專(zhuān)利名稱(chēng)：熊膽救心丹緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本技術(shù)屬于生物與新醫(yī)藥技術(shù)中的中藥新品種的開(kāi)發(fā)，由中藥、天然藥物制成的新的復(fù)方制劑，對(duì)名優(yōu)中成藥及民族藥的二次開(kāi)發(fā)。
背景技術(shù)：
隨著社會(huì)的發(fā)展，自然環(huán)境及人們生活規(guī)律的變化，人類(lèi)疾病譜也發(fā)生了變化。如今，心腦血管病已成為危害人類(lèi)健康的最大殺手之一，防治心腦血管病的形勢(shì)越來(lái)越嚴(yán)峻。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外一些知名人士猝死的事件屢有發(fā)生，而導(dǎo)致猝死的“元兇”——心腦血管病往往在凌晨時(shí)段突發(fā)，于是，這段時(shí)間被人們稱(chēng)為“魔鬼時(shí)間”，成了患者的一道 “鬼門(mén)關(guān)”。治療心腦血管病的藥物和療法不斷推陳出新，但由于藥效不夠長(zhǎng)，與很多同類(lèi)藥一樣，難以讓患者安度“魔鬼時(shí)間”。據(jù)有關(guān)專(zhuān)家介紹，急性心衰、急性心肌梗塞或猝死等突發(fā)事件有明顯的時(shí)間性。如急性左心衰多發(fā)于夜間21-M時(shí)及凌晨1-5時(shí)；急性心肌梗塞、 心源性猝死多發(fā)于早上4-6時(shí)，晚上19-M時(shí)是急性心肌梗塞的另一個(gè)多發(fā)高峰。但是，一般的心血管藥物的藥效大約只能維持2-6小時(shí)，睡前服用的藥物在凌晨時(shí)間差不多已經(jīng)代謝完畢，使處于危險(xiǎn)期的心臟得不到藥物的有效保護(hù)，從而使急性心衰、急性心肌梗塞或猝死等心血管疾病頻發(fā)。為了擺脫“魔鬼時(shí)間”的威脅，最有效的辦法就是把治療心血管的藥物制成緩釋劑，使之延長(zhǎng)藥效時(shí)間。然而，中藥復(fù)方的緩釋問(wèn)題，一直是困擾醫(yī)藥科研工作者的一道大難題。眾所周知，西藥因?yàn)槌煞州^為單一，故很容易令其有效成分緩慢釋放，以致能維持較長(zhǎng)時(shí)間的有效藥物濃度，使一次服藥的作用時(shí)間延長(zhǎng)。而中藥，尤其是中藥復(fù)方，成分比較復(fù)雜，它要求不但要保持有效成分的緩慢釋放，而且還要讓所有的有效成分都能按照既定比例均衡釋放， 這樣才能保證治療作用的長(zhǎng)久穩(wěn)定。毫無(wú)疑問(wèn)，要想攻克這道難關(guān)，困難著實(shí)不小?！霸缫涣Ｍ硪涣?，趕走感冒困擾”這句廣告詞耳熟能詳。12小時(shí)的緩釋技術(shù)給病人帶來(lái)了舒適和便利，人們不需要掐著手表計(jì)算還有多久又要吃藥了。然而是否想過(guò)有一天吃藥這種事情只需要每周一次甚至是每月一次呢？藥物釋放技術(shù)給生活節(jié)奏越來(lái)越快的現(xiàn)代人另一種服藥的時(shí)間概念。對(duì)于缺乏資金的中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)而言，緩釋技術(shù)是一個(gè)值得看好的發(fā)展方向?！八幬镝尫拧辈⒉皇且粋€(gè)全新的概念，全世界的藥品制造商早已看到了其正在上升的發(fā)展勢(shì)頭。每年，世界各大醫(yī)藥公司都要投入大量資金在新藥品的研發(fā)上，然而相對(duì)于新藥品研發(fā)時(shí)間周期長(zhǎng)、成本高以及投入回收風(fēng)險(xiǎn)大，以原有藥品為基礎(chǔ)改變制劑方法和服用方法的藥物釋放技術(shù)無(wú)疑具有低風(fēng)險(xiǎn)、短周期、回報(bào)合理的優(yōu)勢(shì)。一般一種新藥品從研究到臨床實(shí)驗(yàn)再到正式上市，要經(jīng)過(guò)好幾年甚至是十幾年的時(shí)間，而有數(shù)據(jù)顯示上市的新藥品中只有十分之三的銷(xiāo)售額超過(guò)平均研發(fā)投入。藥物釋放則不需要如此長(zhǎng)的研發(fā)時(shí)間，投入也減少到研制新藥的1/15。國(guó)際上藥物釋放的市場(chǎng)正在擴(kuò)大，預(yù)計(jì)到2005年將達(dá)到860億美元。除了醫(yī)藥公司的投入減少并有合理回報(bào)外，多方受益才是藥物釋放技術(shù)的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)所在?；颊吆歪t(yī)療服務(wù)的提供者一醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)也可以在這項(xiàng)技術(shù)中獲益。通過(guò)藥物釋放技術(shù)，藥品的療效得到增強(qiáng)，服用起來(lái)更方便更安全，感覺(jué)也更舒適，相對(duì)于新研發(fā)的藥品，價(jià)格要便宜一些。同時(shí)，藥物釋放技術(shù)也使得醫(yī)院醫(yī)藥投入的效率得以增強(qiáng)，把治療延伸到醫(yī)療機(jī)構(gòu)之外。我國(guó)的制藥行業(yè)一直處在低研發(fā)投入階段，新產(chǎn)品的研發(fā)投入僅為銷(xiāo)售額的 1%-3%,而銷(xiāo)售額為3億-6億美元，規(guī)模十分有限。創(chuàng)新的產(chǎn)品很少，大都還在進(jìn)行低質(zhì)量低價(jià)位競(jìng)爭(zhēng)，平均銷(xiāo)售利潤(rùn)不到10%。就在這樣的情況下，加入WTO后中國(guó)的制藥行業(yè)要面臨全球化國(guó)際化的趨勢(shì)和來(lái)自國(guó)外醫(yī)藥公司的競(jìng)爭(zhēng)。無(wú)疑，投入少見(jiàn)效快的藥物釋放技術(shù)將成為發(fā)展的契機(jī)，它可以解決缺少新產(chǎn)品、研發(fā)投入有限的問(wèn)題，帶來(lái)更好性比價(jià)的產(chǎn)品。事實(shí)上，國(guó)家對(duì)藥物釋放技術(shù)一直以來(lái)都很重視，曾被列入七五至十五計(jì)劃、863計(jì)劃和國(guó)家新產(chǎn)品計(jì)劃中。中國(guó)是中藥的故鄉(xiāng)，然而我國(guó)每年需要從國(guó)外進(jìn)口近6億美元中藥，原因就在于我國(guó)中藥藥物釋放技術(shù)不夠，缺乏中藥現(xiàn)代制劑的開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)。也正因?yàn)檫@樣，中國(guó)在世界植物藥市場(chǎng)的份額正在迅速下降。在其他適合藥物釋放技術(shù)的領(lǐng)域如治癌藥品生物制品和疫苗，我國(guó)的制藥行業(yè)也沒(méi)有多少優(yōu)勢(shì)?？梢灶A(yù)見(jiàn)藥物釋放技術(shù)在中國(guó)具有巨大而充滿(mǎn)潛力的市場(chǎng)，可以被廣泛地應(yīng)用到生物制品和中藥領(lǐng)域，也會(huì)成為制藥工業(yè)發(fā)展的強(qiáng)大動(dòng)力引擎。

發(fā)明內(nèi)容
緩釋制劑可按需要在預(yù)定期間內(nèi)為人體提供適宜的血藥濃度，減少服用次數(shù)并可獲得良好的治療效果。其重要特點(diǎn)是可使人體維持此種血液濃度達(dá)較長(zhǎng)的時(shí)間，而不像普通制劑那樣較快地下降，從而就可以避免普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的"峰谷"現(xiàn)象，使藥物的安全性、有效性和適應(yīng)性有所提高。因減少了用藥次數(shù)，大大方便了患者，特別是長(zhǎng)期用藥的病人?？诜忈屩苿┮话愣际峭ㄟ^(guò)藥物的溶出、擴(kuò)散、滲透及離子交換等特性加以控制的。在不少情況下，主要是通過(guò)選擇適宜的輔料，采用制劑技術(shù)來(lái)達(dá)到延緩釋藥目的。設(shè)計(jì)緩釋藥物制劑應(yīng)考慮藥物本身理化性質(zhì)的影響，如晶型的類(lèi)型，藥物的溶解度、分配系數(shù)， 藥物在消化液中的穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收與血漿蛋白的結(jié)合率，藥物PKA值與生物膜通透性間的關(guān)系等。同時(shí)，也要考慮生理因素對(duì)緩釋劑型性能的影響藥物的吸收、分布、代謝、藥物作用的緩釋時(shí)間、治療指數(shù)及疾病狀況等?？蒯屩苿┦窃谒帋?kù)外周包裹有控制釋藥速度的高分子膜的一類(lèi)劑型，根據(jù)需要， 可以制備成多層型，圓筒型，球型或片型的不同形式，并有相應(yīng)的制備方法。如以乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹(shù)脂包衣的各種的控釋片劑、以乙烯-醋酸乙烯共聚物為控釋膜的毛果蕓香堿周效眼膜、以硅橡膠為控釋膜的黃體酮宮內(nèi)避孕器，以微孔聚丙烯為控釋膜、聚異丁烯為藥庫(kù)的東莨菪堿透皮貼膏。其中以各種包衣片劑和包衣小丸為常見(jiàn)。熊膽救心丹緩釋劑采用包衣緩釋制劑，是選用一種或多種混合包衣材料對(duì)小丸劑包衣，視為儲(chǔ)庫(kù)(包衣)系統(tǒng)，在此系統(tǒng)的高分子包衣材料中含有含藥芯材。
用包衣技術(shù)制成的緩釋或控釋制劑上包裹的衣膜不是單一、純粹的實(shí)體，包衣材料不可能單獨(dú)包衣，形成具有一定滲透性和機(jī)械性能的衣膜。包衣材料必須用最適包衣處方配成包衣液，采用一定的工藝包衣，才能形成具有緩、控釋作用及釋藥重現(xiàn)性的連續(xù)、均一的膜。衣膜大多是含有數(shù)種組分的混合物。
具體實(shí)施例方式熊膽救心丹緩釋制劑為微孔膜包衣緩釋制劑，微孔包衣材料采用乙基纖維素?？蒯尠虏牧弦一w維素制成封閉性的膜時(shí)，往往藥物無(wú)法從片芯或丸芯中溶解、滲透出來(lái)。 在膜材料溶液中加入可溶性高分子材料聚乙二醇6000 (PEG 6000)作為膜的致孔劑，來(lái)增加包衣膜的通透性，以獲得所需釋藥速率的包衣制劑，同時(shí)PEG又起速釋作用。含致孔劑緩釋包衣與水或消化液接觸時(shí)，包衣膜上的致孔劑部分溶解或脫落，使膜形成微孔或海綿狀結(jié)構(gòu)，增加介質(zhì)和藥物的通透性，用以調(diào)節(jié)釋藥速率。將丸芯置于包衣鍋內(nèi)，采用滾轉(zhuǎn)包衣法，借助包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)產(chǎn)生的離心力不斷翻轉(zhuǎn)。 利用滾動(dòng)噴霧包衣技術(shù)，用乙基纖維素及PEG 6000配成的包衣液進(jìn)行包衣，將包衣液噴在翻轉(zhuǎn)的藥物上，使之在其表面形成一層均勻的薄膜而獲得緩釋效果。
權(quán)利要求
1.為中成藥熊膽救心丹的二次開(kāi)發(fā)，制成緩釋制劑。
2.采用微孔膜包衣技術(shù)，用乙基纖維素及PEG6000配成的包衣液進(jìn)行包衣，達(dá)到緩釋目的。
全文摘要
發(fā)明專(zhuān)利名稱(chēng)熊膽救心丹緩釋制劑。屬于生物與新醫(yī)藥技術(shù)中的中藥新品種的開(kāi)發(fā)，對(duì)名優(yōu)中成藥及民族藥的二次開(kāi)發(fā)。如今防治心腦血管病的形勢(shì)越來(lái)越嚴(yán)峻。為了擺脫心腦血管病往往在凌晨時(shí)段突發(fā)的威脅，最有效的辦法就是把治療心血管的藥物制成緩釋劑，使之延長(zhǎng)藥效時(shí)間。可按需要在預(yù)定期間內(nèi)為人體提供適宜的血藥濃度，減少服用次數(shù)并可獲得良好的治療效果。大大方便了患者，特別是長(zhǎng)期用藥的病人。熊膽救心丹緩釋制劑以乙基纖維素為包衣材料制成膜，加入聚乙二醇6000作為致孔劑，含致孔劑緩釋包衣與水或消化液接觸時(shí)，包衣膜上的致孔劑部分溶解或脫落，使膜形成微孔或海綿狀結(jié)構(gòu)，增加介質(zhì)和藥物的通透性，用以調(diào)節(jié)釋藥速率。
文檔編號(hào)A61K35/56GK102579534SQ201110108190
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2011年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月28日
發(fā)明者劉志圣, 徐靜 申請(qǐng)人:哈爾濱蘭格藥業(yè)股份有限公司