專(zhuān)利名稱(chēng)：一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時(shí)還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于 方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來(lái)沒(méi)有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對(duì)全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對(duì)提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國(guó)際間的差距，有著十分重要的意義，同時(shí)也為研究開(kāi)發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來(lái)源。我國(guó)藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來(lái)管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，是造成我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個(gè)跨國(guó)制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開(kāi)發(fā)水平能體現(xiàn)一個(gè)國(guó)家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。我國(guó)口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。當(dāng)歸芍藥散源于漢代張仲景的《金匱要略》。藥物組成當(dāng)歸三兩、芍藥一斤、茯苓四兩、白術(shù)四兩、澤瀉半斤、川芎半斤。功能具有養(yǎng)血疏肝、健脾利濕、和血利水等功效。主治婦人妊娠，肝郁氣滯，脾虛濕勝，腹中癘痛。現(xiàn)用于婦女功能性水腫、慢性盆腔炎、功能性子宮出血、痛經(jīng)、妊娠闌尾炎，以及慢性腎炎、肝硬化腹水、脾功能亢進(jìn)等屬脾虛肝郁者。當(dāng)歸芍藥散是《金匱要略》中用于治療婦女妊娠腹痛和腹中各種疼痛的著名方劑，在臨床上廣泛地用于婦科多種疾病。后世醫(yī)家在運(yùn)用時(shí)認(rèn)為本方具有通暢血脈、養(yǎng)血疏肝、健脾利濕、和血利水、改善體質(zhì)等多方面的功效，廣泛地用于治療婦科多種疾病。本方在日本漢方界倍受重視，為很常用漢方方劑之一。當(dāng)歸芍藥散臨床運(yùn)用十分廣泛，臨床新用也很多，可用于幾十余種疾病的治療。近代中國(guó)和日本學(xué)者對(duì)該方進(jìn)行了更加全面深入的研究，主要集中在對(duì)該方藥理及臨床方面的研究。當(dāng)歸，具有補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤(rùn)腸通便的功效。芍藥有養(yǎng)血斂陰，補(bǔ)而不膩，柔肝緩中，止痛收汗燈功效。當(dāng)歸芍藥散具有養(yǎng)血調(diào)肝，健脾利濕，養(yǎng)血益脾等功效。芍藥中含有芍藥苷，可降低子宮平滑肌的張力；當(dāng)歸油有抑制狗、兔、豚鼠等畜體子宮的收縮，并可松弛緊張的子宮，其作用快而持久；當(dāng)歸煎劑、酊劑能使家兔離體子宮收縮節(jié)律性增強(qiáng)，振幅減小，緊張度降低，大劑量則呈現(xiàn)完全抑制作用；川芎可使家兔離體子宮收縮加強(qiáng)，甚至攣縮，大劑量則轉(zhuǎn)為抑制，可使收縮停止?？傊?，當(dāng)歸芍藥散對(duì)子宮的作用機(jī)制具有雙向性，且較為復(fù)雜，從而達(dá)到受孕、安胎的臨床功效。當(dāng)歸、芍藥、川芎等均有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用。對(duì)卵巢摘除動(dòng)物模型睡眠障礙的實(shí)驗(yàn)表明，本方可改善動(dòng)物模型的睡眠，這可能與抑制下丘腦的代謝轉(zhuǎn)換亢進(jìn)有關(guān)。本方中當(dāng)歸、芍藥、川芎利氣活血，茯苓、白術(shù)、澤瀉可健脾、利濕、祛痰。這些藥效作用恰恰對(duì)導(dǎo)致老年性癡呆的主要病因一氣郁、痰郁有很好的治療作用。臨床依據(jù)中醫(yī)辯證施治的原則及神經(jīng)內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)，對(duì)老年性癡呆患者給予本方治療取得了許多可喜的效果。當(dāng)歸芍藥散的主要藥用隨其中各味藥的配比不同而不同，日本應(yīng)用最多的津村順天堂當(dāng)歸芍藥散顆粒劑在組成藥物的劑量配比上與金匱方有較大差異，其歸芍比為I I. 3，而金匱方歸芍比為I : 5. 3淦匱方用于治療婦科病，順天堂方用于治療老年性癡呆，可能與兩方中歸芍比例不同有關(guān)。詹瑩等采用均勻設(shè)計(jì)、通過(guò)正交試驗(yàn)對(duì)當(dāng)歸芍藥散進(jìn)行拆方研究，探討當(dāng)歸芍藥散用以治療老年性癡呆的最佳配伍比例，結(jié)果表明在改善小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙方面，當(dāng)歸和白芍為方中主要藥物，得出的歸芍最佳搭配方案為白芍用量為360mg kg'白術(shù)用量為270mg kg'當(dāng)歸用量為270mg-kg-’，歸芍比為I I. 33。 工藝、植化研究當(dāng)歸芍藥散工藝研究多以方劑中含量較高的芍藥苷為指標(biāo)確定最佳提取工藝，目前對(duì)全方的植化研究進(jìn)行得較少，還主要集中在單味藥方面。湯明輝等以菔烷單萜苷-芍藥苷為指標(biāo)成分，以HPLC為含量測(cè)定方法，以芍藥苷提取率為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用正交設(shè)計(jì)-重復(fù)試驗(yàn)法，優(yōu)化選擇提取工藝，發(fā)現(xiàn)提取次數(shù)與提取時(shí)間對(duì)方中芍藥苷的提取率有顯著影響，當(dāng)歸芍藥散最佳提取工藝條件為加水8倍，浸泡40min，提取2次，每次Ih0孫代華等依據(jù)主要藥效學(xué)試驗(yàn)和有效成分總揮發(fā)油提取率以及芍藥苷含量等多項(xiàng)指標(biāo)，使用正交試驗(yàn)法優(yōu)選與當(dāng)歸芍藥散相同藥方的當(dāng)歸芍藥膠囊的水蒸氣蒸餾和水煎煮提取工藝，研究得出結(jié)論最佳揮發(fā)油提取工藝為加水5倍，水蒸氣蒸餾4h ;水煎煮的最佳工藝為加水10倍，80°C浸泡2次，每次I. 5h，利用此最佳工藝能充分提取藥材中的有效成分。顧維等對(duì)當(dāng)歸芍藥散精簡(jiǎn)方(FBD)的有效部位進(jìn)行化學(xué)成分的研究，用GC-MS對(duì)FBD揮發(fā)油部位進(jìn)行研究，分離出32個(gè)色譜峰，同時(shí)以硅膠柱色譜法對(duì)FBD揮發(fā)油部位化學(xué)成分進(jìn)行分離，以石油醚-醋酸乙酯洗脫，共獲得4個(gè)化合物，鑒定了其中3個(gè)，分別為白術(shù)內(nèi)酯
III、茯苓酸和阿魏酸，推測(cè)FBD揮發(fā)油部位可能是其抗老年期癡呆的有效部位?，F(xiàn)代臨床應(yīng)用當(dāng)歸芍藥散的臨床應(yīng)用十分廣泛，比較成熟的是用于治療老年癡呆和更年期綜合征等婦科疾病，此外，還廣泛應(yīng)用于中樞、內(nèi)科、外科、皮膚、五官等很多方面，這些臨床應(yīng)用都與其藥理作用密切相關(guān)。中田敬吾等對(duì)97名服用當(dāng)歸芍藥散的婦女進(jìn)行了分析研究。治療的疾病種類(lèi)為妊娠保護(hù)性服藥、不孕癥、慢性腎炎、慢性膀胱炎、習(xí)慣性流產(chǎn)、子宮肌瘤、卵巢囊腫、胃下垂、貧血、過(guò)敏性鼻炎、喘息等。有效率為80.4%?；颊咧校械扰质菁跋菡哒?5%。當(dāng)歸芍藥散可逆轉(zhuǎn)老齡小鼠年老狀態(tài)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)其能改善東莨菪堿引起的老齡雄性小鼠的記憶缺失；水島宣昭用當(dāng)歸芍藥散治療阿爾茨海默癥、腦血管性癡呆、混合癡呆和全身性疾病癡呆共42例，微效以上有效率達(dá)73. 8%。冀宏采用當(dāng)歸芍藥散治療血管性癡呆37例，并設(shè)腦復(fù)康治療31例為對(duì)照組，兩組比較有顯著差異，提示當(dāng)歸芍藥散治療腦血管性癡呆療效肯定，本方還可改善帕金森病癥。劉氏應(yīng)用本方治療更年期綜合征，平均有效率達(dá)69. I %。日本原田氏用本方治療更年期綜合征24例、卵巢切除13例，前者有效18例，后者有效9例。觀察當(dāng)歸芍藥散能治療原發(fā)性痛經(jīng)患者132名，其總有效率為92. 4%,治愈率為21.2%，經(jīng)停藥后3個(gè)月經(jīng)周期隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，其遠(yuǎn)期療效仍達(dá)80. 5%，同時(shí)當(dāng)歸芍藥散能顯著緩解原發(fā)性痛經(jīng)伴隨癥狀。桑氏應(yīng)用當(dāng)歸芍藥膠囊治療慢性盆腔炎43例，取得滿(mǎn)意療效。趙氏按原方比例生產(chǎn)本方膠囊劑，治療附件炎49例，療效甚佳。畢氏治療慢性闌尾炎102例，有效率為96. 19%;魏氏治療中心性漿液性視網(wǎng)膜病變51例，總有效率為90. 2%；楊氏治療黃褐斑235例，總有效率為91% ;當(dāng)歸芍藥散加味治療心絞痛96例，總有效率為93. 75%;曹氏用當(dāng)歸芍藥散加味治療腎石癥19例，總有效率為78.9%。此外對(duì)痿癥、脅痛、水腫、泄瀉、著痹、頭痛、慢性蕁麻疹、腎功能衰竭、女性缺鐵性貧血等疾病有不同程度的治療作用。用當(dāng)歸芍藥散內(nèi)服外洗配合局部1%利多卡因封閉治療肛裂31例，治愈29例，治愈率為93.5%。本方加減方治療25例足底薄膜神經(jīng)炎患者，治愈22例，有效2例。程氏以本方加丹參、白茅根為基本方治療110例美尼爾綜合征患者，服藥7 12d后，痊愈88例，顯效11例，有效2例，總有效率為91. 82%。另外以本方治療肝硬化腹水，服藥后患者腹水 完全消退、諸癥狀有不同程度改善；張育清用本方加味治療I例慢性肝炎患者，復(fù)查肝功能正常，表面抗原轉(zhuǎn)陰。當(dāng)歸芍藥散加山莨菪堿治療29例偏頭痛病人，總有效率96. 5%，療效優(yōu)于尼莫地平加顱痛定等。劉文軍用本方加防己黃芪湯治療慢性腎炎高血壓22例，總有效率為86. 36%。戰(zhàn)為平利用當(dāng)歸芍藥散加味治療眩暈、水腫、泄瀉、月經(jīng)過(guò)多、術(shù)后腹痛取得效果。藥理作用目前中國(guó)和日本學(xué)者對(duì)當(dāng)歸芍藥散全方的藥理作用探討還是比較全面充分的，主要是調(diào)節(jié)一軸三系統(tǒng)，即下丘腦-垂體-生殖腺(卵巢)軸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，此外，還具有顯著的抗氧化、清除自由基等作用。有報(bào)道對(duì)當(dāng)歸芍藥散的組方從組成，劑量，功效主治方面進(jìn)行了研究分析。當(dāng)歸芍藥散的藥理藥效研究成果表明有安胎、改變血液流變學(xué)、改善微循環(huán)的作用；并有影響大腦系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的功能。對(duì)治療老年癡呆癥有較好作用。嚴(yán)永清等于2002年9月申請(qǐng)了名為“一種防治老年癡呆的中藥組合物”的專(zhuān)利，該發(fā)明公開(kāi)了 I種由茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸組成的防治老年期癡呆的組合物，其為古方當(dāng)歸芍藥散的精簡(jiǎn)方，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，精簡(jiǎn)方對(duì)防治VD型老年期癡呆的藥效明顯優(yōu)于古方。林志宏等用穿梭儀檢測(cè)腦老化小鼠記憶功能，測(cè)定大腦皮層與海馬蛋白質(zhì)含量、皮層丙二醛(MDA)含量與海馬乙酰膽堿酯酶(AchE)活性，結(jié)果茯苓、白術(shù)與當(dāng)歸合用(簡(jiǎn)稱(chēng)FBD)與當(dāng)歸芍藥散(DSS)均可顯著抑制AchE活性，從而有可能減緩Ach分解，改善記憶障礙?？傮w上，F(xiàn)BD與DSS抗腦老化作用相似，推測(cè)FBD的藥理作用至少在某些方面可能也與DSS全方相似。南京中國(guó)藥科大學(xué)寇俊萍等，觀察了當(dāng)歸芍藥散(DSP)對(duì)多種記憶損傷模型的影響。利用東莨菪堿、利血平及手術(shù)摘除卵巢的方法，分別造成不同的動(dòng)物記憶損傷模型，采用避暗及水迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)定動(dòng)物記憶功能，并測(cè)定大鼠不同腦區(qū)乙酰膽堿酯酶活性及小鼠子宮指數(shù)。結(jié)果=DSP可明顯延長(zhǎng)東莨菪堿造型大鼠避暗潛伏期，降低其前腦、紋狀體及邊緣葉內(nèi)的乙酰膽堿酯酶活性；明顯延長(zhǎng)手術(shù)摘除卵巢小鼠避暗潛伏期，升高其子宮指數(shù)；顯著縮短利血平化小鼠水迷宮潛伏期。DSP可能通過(guò)降低乙酰膽堿酯酶活性，增強(qiáng)單胺能系統(tǒng)功能，及可能的雌激素樣作用等環(huán)節(jié)，明顯改善不同因素所致多種記憶損傷。當(dāng)歸芍藥散方劑具有很高的開(kāi)發(fā)價(jià)值。目前對(duì)該方各單味藥的化學(xué)研究結(jié)果為進(jìn)一步探討該方的臨床藥理應(yīng)用提供了物質(zhì)基礎(chǔ)依據(jù)。另外，該方中各味藥的配比對(duì)復(fù)方的主要應(yīng)用有較大的影響，以某一臨床藥理作用為目標(biāo)來(lái)確定該藥的組方及配比有很大的研究?jī)r(jià)值。由于當(dāng)歸芍藥散劑應(yīng)用不便，針對(duì)某一或某幾個(gè)病種將本方開(kāi)發(fā)成現(xiàn)代制劑是非常有意義的，如能在藥理作用方面深入研究，在臨床使用方面開(kāi)發(fā)新的劑型，探索新的適應(yīng)癥，會(huì)獲得很好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出當(dāng)歸芍藥散現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類(lèi)似的文獻(xiàn)報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專(zhuān)利檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、 水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類(lèi)型的整合型新劑型；2)運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。科技查新編號(hào)200921c0704948。進(jìn)一步來(lái)看本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自?xún)?yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動(dòng)我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，提供一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——當(dāng)歸9份、芍藥30份、茯苓12份、白術(shù)12份、澤瀉15份、川彎9份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性齊U、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、3 -環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混 口 o再進(jìn)一步地，上述的一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱(chēng)量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的當(dāng)歸、芍藥、茯苓微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的白術(shù)、澤瀉、川芎微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、粉碎提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類(lèi)型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào) 告單。上述的一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類(lèi)型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進(jìn)一步地，上述的一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過(guò)皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出當(dāng)歸芍藥散中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類(lèi)似的文獻(xiàn)報(bào)道。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類(lèi)型的整合型新劑型；2)運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?hào)是200921c0704948。進(jìn)一步來(lái)看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自?xún)?yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。 本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過(guò)下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說(shuō)明進(jìn)行解釋。這些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸9份、芍藥30份、茯苓12份、白術(shù)12份、澤瀉15份、川彎9份。進(jìn)一步來(lái)看,本發(fā)明的當(dāng)歸茍藥散整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強(qiáng)當(dāng)歸芍藥散療效和大幅提高中藥飲片細(xì)胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來(lái)證實(shí)和加強(qiáng)當(dāng)歸芍藥散的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來(lái)加強(qiáng)當(dāng)歸芍藥散中藥復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來(lái)的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對(duì)加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱(chēng)量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的當(dāng)歸、芍藥、茯苓微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的白術(shù)、澤瀉、川芎微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國(guó)藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE“微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類(lèi)型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸9份、芍藥30份、茯苓12份、白術(shù)12份、澤瀉15份、川彎9份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸9份、芍藥30份、茯苓12份、白術(shù)12份、澤瀉15份、川彎9份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅
菌報(bào)告單。K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸9份、芍藥30份、茯苓12份、白術(shù)12份、澤瀉15份、川彎9份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時(shí)，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過(guò)上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出當(dāng)歸芍藥散中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，現(xiàn)代中藥的復(fù)方配伍和制備技術(shù)能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這從藥代動(dòng)力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵?！捌嬲嗪希庩?yáng)互通、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國(guó)周易、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué)主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思 路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來(lái)就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說(shuō)。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽(yáng)。奇正相合則陰陽(yáng)互通、陰陽(yáng)互通則水火既濟(jì)，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過(guò)中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。進(jìn)一步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為當(dāng)歸芍藥散現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的創(chuàng)新和技術(shù)突破。
權(quán)利要求
1.一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——當(dāng)歸9份、芍藥30份、茯苓12份、白木12份、澤瀉15份、川芎9份。
其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、硒等ー種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、月旨質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的ー種或多種組合，并可根據(jù)需要將ー種或多種進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的ー種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性剤、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、こ基纖維素、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酷、半固態(tài)聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如單硬脂酸甘油酷，含有單、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚こニ醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的ー種或多種。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3任意一項(xiàng)所述的一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其ー種或多種進(jìn)行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4任意一項(xiàng)所述的一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散剤、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸剤、氣霧劑、膏劑、ロ服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟 步驟ー取各中藥飲片預(yù)處理，稱(chēng)量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟ニ 取60%的當(dāng)歸、芍藥、茯苓微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
步驟三取60%的白木、澤瀉、川芎微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物以備用。
步驟四將步驟ニ、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟ニ、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國(guó)藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶剤-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的ー種或多種按配方比例進(jìn)行混合。
步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類(lèi)型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封ロ、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的ー種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟ニ、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的ー種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類(lèi)型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技木。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的ー種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn) 生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的ー種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過(guò)皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種當(dāng)歸芍藥散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為當(dāng)歸9份、芍藥30份、茯苓12份、白術(shù)12份、澤瀉15份、川芎9份。其生產(chǎn)過(guò)程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速?lài)婌F干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點(diǎn)。規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)。可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。
文檔編號(hào)A61P29/02GK102846878SQ20111018068
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月30日
發(fā)明者楊洪舒 申請(qǐng)人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒