專(zhuān)利名稱(chēng)：芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其制備方法、藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及ー類(lèi)芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及所述化合物在制備預(yù)防或治療由TGR5介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，以及含有所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
TGR5是ー種G蛋白偶聯(lián)受體，又稱(chēng)作hGPCR19，BG37，M-BAR等。它主要在肺，脾，腸以及單核細(xì)胞中表達(dá)，人類(lèi)的TGR5氨基酸序列與牛，兔，大鼠，小鼠的相應(yīng)序列分別有86%，90%，82%和83%的相似度。當(dāng)TGR5被激活時(shí)，它可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平升高，從而促使腸細(xì)胞分泌的GLP-I増加，進(jìn)而產(chǎn)生降糖作用。
胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)，是ー種腸促胰島素，它具有促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空等作用。研究顯示，II型糖尿病會(huì)減弱GLP-I的分泌，從而使體內(nèi)血糖水平升高。但是，因?yàn)殡念?lèi)化合物無(wú)法ロ服從而大大抑制了其在臨床的應(yīng)用。膽汁酸在體內(nèi)能夠激活TGR5受體，從而提高GLP-I的水平，達(dá)到降低血糖水平的作用。受此啟發(fā)，近年來(lái)，一系列具有TGR5激動(dòng)作用的膽汁酸衍生物被開(kāi)發(fā)出來(lái)，緊接著，一系列具有TGR5激動(dòng)作用的小分子化合物也被設(shè)計(jì)和合成出來(lái)，大大豐富了 TGR5激動(dòng)劑的種類(lèi)和數(shù)量，它們同膽汁酸一祥在激活TGR5后，誘導(dǎo)了 GLP-I在體內(nèi)的分泌，從而可以達(dá)到降低血糖的作用，這類(lèi)TGR5激動(dòng)劑有望成為新的治療糖尿病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之ー是提供如下通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一類(lèi)如下通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， X代表CH或者N ; R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地代表氫、CV4烷基、Cy鹵代烷基或者鹵素； R7、R8> R10和R11各自獨(dú)立地為氫、齒素、羥基、Cy烷酰基、CV4烷氧基、Cy烷基； R9代表氫；鹵素；輕基；(V4烷基；用鹵素、CV4烷氧基羰基、羧基、-C( = 0)順((；_2亞烷基)C( = 0)0(Ch 烷基)、-C( = 0)NH(C1^2 亞烷基)COOH、-C( = 0)N(CH3) (C1^2 亞烷基)C00H、-C ( = 0) N(CH3) (C1^2 亞烷基)C ( = 0) 0 (C1^4 烷基)取代的 C1^4 烷基;C2_4 烯基；用 C1^4燒氧基擬基、竣基取代的C2_4稀基；C2_4塊基；用輕基、CV4燒氧基擬基、竣基取代的C2_4塊基；(V4烷氧基或CV4烷基酰基； 或者，R7、R8、R9、R10和R11中相鄰的兩個(gè)基團(tuán)可與和其連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成取代或未取代的苯環(huán)、取代或未取代的5元或者6元雜環(huán)，其余未成環(huán)的三個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1^4燒基,其中,所述取代的取代基為鹵素或Ci_4燒基； R1代表氫、CV4烷基； R2代表氫I、齒素、CV4燒基、二氣甲基、CV4燒氧基、CV4燒硫基、用一個(gè)或者兩個(gè)Cu燒基取代的胺基； 或者，R2和R1可以連接在一起形成-Y- (CH2) n-，其與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)； 其中，n = I或2 ; Y代表氧、硫、NR12、CH2 ； R12代表氫、C1^4烷基、C2_4烯基、C2_4烯基Cy烷基、C3_5環(huán)烷基、C3_5環(huán)烷基Cy烷基、羧基、竣基Ci_2燒基、未取代或1 素取代的CV4燒基擬基、Cu燒氧基擬基Ci_2燒基、Cp4燒氧基擬基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， X代表CH或者N ; R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為氫、三氟甲基、氟或者氯； R7' R8、R10和R11各自獨(dú)立地為氫、氟、氯、乙酰基、甲氧基或甲基； R9代表氫、鹵素、羥基、甲基、甲氧基、乙酰基、2-乙氧羰基乙基、2-羧基乙基、2-[N-(2-羧基乙基)氨基甲?；鵠乙基、2-[N-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲?；鵠乙基、2-(N-乙氧羰基甲基氨基甲?；?乙基、2-(N-羧基甲基氨基甲?；?乙基、2-[(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰基]乙基、2-[(N-甲基-N-羧基甲基)氨基甲?；鵠乙基、反式-2-乙氧擬基乙烯基、反式-2-羧基乙烯基、反式-3-甲氧擬基-I-丙烯基、反式-3-異丁氧擬基_1_丙烯基、反式_3_羧基-I-丙烯基、3-輕基-I-丙塊基； 或者，R7、R8、R9、R10和R11中相鄰的兩個(gè)基團(tuán)可與和其連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成取代或未取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)、呋喃環(huán)、異噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、I，3- 二氧雜環(huán)戊烷，其余未成環(huán)的三個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫和氯，其中，所述取代的取代基為氯、甲基或乙基； R1為氫、甲基； R2代表氫、氯、甲基、甲氧基； 或者，R2和R1可以連接在一起形成-Y- (CH2) n-，其與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)； 其中，n = 2 ；Y代表 NR12、CH2 ； Ri2代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、稀丙基、甲氧基擬基甲基、叔丁氧基擬基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、乙?；?、氯乙酰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物如通式(II)所示
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 其中，R3 Rn、X、Y和n的定義同權(quán)利要求2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 其中，R3 Rn、X、Y和n的定義同權(quán)利要求3。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， X代表CH ； R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地代表氫、鹵素或者Cy烷基； R7、R8> R10和R11各自獨(dú)立地為氫、齒素、羥基、Cu烷?；?、CV7烷氧基、Cu烷基； R9代表氫；鹵素；輕基；(V7烷基；用鹵素、CV7烷氧基羰基、羧基、-C( = 0)順((；_4亞烷基)C ( = 0) 0 (Ch 烷基)、-C ( = 0) NH (C1^4 亞烷基)COOH、-C ( = 0) N (CH3) (C1^4 亞烷基)C00H、-C ( = 0) N(CH3) (C1^4 亞烷基)C ( = 0) 0 (C1^4 烷基)取代的 C1^ 烷基；C2_7 烯基；用 C1^燒氧基擬基、竣基取代的C2_7稀基；C2_7塊基；用輕基、CV7燒氧基擬基、竣基取代的C2_7塊基；CV7烷氧基或CV7烷基?；? 或者，R7、R8、R9、R10和R11中相鄰的兩個(gè)基團(tuán)可與和其連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成取代或未取代的5元或者6元環(huán)，其余未成環(huán)的三個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、CV4烷基，其中，所述取代的取代基為齒素或Cu燒基； R1為氫、C卜6燒基； R2代表龜*、齒素、CV4燒基、Cu齒代燒基、C^4燒氧基、Cu燒硫基； 或者，R2和R1可以連接在一起形成-Y- (CH2) n-，其與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)； 其中，n = 1、2或3 ; Y代表氧、硫、NR12、CH2 ；R12代表龜oCl燒基、C2_6稀基、C2_6稀基Cp4燒基、C3_8環(huán)燒基、C3_8環(huán)燒基Cu燒基、未取代或1 素取代的Cp8燒基擬基、竣基、竣基CV4燒基、Cp8燒氧基擬基Cu燒基、C1,燒氧基擬基; 所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， X代表CH ； R3> R4> R5和R6各自獨(dú)立地代表氫或者鹵素； R7、R8> R10和R11各自獨(dú)立地為氫、齒素、羥基、Cy烷?；?、CV4烷氧基、Cy烷基； R9代表氫；鹵素；輕基；(V4烷基；用鹵素、CV4烷氧基羰基、羧基、-C( = 0)順((；_2亞烷基)C ( = 0) 0 (Ch 烷基)、-C ( = 0) NH (C1^2 亞烷基)COOH、-C ( = 0) N (CH3) (C1^2 亞烷基)C00H、-C ( = 0) N(CH3) (C1^2 亞烷基)C ( = 0) 0 (C1^4 烷基)取代的 C1^4 烷基;C2_4 烯基；用 C1^4燒氧基擬基、竣基取代的C2_4稀基；C2_4塊基；用輕基、CV4燒氧基擬基、竣基取代的C2_4塊基；(V4烷氧基或CV4烷基酰基； 或者，R7、R8、R9、R10和R11中相鄰的兩個(gè)基團(tuán)可與和其連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成形成取代或未取代的苯環(huán)、取代或未取代的5元或者6元雜環(huán)，其余未成環(huán)的三個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1^4燒基,其中,所述取代的取代基為鹵素或q_4燒基； R1為氫*、Cj_4燒基； R2代表氫I、1 素、Cj_4燒基、Cu燒氧基； 或者，R2和R1可以連接在一起形成-Y- (CH2) n-，其與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)； 其中，n = I或2 ; Y代表氧、硫、NR12、CH2 ； R12代表氫、C1^4烷基、C2_4烯基、C2_4烯基Cy烷基、C3_5環(huán)烷基、C3_5環(huán)烷基Cy烷基、羧基、竣基Ci_2燒基、未取代或1 素取代的Cu燒基擬基、C^4燒氧基擬基CV2燒基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， X代表CH ； R3> R4> R5和R6各自獨(dú)立地為氫； R7' R8、R10和R11各自獨(dú)立地為氫、氟、氯、乙?；?、甲氧基或甲基； R9代表氫、鹵素、羥基、甲基、甲氧基、乙?；?、2-乙氧羰基乙基、2-羧基乙基、2-[N-(2-羧基乙基)氨基甲?；鵠乙基、2-[N-(2-乙氧羰基乙基)氨基甲?；鵠乙基、2-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-羧基甲基氨基甲酰基)乙基、2-[(N-甲基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲酰基]乙基、2-[(N-甲基-N-羧基甲基)氨基甲?；鵠乙基、反式-2-乙氧擬基乙烯基、反式-2-羧基乙烯基、反式-3-甲氧擬基-I-丙烯基、反式-3-異丁氧擬基_1_丙烯基、反式_3_羧基-1-丙烯基、3-輕基-I-丙塊基； R7、R8、R9、R10和R11中相鄰的兩個(gè)基團(tuán)可與和其連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成取代或未取代的苯環(huán)、吡啶環(huán)、呋喃環(huán)、異噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、噻吩環(huán)、I，3-二氧雜環(huán)戊烷等，其余未成環(huán)的三個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫和氯，其中，所述取代的取代基為氯、甲基或乙基； R1為氫、甲基； R2代表氫、氯、甲基、甲氧基； 或者，R2和R1可以連接在一起形成-Y- (CH2) n-，其與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)； 其中，n = 2 ； Y代表NR12 ； R12代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、烯丙基、甲氧基羰基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、乙酰基、氯乙?；?br> 10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， X代表N ; R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地代表氫、CV7烷基、Cu鹵代烷基或者鹵素； R7> R8> R10和R11各自獨(dú)立地為氫、1 素、C1^7燒基； R9代表氫O 1 素、C^7燒基、C2_7稀基、C2_7塊基或Cu燒氧基； R1代表氫、CV6烷基； R2代表氫I、齒素、Cj_4燒基、CV4齒代燒基、C^4燒氧基、CV6燒硫基、用一個(gè)或者兩個(gè)CV6烷基取代的胺基； 或者，R2和R1可以連接在一起形成-Y- (CH2) n-，其與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)； 其中，n = 1、2或3 ; Y代表氧、硫、NR12、CH2 ； Ri2代表龜*、C1^0燒基、C2_6稀基、C2_6稀基Cp4燒基、C3_8環(huán)燒基、C3_8環(huán)燒基Cu燒基、C1-S燒基擬基、C1^0燒氧基擬基； 所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， X代表N ; R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地代表氫、CV4烷基、Cy鹵代烷基或者鹵素； R7> R8> R10和R11各自獨(dú)立地為氫、1 素、。卜4燒基； R9代表氧、齒素或CV4燒基； R1為氫*、Cj_4燒基； R2代表氫I、齒素、CV4燒基、二氣甲基、CV4燒氧基、CV4燒硫基、用一個(gè)或者兩個(gè)Cu燒基取代的胺基； 或者，R2和R1可以連接在一起形成-Y- (CH2) n-，其與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)； 其中，n = I或2 ; Y代表氧、硫、NR12、CH2 ； R12代表氫、Q_4烷基、C2_4烯基、C2_4烯基C^4烷基、C3_5環(huán)烷基、C3_5環(huán)烷基C^4烷基、CV4燒氧基擬基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， X代表N ; R3> R4> R5和R6各自獨(dú)立地為氫、三氟甲基、氟或者氯； R7> R8> R10和R11各自獨(dú)立地為氫或氯； R9代表氫； R1為氫、甲基或乙基； R2代表氫、鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、二甲基氨基或甲基乙基氨基； 或者，R2和R1可以連接在一起形成-Y- (CH2) n-，其與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)； 其中，n = 2 ；Y 代表 NR12、CH2 ； R12代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、烯丙基、叔丁氧基羰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物為下列化合物之一
14.一種制備權(quán)利要求I所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物的方法，所述方法通過(guò)如下所示的反應(yīng)途徑進(jìn)行 A :制備通式Ic所示的化合物
15.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療由TGR5介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中，所述由TGR5介導(dǎo)的疾病為糖尿病、肥胖癥或其他代謝綜合癥。
17.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備作為T(mén)GR5激動(dòng)劑的藥物中的用途。
18.—種藥物組合物，其包含一種或多種治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)如下通式(I)所示的芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺類(lèi)化合物、其制備方法、藥物組合物及在制備預(yù)防或治療由TGR5介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P3/00GK102850321SQ20111017778
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月28日
發(fā)明者冷穎, 沈建華, 段宏亮, 寧萌萌 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所