn)代藥理研究生化湯主要有對子宮重量的影響，增強(qiáng)子宮平滑肌收縮。對子宮組織形態(tài)影響，抗血栓形成，補(bǔ)血，抗炎及鎮(zhèn)痛作用。I、對子宮重量的影響(I)用雌性成熟小鼠皮下注射乙烯雌酚油劑l.esyg/iOg，每日I次，連續(xù)3日。分別灌胃2g生藥/ml加味生化湯(加益母草、炒荊芥穗)，連續(xù)7日、實(shí)驗(yàn)表明加味生化湯可使子宮濕重和干重較對照組明顯減輕。給藥組子宮溫重和干重分別為 322 ±29. 3mg/100g 體重和 64. 9 ±3. 4mg/100g 體重；對照組分別為 656±86mg/100g 體重和116. 6±23. lmg/100g體重。(2)摘除雌性小鼠二側(cè)卵巢，經(jīng)7日恢復(fù)健康后，皮下注射己烯雌酚油劑I. I U g/kg。連注3日，灌服加味生化湯7日。對照組平均子宮330mg/100g體重；給藥組則為383mg/100mg體重。表明在切除卵巢后本方不僅不能對抗外源性雌激素的作用，而且還有促進(jìn)子宮增重的作用。(3)用正交設(shè)計(jì)法以雌激素所致小鼠子宮增重為指 標(biāo)，對加味本方的組方進(jìn)行分析。結(jié)果表明，炮姜與炙甘草雖然在方中用量較小，但對抗雌激素增重子宮作用明顯；益母草單獨(dú)應(yīng)用效應(yīng)甚小，但合并用藥后作用明顯，炒荊芥呈負(fù)效應(yīng)。(4)于小鼠分娩后24小時(shí)開始灌胃給藥I. 23、4. 92g/kg生化湯,每日I次,對小鼠產(chǎn)后子宮復(fù)舊有明顯促進(jìn)作用。給藥7日后小鼠子宮重量明顯減輕，胎盤點(diǎn)消失快。但對產(chǎn)后小鼠體重?zé)o明顯影響。2、增強(qiáng)子宮平滑肌收縮0. 2-51. 2mg/ml的生化湯，有明顯增強(qiáng)兔離體子官平滑肌收縮幅度和頻率的作用。灌胃給藥I. 23,3. 69,7. 38g/kg生化湯有明顯增強(qiáng)兔在體子宮平滑肌收縮幅度和頻率的作用。3、對子宮組織形態(tài)影響本藥可使己烯雌酚所致子宮內(nèi)膜增生的程度減輕，細(xì)胞數(shù)減少，復(fù)層排列漸趨消失，多數(shù)動物的內(nèi)膜基本恢復(fù)正常，子宮壁層的充血水腫與粘膜下腺體分泌也基本消失，肌層的單純性肥大漸趨消失，糖原含量接近正常。4、抗血栓形成(I)分別注入0. lmg/ml生化湯和生理鹽水0，Iml兩管硅化過的聚乙烯管內(nèi)，同時(shí)兩管注入Iml健康成人抗凝全血。分別置于血栓儀圓盤上旋轉(zhuǎn)20分鐘，倒出血栓，測量其長度，稱濕重、干重。表明生化湯具有明顯抑制體外血栓形成的作用。(2)灌胃給藥4. 92g/kg生化湯，有明顯降低冰水+腎上腺素所致急性“血瘀”模型大鼠的全血粘度的作用，以及降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)的趨勢，從而改善血液粘、濃、凝的病理狀態(tài)。5、補(bǔ)血小鼠灌胃I. 23,4. 92g/kg生化湯；均能明顯升高失血性血虛小鼠的紅細(xì)胞及血紅蛋白含量。6、抗炎及鎮(zhèn)痛(1)灌胃4. 92g/kg生化湯，對大鼠蛋清性足腫脹有明顯抑制作用。將小鼠均在左耳滴巴豆油混合致炎液0.05ml，同時(shí)分別腹腔注射生化湯水煎醇沉液(0. 215g/ml)0.1ml/只，鼠耳腫脹程度明顯低于對照組。(2)灌胃給藥4.92g/Kg生化湯，能明顯抑制醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)。生化湯-毒性試驗(yàn)⑴急性毒性水煎醇沉生化湯，給小鼠灌胃的最大耐受量為49. 2g/kg ;腹腔注射給藥的最大耐受量為32. 8g/kg。(2)長期毒性按I. 23. 24. 6g/kg生化湯大鼠灌胃，給藥14日。實(shí)驗(yàn)表明，生化湯對動物的生長發(fā)育、體重、肝功能、腎功能和血常規(guī)和對心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、卵巢和子宮組織形態(tài)學(xué)均未發(fā)現(xiàn)有明顯毒性損害作用。
本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出生化湯現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“生化湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級查新報(bào)告和專利檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?00921c0704948。
進(jìn)一步來看本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——當(dāng)歸24份、川彎9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、￠-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。再進(jìn)一步地，上述的一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟
步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的當(dāng)歸、川芎、桃仁微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60 %的干姜、炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、粉碎提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。上述的一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步 驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進(jìn)一步地，上述的一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出生化湯中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“生化湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。通過國際一級查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳齊U、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪柺?00921c0704948。進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說明進(jìn)行解釋。這些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸24份、川彎9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。進(jìn)一步來看，本發(fā)明的生化湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用
I、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強(qiáng)生化湯療效和大幅提高中藥飲片細(xì)胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來證實(shí)和加強(qiáng)生化湯的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強(qiáng)生化湯中藥復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的當(dāng)歸、川芎、桃仁微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的干姜、炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3
按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸24份、川彎9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸24份、川彎9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅
菌報(bào)告單。K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸24份、川彎9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時(shí)，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出生化湯中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，現(xiàn)代中藥的復(fù)方配伍和制備技術(shù)能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學(xué)參數(shù)。這從藥代動力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵?！捌嬲嗪?，陰陽互通、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國周易、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué)主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟(jì)，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內(nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可 以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進(jìn)一步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為生化湯現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的創(chuàng)新和技術(shù)突破。
權(quán)利要求
1.ー種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比一 當(dāng)歸24份、川彎9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。
其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、硒等ー種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的ー種或多種組合，并可根據(jù)需要將ー種或多種進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的ー種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在干本新劑型選用的藥物載體材料、活性剤、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酷)、甘油酷(如單硬脂酸甘油酷，含有單、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚こニ醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的ー種或多種。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3任意一項(xiàng)所述的ー種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其ー種或多種進(jìn)行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4任意一項(xiàng)所述的ー種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒齊IJ、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸剤、氣霧劑、膏劑、ロ服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.ー種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟 步驟ー取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟ニ 取60%的當(dāng)歸、川芎、桃仁微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
步驟三取60%的干姜、炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物以備用。
步驟四將步驟ニ、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟ニ、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微 囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進(jìn)行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的ー種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟ニ、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的ー種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技木。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的ー種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的ー種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生化湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為當(dāng)歸24份、川芎9份、桃仁6份、干姜2份、炙甘草2份。其生產(chǎn)過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點(diǎn)。規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)?？蓛?nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P15/00GK102847093SQ20111018068
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月30日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒