專利名稱：治療心血管疾病膠囊劑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種運用獨特制藥理念和技術手段，將主要以天然植物為組份的藥材配方制成有效藥用成份的藥物制備方法。
背景技術：
世界心臟聯(lián)盟分析預計，到2020年全球心血管疾病死亡人數(shù)將達到2500萬人， 其中1900萬人發(fā)生在發(fā)展中國家。根據(jù)最新出版的《中國心血管病報告2008-2009》數(shù)據(jù)顯示中國心血管病現(xiàn)患病人數(shù)為2. 3億，每10個成年人中有2個人患有心血管??；我國每年死于心血管疾病人數(shù)約300萬，估算每10秒就有1人死亡，在人類所患疾病中，心血管疾病死亡率高居首位，高于腫瘤及其他疾病，每死亡3個人中就有1人是心血管??； 2008年全球心血管病藥物市場總規(guī)模已超過1000億美元(相當于國際醫(yī)藥市場總銷售額的169Γ17%)，我國心血管病藥物市場規(guī)模據(jù)有關部門統(tǒng)計約為700億元人民幣左右。中國專利申請200310103981. 4公開了一種“治療冠心病的藥物及制備方法”，是由下述重量配比的原料藥制成馬齒莧8-25、千年健8-25、丹參8-25、降香15-25。其制備方法為一、按組方取馬齒莧、千年健、50-80%的丹參加水煮提，濾過，濃縮，加入乙醇，用乙醇提取，得浸膏，備用；二、按組方取降香及余量的丹參粉碎成細粉，與前述浸膏充分混勻， 干燥，滅菌，制成膠囊、片劑、顆粒劑或丸劑。在實施例3中公開了具體配方及制備方法取馬齒莧18份、千年健18份、丹參12份、川芎18份以去離子去水煮提，濾過，用70%乙醇提取，回收乙醇得浸膏備用；另取降香20份、冰片8份及余量丹參6份碎成細粉，與前述藥粉充分混勻，干燥，滅菌按照常規(guī)片劑制備方法制成膠囊劑。上述專利已經(jīng)實施，并獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準文號(國藥準字 Ζ20025429)。國家藥品監(jiān)督管理局標準(試行)WS-10343 (ZD-0343)-2002公開了“舒心通脈膠囊”，處方為馬齒莧180g、千年健180g、川芎180g、丹參180g、降香200g、冰片80g。 制法為以上六味，川芎60g、丹參60g、降香、冰片分別粉碎成細粉，備用；剩余的川芎、丹參與馬齒莧、千年健，加水煎煮二次，第一次1. 5小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1. 10-1. 20 (90°C )的清膏，加乙醇使含醇量達60%，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇至相對密度為1.31 (SO0C)的稠膏，加入上述細粉，混勻，80°C以下干燥，粉碎，混勻，裝入膠囊，即得。上述藥品已經(jīng)運用于臨床，在多年的使用過程中，患者和研究者發(fā)現(xiàn)上述藥品的整體療效很好，但對“心慌”(癥狀近似現(xiàn)代心臟病學所描述的“心悸”，二者常同時出現(xiàn))一癥效果不甚理想。但“心慌”又是冠心病者的一個較為重要的臨床主觀感受，并且這一臨床主觀感受易于導致患者的其他身體不適反應。因此，如何提高上述藥物的藥理效應，使其有效改善患者的自覺之癥狀及其病理基礎是亟待解決的技術問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有技術存在的缺陷，對所述藥物的制備方法進行改進，提供一種能夠有效緩解“心慌”癥狀的治療心血管疾病膠囊劑的制備方法。根據(jù)臨床觀察和基礎研究，“心慌”的主觀感覺基本源于冠脈供血不足。在發(fā)現(xiàn)對 “心慌”癥狀治療效果欠佳后，發(fā)明人對本方的組方、制作方法和工藝進行了大量的研究和各種制作對比。最后終于發(fā)現(xiàn)在干燥前加入粉狀冰片的制劑中川芎所含的藁本內(nèi)酯、千年健中的芳樟醇等損耗較大。在最后對成品的檢測中尚發(fā)現(xiàn)芳樟醇的沸點降低，脫氫和氧化異構的反應加速，穩(wěn)定性下降。同時藁本內(nèi)酯含量難以測出。根據(jù)反復試驗最后確定由于藁本內(nèi)酯和芳樟醇的穩(wěn)定性下降和含量降低所導致的治療成份喪失，是導致“擴冠”療效降低的直接原因。為此，發(fā)明人對前述專利及藥品的制備方法進行了技術改進。基本方法是將化學成份較為復雜、含有脂溶性化學成份的冰片在工藝完成的最后環(huán)節(jié)添加，避免在干燥和迅速加熱過程中有可能發(fā)生的某種物理化學過程所導致有效成份喪失。本發(fā)明所述的治療心血管疾病膠囊劑的制備方法依次由以下步驟組成
一、取川芎60g、丹參60g、降香200g、冰片80g，分別粉碎成細粉，備用；
二、取川芎120g、丹參120g與馬齒莧180g、千年健180g，加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度在90°C時為1. 10-1. 20的清膏，加入乙醇使含醇量達60%，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇至相對密度在80°C時為1. 31的稠膏，備用；
三、在步驟(二)的稠膏中加入步驟(一)中除冰片以外的細粉，混勻，80°C以下干燥，粉
碎；
四、再加入步驟(一)的冰片細粉，混勻，裝入膠囊，即得。通過上述的工藝改良，本發(fā)明所述方法制備的藥物在臨床試驗中發(fā)揮了預期的治療效果。在擴冠和緩解心肌缺氧方面的藥理效應大大優(yōu)于前述發(fā)明。實驗表明丹參在增加冠脈流量方面具有很好的作用。大鼠離體心臟灌脈實驗證明，在給藥后15 30分鐘，冠脈流量即可顯著增加，將丹參與千年健的乙醇提取物合用給藥后尚可顯著抑制冠脈痙攣。由于中藥是一成份復雜的復方制劑，因此，在制造工藝上盡可能避免多種成份在某種物理條件下可能產(chǎn)生相互作用的機會，可有效保證最佳臨床療效。本發(fā)明通過更為合理的制備工藝，使本發(fā)明充分發(fā)揮抗心肌缺血、抗血栓、降低心肌耗氧量的作用，同時有效促進了方中馬齒莧有效成分槲皮素
r。H
cmW吸收，提高血藥濃度，延長代謝時間，更好的發(fā)揮其抑制血小 H2O
OH O‘‘‘
板聚集、降低血脂和5-羥色胺(5-ΗΤ)的釋放作用，增強毛細血管抵抗力、減少毛細血管脆性、降血脂、擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量等作用。本發(fā)明是基于傣醫(yī)理論，根據(jù)各味藥物的性味特點，采用現(xiàn)代制劑學發(fā)展新成果研制而成。方中千年健、馬齒莧通絡止痛，在使水血正常運行的同時，平熄“爹卓塔都”(火) 的偏盛，使其回復到正常溫煦作用，以丹參、川彎活血化瘀，配降香、冰片以調節(jié)“佤約塔都” (風氣)的正常運行，使之行而不過，輕盈柔和而使水血得以通暢運行。上述諸藥合用而達除其火，助其風，散其痹，及通絡止痛，活血化瘀，疏通“塞勒”(血脈)之功。
本發(fā)明藥物的制備方法由于在制備過程中冰片不參與其他膏粉干燥，而是在本發(fā)明的最后工序才加入與之充分混勻，避免干燥所引起的復雜成份的相互作用，保證藥物中各有效成份的最終制成量，使本制劑能發(fā)揮相應的藥理作用和藥物利用度，從而使療效增加，快速消除相應癥狀。本發(fā)明膠囊劑的制備方法與中國專利200310103981. 4公開的藥劑即國藥準字 2200254 相比，優(yōu)勢在于1、采用先進、科學、合理的現(xiàn)代制藥工藝，在避免藥物相互作用所產(chǎn)生的不利結果的同時，保證了藥物中關鍵有效成份的含量，從而發(fā)揮相應的藥理作用； 2、使川芎中藁本內(nèi)酯改善微循環(huán)，降低血壓，增加腦血流量及鎮(zhèn)痛，調節(jié)心血管功能，抗凝血等作用得以發(fā)揮，提高了藥物的整體治療有效性。3、通過千年健與馬齒莧、川芎、丹參等藥物的協(xié)同作用，提高馬齒莧等藥效成分的血藥濃度，達到快速、有效的治療效果。本發(fā)明所述藥物主要用于冠心病、心絞痛、高脂血癥、動脈硬化等心血管疾病的治療。本發(fā)明藥效學及相關試驗 一、藥物中藁本內(nèi)酯含量測定試藥
1、本發(fā)明方法所制備藥物(配方為馬齒莧180份、千年健180份、川芎180份、丹參180 份、降香200份、冰片80份)，由云南名揚藥業(yè)有限公司提供。2、國藥準字藥物(中國專利200310103981. 4公開的藥劑，配方與本發(fā)明相同，制備方法不同)，由云南名揚藥業(yè)有限公司提供。3、藁本內(nèi)酯(100081-200907 )，中國藥品生物制品檢定所提供。4、乙腈，色譜純；甲醇，分析純；蒸餾水。試驗儀器
色譜儀島津高效液相色譜儀LC-2010A 檢測器VP UV-VIS檢測器色譜柱Waters C18 150LX4. 6,5um 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)LC solution工作站電子分析天平，德國Satofious公司色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗
以乙腈-水(80 20)為流動相；檢測波長為350nm ；流速1. 0 ml -min"1 ；進樣量20μ L ；理論板數(shù)按藁本內(nèi)酯峰計算應不低于2000。試驗方法
1、對照品溶液制備精密稱取藁本內(nèi)酯對照品適量，加甲醇制成每Iml含Iug的溶液， 即得。2、供試品溶液的制備分別本發(fā)明方法所制備藥物和國藥準字藥物各 1. Og,置具塞三角瓶中，分別精密加入甲醇IOml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液即得。試驗結果見表1。表1兩種藥物中藁本內(nèi)酯含量的比較
權利要求
1. 一種治療心血管疾病膠囊劑的制備方法，其特征在于依次由以下步驟組成一、取川芎60g、丹參60g、降香200g、冰片80g，分別粉碎成細粉，備用；二、取川芎120g、丹參120g與馬齒莧180g、千年健180g，加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度在90°C時為1. 10-1. 20的清膏，加入乙醇使含醇量達60%，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇至相對密度在80°C時為1. 31的稠膏，備用；三、在步驟(二)的稠膏中加入步驟(一)中除冰片以外的細粉，混勻，80°C以下干燥，粉碎；四、再加入步驟(一)的冰片細粉，混勻，裝入膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種運用獨特制藥理念和技術手段，將主要以天然植物為組份的藥材配方制成有效藥用成份的藥物制備方法。本發(fā)明所述的治療心血管疾病膠囊劑的制備方法依次由以下步驟組成一、取川芎60g、丹參60g、降香200g、冰片80g，分別粉碎成細粉，備用；二、取川芎120g、丹參120g與馬齒莧180g、千年健180g，加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時，濾過，合并濾液，濾液濃縮至相對密度在90℃時為1.10-1.20的清膏，加入乙醇使含醇量達60%，靜置48小時，濾過，濾液回收乙醇至相對密度在80℃時為1.31的稠膏，備用；三、在步驟(二)的稠膏中加入步驟(一)中除冰片以外的細粉，混勻，80℃以下干燥，粉碎；四、再加入步驟(一)的冰片細粉，混勻，裝入膠囊，即得。
文檔編號A61K31/045GK102309544SQ201110163700
公開日2012年1月11日 申請日期2011年6月17日 優(yōu)先權日2011年6月17日
發(fā)明者溫先敏 申請人:溫先敏