專利名稱：一種碳酸鈣泡騰顆粒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有碳酸鈣的泡騰顆粒劑，屬于藥物制劑領(lǐng)域。本發(fā)明對(duì)應(yīng)的藥品名稱、藥品中文通用名為復(fù)方碳酸鈣顆粒。
背景技術(shù)：
碳酸鈣因其含鈣量高，價(jià)格低廉、安全性高是目前應(yīng)用最廣泛的補(bǔ)鈣原料，有多種劑型的產(chǎn)品上市，如普通片劑、咀嚼片、膠囊、軟膠囊、顆粒、泡騰顆粒、泡騰片等。碳酸鈣難溶于水，其普通固體制劑產(chǎn)品服用后需要胃酸與其反應(yīng)后才能生成人體可以吸收的離子鈣，這樣必然會(huì)消耗大量胃酸，對(duì)胃酸缺乏者、兒童及老年人來說既達(dá)不到預(yù)期的補(bǔ)鈣目的，又會(huì)造成消化不良、腹脹等不良反應(yīng)，因此碳酸鈣的泡騰劑應(yīng)運(yùn)而生。碳酸鈣的泡騰劑是利用碳酸鈣的弱堿性，添加酸性發(fā)泡劑如檸檬酸，遇到水后發(fā)生酸堿反應(yīng)， 使碳酸鈣溶解，釋放出二氧化碳?xì)怏w及離子形式的鈣。碳酸鈣泡騰劑使碳酸鈣的離子化過程在體外完成，有效避免了胃酸不足人群服用碳酸鈣引起的不良反應(yīng)，提高了鈣的吸收率， 同時(shí)也增加了服用的依從性，適合老人、兒童以及吞咽困難的人。碳酸鈣泡騰劑具有服用方便、生物利用度高及良好的口味等優(yōu)點(diǎn)，受到眾多人喜愛，但通過一段時(shí)間的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)該制劑還存在一些不足之處，如，泡騰后的溶液偏酸。 為了使碳酸鈣溶解完全，酸性發(fā)泡劑用量會(huì)略多于碳酸鈣用量，再加上溶液中存在的微量碳酸(反應(yīng)產(chǎn)物)使泡騰后溶液呈Ph為4左右的酸性。因外源性補(bǔ)鈣是個(gè)長期過程，服用該種制劑久了會(huì)使胃酸物理性增加并刺激胃酸分泌，造成胃酸過多的后果。胃酸過多可引起噯酸、上腹不適、燒心感等癥狀，嚴(yán)重的可引起消化道的器質(zhì)性病變，如胃炎，十二指腸炎及消化性潰瘍等。經(jīng)過大量的跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前市面上的碳酸鈣泡騰劑對(duì)胃酸缺乏者尤其是嬰幼兒、兒童或老年人來說，雖然能夠達(dá)到一些補(bǔ)鈣的效果，但是由此帶來的胃酸過多的后果顯然是事與愿違，弊大于利的。因此，需要在保留碳酸鈣泡騰劑的諸多優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)將其進(jìn)一步改良，減少不良反應(yīng)，以適合更為廣泛的人群，尤其造福于嬰幼兒、兒童或老年人等胃酸缺乏者的弱勢群體， 更是亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
為解決目前存在的技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為本發(fā)明提供了一種碳酸鈣泡騰顆粒劑，該碳酸鈣泡騰顆粒劑包含重量配比為 1 0.3 0.7 1 2 0.01 0.4的碳酸鈣、維生素D、酸性發(fā)泡劑和粘合劑；其中，所述的維生素D是維生素D-β -環(huán)糊精包合物，所述的酸性發(fā)泡劑選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸中一種或其任意組合；所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素或其組合。維生素D能促進(jìn)腸道鈣吸收，減少腎臟鈣排泄，具有促進(jìn)骨形成和骨礦化過程的功能，是健康骨骼必需的營養(yǎng)素。因此，本發(fā)明將碳酸鈣與維生素D配合，以達(dá)到更佳的補(bǔ)鈣效果。針對(duì)維生素D對(duì)光、熱等不穩(wěn)定的性質(zhì)，本發(fā)明采用的維生素D是經(jīng)過β-環(huán)糊精包合的維生素D- β -環(huán)糊精包合物，包合后維生素D的穩(wěn)定性及其含量的準(zhǔn)確性均得到顯著提高，保障了相應(yīng)的產(chǎn)品質(zhì)量，降低了對(duì)儲(chǔ)藏條件的嚴(yán)格要求。國家標(biāo)準(zhǔn)中要求維生素D 的含量占標(biāo)示量的85%以上，為留出降解的余地沒有規(guī)定上線，存在維生素D超量，蓄積中毒的風(fēng)險(xiǎn)，而本發(fā)明中維生素D因進(jìn)行了包合，穩(wěn)定性提高，無需過量投料，含量準(zhǔn)確。本發(fā)明所述的維生素D是維生素&或維生素D3,優(yōu)選維生素D3?，F(xiàn)已維生素D3為例，說明VD- β -環(huán)糊精包合物的制備方法。VD3- β -環(huán)糊精包合物的制備方法包含以下步驟①β -環(huán)糊精加20 25倍的純化水，水浴加熱至40°C，攪拌使之溶解。②VD3溶于20 25倍的無水乙醇后，緩慢滴入①中，不斷攪拌，滴完后，繼續(xù)攪拌 5小時(shí)。③將②得到的液體移至冰箱冷卻12小時(shí)后，進(jìn)行抽濾，結(jié)晶用無水乙醇洗滌兩次，抽干，于40°C干燥2-3小時(shí)，粉碎，即得。注β-環(huán)糊精與VD3的摩爾比約為6 1?，F(xiàn)有的￥0-0-環(huán)糊精包合物的制備方法很多，大同小異，本發(fā)明的￥03-0-環(huán)糊精包合物的制備工藝和制備方法與現(xiàn)有的一些已公開披露的VD- β -環(huán)糊精包合物的制備工藝和制備方法有某些步驟或工藝參數(shù)和細(xì)節(jié)上的差異，這些差異給本發(fā)明帶來的好處是，相比現(xiàn)有工藝得到的包合物，本發(fā)明的VD3- β -環(huán)糊精包合物具有包合率更高，包合物放置后穩(wěn)定性更好，穩(wěn)定狀態(tài)的保持時(shí)間更長等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)過重復(fù)性試驗(yàn)證明，按照現(xiàn)有的已經(jīng)公開披露的常規(guī)工藝得到的VD3-β -環(huán)糊精包合物，經(jīng)過檢測，包合率普遍低于75%，即使是號(hào)稱包合率達(dá)到80%甚至80%以上的VD3-i3 -環(huán)糊精包合物，其實(shí)質(zhì)上的包合率最高也不超過80 %，尤其是，本發(fā)明驗(yàn)證的幾種市售的VD3- β -環(huán)糊精包合物，包合率在65 % 78 % ；而本發(fā)明的上述制備方法得到的VD3- β -環(huán)糊精包合物其包合率普遍達(dá)到80 %以上， 絕大多數(shù)VD3-β-環(huán)糊精包合物的包合率(也可稱為包封率或者包裹率)已達(dá)到了 85%以上。另外，本發(fā)明的VD3-i3-環(huán)糊精包合物在半年、一年、兩年、三年的時(shí)間內(nèi)，包合率始終維持在80%以上；而市售的相關(guān)包合物產(chǎn)品在半年后，包合率呈現(xiàn)緩慢下降的趨勢。注上述測定包合率的方法參見《藥劑學(xué)》以及《中國藥典》的“環(huán)糊精包合物”項(xiàng)下。因此，在本發(fā)明中，所述的VD- β -環(huán)糊精包合物可以選擇現(xiàn)有公開的常規(guī)的工藝得到的VD-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，但是為了目標(biāo)產(chǎn)物的物化性質(zhì)更穩(wěn)定，優(yōu)選采用本發(fā)明的上述制備方法得到的VD-β-環(huán)糊精包合物，尤其是本發(fā)明的上述制備方法得到的VD3-β-環(huán)糊精包合物。所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑中還含有碳酸氫鈉，以所述的碳酸鈣的重量為1份計(jì)， 所述的碳酸氫鈉的重量為0. 3 0. 5。發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)單純將碳酸鈣與酸性發(fā)泡劑(如，檸檬酸)制成泡騰顆粒劑， 發(fā)泡時(shí)間長達(dá)50 60分鐘，以致市面上的普通碳酸鈣泡騰顆粒劑服用時(shí)碳酸鈣尚未完全溶解，砂礫感明顯，鈣離子離解程度不夠，導(dǎo)致鈣離子的吸收率遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到理想的預(yù)期效果。發(fā)明人經(jīng)過大量的排查和實(shí)驗(yàn)，為縮短泡騰的發(fā)泡時(shí)間，特定地加入了另一種堿性發(fā)泡劑——碳酸氫鈉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于特定量的特定發(fā)泡劑碳酸氫鈉的加入，使得本發(fā)明的泡騰顆粒劑的發(fā)泡強(qiáng)度顯著增加、發(fā)泡持續(xù)時(shí)間明顯縮短，2 4分鐘即可，大大提高了碳酸鈣的溶出速率。而且，在研究過程中，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，還有一個(gè)令人驚喜的效果是添加適量的碳酸氫鈉，在改善發(fā)泡強(qiáng)度和縮短發(fā)泡維持時(shí)間的同時(shí)，泡騰后的溶液Ph值趨于中性。實(shí)驗(yàn)表明，泡騰后的溶液Ph值與所述的碳酸鈣、酸性發(fā)泡劑和碳酸氫鈉的用量有關(guān)，當(dāng)碳酸鈣、酸性發(fā)泡劑和碳酸氫鈉的用量(重量)比為1 1 2 0.3 0.5時(shí)，溶液Ph值為6左右，接近于中性，適用人群更為廣泛，有效避免了胃酸過多引起的諸多不良反應(yīng)；如果不加碳酸氫鈉，或者加入碳酸氫鈉的量過少或者過多，即，相對(duì)于上述碳酸鈣的重量為1的計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)，碳酸氫鈉的重量超過0. 3 0. 5的比例即為上述“加入碳酸氫鈉的量過少或者過多”，則不能產(chǎn)生溶液Ph值為6左右、接近于中性的預(yù)期效果，或者是使碳酸鈣的溶出度顯著下降。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不加碳酸氫鈉，或者加入碳酸氫鈉的量偏低，產(chǎn)生的溶液的Ph 值在5以下，一般是3. 5 4. 5，對(duì)胃酸缺乏者尤其是嬰幼兒、兒童或胃腸功能減弱的老年人來說，雖然能達(dá)到低于預(yù)期效果的補(bǔ)鈣目的，但是由此帶來的增加胃的負(fù)擔(dān)導(dǎo)致胃酸分泌失衡的后果顯然是弊遠(yuǎn)大于利，過量添加碳酸鈣氫鈉，產(chǎn)生的溶液的Ph值可接近或大于7， 但因其消耗大量的檸檬酸，而嚴(yán)重影響了碳酸鈣的溶出度。此外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，維生素03-0_環(huán)糊精包合物在此溶液中的溶出度明顯增加， 大大提高了脂溶性維生素D3的生物利用度。本發(fā)明的碳酸鈣泡騰顆粒劑還含有填充劑和/或矯味劑；所述填充劑為乳糖、糖粉、山梨醇、甘露醇或微晶纖維素或其任意組合，以該碳酸鈣泡騰顆粒劑的重量為100%計(jì)， 所述的填充劑的重量占15 40% ；所述矯味劑為蛋白糖、阿斯巴甜、甜菊苷、蔗糖、香精或山梨醇或其任意組合，以該碳酸鈣泡騰顆粒劑的重量為100%計(jì)，所述的矯味劑的重量占 1 20%。本發(fā)明還提供了上述碳酸鈣泡騰顆粒劑的制備方法，該制備方法包括如下步驟(1)將粘合劑溶于乙醇溶液，制成粘合劑乙醇液；(2)將維生素D-β-環(huán)糊精包合物用15 25%的粘合劑乙醇液溶解后加入碳酸鈣中，混勻后再加入40 50%的粘合劑乙醇液，混合制粒，得到堿組顆粒；(3)將余量的粘合劑乙醇液加入酸性發(fā)泡劑中，制粒，得到酸組顆粒；(4)將上述的堿組顆粒和酸組顆?；旌?，得碳酸鈣泡騰顆粒劑。上述制備方法，進(jìn)一步包括以下步驟(1)將粘合劑溶于乙醇溶液，制成濃度0. 5 20% (g/ml)的粘合劑乙醇液；(2)將碳酸鈣、碳酸氫鈉、不超過填充劑總量1/2的填充劑混合均勻，得到堿組混合物；(3)將酸性發(fā)泡劑、余量的填充劑、矯味劑混合均勻，得到酸組混合物；(4)將維生素D-β-環(huán)糊精包合物用15 25%的粘合劑乙醇液溶解后加入堿組混合物，混勻后再加入40 50%的粘合劑乙醇液，混合制粒，得到堿組顆粒；(5)將余量的粘合劑乙醇液加入酸組混合物，制粒，得到酸組顆粒；(6)將步驟(4)、(5)得到的堿組顆粒和酸組顆?；靹颍锰妓徕}泡騰顆粒劑。上述步驟(4)、(5)制粒后還有干燥和整粒步驟。所述干燥，是采用常規(guī)干燥法，如減壓干燥等，干燥溫度控制在55°C 75°C，干燥至顆粒含水量不高于2%為止。所述整粒， 是將干燥好的酸組、堿組顆粒分別過2. 5mm不銹鋼篩網(wǎng)整粒，將整粒后的顆粒經(jīng)漩振篩分篩，除去不能通過1號(hào)篩的粗粒和能通過5號(hào)篩的細(xì)粉。本發(fā)明上述的填充劑為乳糖、糖粉、山梨醇、甘露醇、微晶纖維素或其任意組合，優(yōu)選為乳糖；所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素或其組合，優(yōu)選為聚維酮，更優(yōu)選聚維酮K30;所述矯味劑為蛋白糖、阿斯巴甜、甜菊苷、蔗糖、香精、山梨醇或其任意組合，優(yōu)選為蛋白糖。按照上述步驟制得的碳酸鈣泡騰顆粒劑，預(yù)水時(shí)產(chǎn)生劇烈的泡騰反應(yīng)，碳酸鈣溶解迅速且完全，服用方便、口感酸甜可口。在保留了碳酸鈣體外解離成離子鈣這一優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)化處方，使產(chǎn)品更加穩(wěn)定、安全性更高，特別是使泡騰后溶液的Ph值顯著提高，達(dá)到6左右，這樣就不會(huì)對(duì)服用者胃的正常消化吸收、胃酸分泌造成任何影響，避免了現(xiàn)有碳酸鈣泡騰劑在解決碳酸鈣普通制劑(如片劑)消耗胃酸問題的同時(shí)又帶來胃酸過剩的問題。本發(fā)明還提供了碳酸鈣泡騰顆粒劑在補(bǔ)充人體鈣質(zhì)或防治骨質(zhì)疏松及小兒佝僂病中的應(yīng)用。本發(fā)明中的碳酸鈣泡騰顆粒劑的藥品中文通用名為復(fù)方碳酸鈣顆粒，其發(fā)明點(diǎn)和創(chuàng)造性在于將維生素D與碳酸鈣配合，在補(bǔ)充鈣質(zhì)的同時(shí)注重鈣質(zhì)吸收，以達(dá)到確實(shí)的補(bǔ)鈣目的。另外維生素D采用環(huán)糊精包合后的維生素D-β-環(huán)糊精包合物，顯著提高了終產(chǎn)品的穩(wěn)定性及安全性。特別是在碳酸鈣泡騰顆粒劑的堿組部分添加了特定比例和特定量的碳酸氫鈉，這一改變明顯的提高了碳酸鈣的溶出速率、縮短了泡騰持續(xù)時(shí)間，同時(shí)還令人意想不到的增加了維生素D-β -環(huán)糊精包合物的溶解度、提高了溶液的Ph值，解決了長期飲用引起胃酸過多的不良反應(yīng)。發(fā)明人進(jìn)一步通過具體實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證本發(fā)明的有益效果。再次重申以下實(shí)驗(yàn)只是本發(fā)明研制過程中眾多試驗(yàn)中的例舉性實(shí)驗(yàn)，并未涵蓋和窮盡了發(fā)明人為本發(fā)明所做的所有實(shí)驗(yàn)，目的僅僅在于用那些數(shù)據(jù)來闡述本發(fā)明的有益效果。1、試驗(yàn)材料本發(fā)明碳酸鈣泡騰顆粒武漢同濟(jì)現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司提供，藥品中文通用名定為復(fù)方碳酸鈣顆粒，批號(hào)20101112 ；復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，批號(hào)20100801 ；維生素D3原料浙江花園藥業(yè)有限公司，批號(hào)20091201 ；維生素D3-β-環(huán)糊精包合物武漢同濟(jì)現(xiàn)代醫(yī)藥公司自制，批號(hào)20101110 ；維A酸中國人民解放軍81899皮膚病醫(yī)院自制鈣爾奇D (600mg鈣，125iuVD3/片)中美合資蘇州立達(dá)制藥有限公司，批號(hào) 20100803 ；Wistar大鼠，體重(150 士 20) g，幼年大鼠，體質(zhì)量35 50g，早汐兼用；新疆醫(yī)學(xué)動(dòng)物中心提供(生產(chǎn)證書，新醫(yī)動(dòng)字0416001號(hào))。2、方法與結(jié)果2. 1碳酸氫鈉對(duì)泡騰后溶液Ph值及碳酸鈣溶出度的影響制備不含及含有不同量碳酸氫鈉的碳酸鈣泡騰顆粒，考察其溶液Ph值及碳酸鈣的溶出度。原輔料用量見表1(單位g)
表1不含及含有不同量碳酸氫鈉的碳酸鈣泡騰顆粒處方
權(quán)利要求
1.一種碳酸鈣泡騰顆粒劑，其特征在于，該碳酸鈣泡騰顆粒劑包含重量配比為 1 0. 3 0. 7 1 2 0. 01 0. 4的碳酸鈣、維生素D、酸性發(fā)泡劑和粘合劑；其中，所述的維生素D是維生素D- β -環(huán)糊精包合物，所述的酸性發(fā)泡劑選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸中一種或其任意組合；所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素或其組合。
2.如權(quán)利要求1所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑，其中，所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑還含有碳酸氫鈉；以所述的碳酸鈣的重量為1份計(jì)，所述的碳酸氫鈉的重量為0. 3 0. 5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑，其中，所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑還含有填充劑和/或矯味劑；所述填充劑為乳糖、糖粉、山梨醇、甘露醇或微晶纖維素或其任意組合；所述矯味劑為蛋白糖、阿斯巴甜、甜菊苷、蔗糖、香精或山梨醇或其任意組合。
4.如權(quán)利要求1所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑，其中，維生素D是維生素D2或維生素D3。
5.如權(quán)利要求3所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑，其中，以該碳酸鈣泡騰顆粒劑的重量為 100%計(jì)，所述的填充劑的重量占15 40%。
6.如權(quán)利要求3所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑，其中，以該碳酸鈣泡騰顆粒劑的重量為 100%計(jì)，所述的矯味劑的重量占1 20%。
7.權(quán)利要求1所述的酸鈣泡騰顆粒劑的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟(1)將粘合劑溶于乙醇溶液，制成粘合劑乙醇液；(2)將維生素D-β-環(huán)糊精包合物用15 25%的粘合劑乙醇液溶解后加入碳酸鈣中， 混勻后再加入40 50%的粘合劑乙醇液，混合制粒，得到堿組顆粒；(3)將余量的粘合劑乙醇液加入酸性發(fā)泡劑中，制粒，得到酸組顆粒；(4)將上述的堿組顆粒和酸組顆?；旌希锰妓徕}泡騰顆粒劑。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟(1)將粘合劑溶于乙醇溶液，制成濃度為0.5 20% (g/ml)的粘合劑乙醇液；(2)將碳酸鈣、碳酸氫鈉、不超過填充劑總量1/2的填充劑混合均勻，得到堿組混合物；(3)將酸性發(fā)泡劑、余量的填充劑、矯味劑混合均勻，得到酸組混合物；(4)將維生素D-β-環(huán)糊精包合物用15 25%的粘合劑乙醇液溶解后加入堿組混合物，混勻后再加入40 50%的粘合劑乙醇液，混合制粒，得到堿組顆粒；(5)將余量的粘合劑乙醇液加入酸組混合物，制粒，得到酸組顆粒；(6)將步驟0)、( 得到的堿組顆粒和酸組顆?；靹?，得碳酸鈣泡騰顆粒劑。
9.權(quán)利要求1所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑在補(bǔ)充人體鈣質(zhì)方面的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述的碳酸鈣泡騰顆粒劑在防治骨質(zhì)疏松及小兒佝僂病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種碳酸鈣泡騰顆粒劑，該碳酸鈣泡騰顆粒劑含有重量配比為1∶0.3～0.7∶1～2∶0.3～0.5的碳酸鈣、維生素D、酸性發(fā)泡劑和碳酸氫鈉；本發(fā)明還提供了上述碳酸鈣泡騰顆粒劑的制備方法；該碳酸鈣泡騰顆粒劑用于補(bǔ)充人體鈣質(zhì)或防治骨質(zhì)疏松及小兒佝僂病。
文檔編號(hào)A61P19/08GK102225070SQ201110139889
公開日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者黃輝 申請(qǐng)人:黃輝