專利名稱：可注射骨修復(fù)材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可注射骨修復(fù)材料的制備方法。
背景技術(shù)：
骨缺損是臨床骨科最常見的病癥之一，可由感染、外傷、腫瘤和先天性疾病等造 成，大部分不能自愈而需進(jìn)行骨移植。隨著人口老齡化和各種創(chuàng)傷的增多，對生物醫(yī)學(xué)材料 尤其是骨移植材料的需求也持續(xù)增長。很多天然的和合成的材料和組合物已被用于骨缺損 的治療。自體松質(zhì)骨長久以來一直被認(rèn)為是最有效的骨修復(fù)材料，因為它同時具有骨誘導(dǎo) 性和非免疫原性。然而由于其來源不足、術(shù)中失血增多及手術(shù)并發(fā)癥等問不利因素，限制了 臨床上的應(yīng)用。同種異體骨和異種骨是目前最常用的骨植入材料，其臨床適應(yīng)癥極為廣泛，應(yīng)用 的范圍可以包括幾乎所有類別的骨植入材料的適應(yīng)癥。大量研究表明，同種異體骨移植的 修復(fù)程度與移植骨大小有關(guān)，顆粒骨移植的臨床成功應(yīng)用效果及成功率均高于大的塊狀骨 移植。這主要是因為顆粒骨比塊狀骨具有更佳的成骨效果。目前顆粒骨已經(jīng)廣泛用于全髖 關(guān)節(jié)翻修術(shù)，頸椎融合術(shù)等。然而，單純顆粒骨移植結(jié)構(gòu)松散，不易成型的缺點(diǎn)，單獨(dú)使用容 易引發(fā)顆粒游走、移位、壓迫神經(jīng)等并發(fā)癥，影響其骨修復(fù)能力和效果，在一定程度上也限 制了顆粒骨的臨床應(yīng)用。對于臨床上大量存在的不規(guī)則骨缺損，傳統(tǒng)骨修復(fù)材料需在體外預(yù)制成型，經(jīng)過 手術(shù)切開后植入體內(nèi)，病人需承受手術(shù)創(chuàng)傷，這種方式創(chuàng)傷較大，且不能完全充填骨缺損。 近年來，伴隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，可注射自固化材料的應(yīng)用克服了這個問題。在精確手術(shù)定 位下，注射材料只需微小的創(chuàng)傷即可到達(dá)骨缺損部位，在一定時間里固化并達(dá)到合適的機(jī) 械強(qiáng)度，刺激新骨生成或為成骨細(xì)胞提供良好的支架，自身則在缺損修復(fù)過程中逐漸降解。目前，硫酸鈣作為可注射型骨修復(fù)材料已經(jīng)得到了廣泛的研究與臨床應(yīng)用?，F(xiàn)代 外科級硫酸鈣提供了較高的初始強(qiáng)度和良好的注射操作性質(zhì)。然而，單純采用硫酸鈣材料 的孔徑和孔隙率較小而不利于成骨細(xì)胞的遷入和血管生成。因此需要一種綜合了適宜孔隙 率、孔徑、強(qiáng)度等性質(zhì)的可注射骨修復(fù)材料。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中硫酸鈣材料孔徑和孔隙率小、不利于成骨細(xì)胞長入和血管 生長的問題，本發(fā)明提供了一種可注射骨修復(fù)材料的制備方法，所述可注射骨修復(fù)材料包 括α-半水硫酸鈣、骨粉顆粒、生物可降解多聚物和成核劑，所述方法包括步驟將所述可 注射骨修復(fù)材料的各個成分充分混合之后，加入固化液，使所述固化液和所述可注射骨修 復(fù)材料均勻復(fù)合，其中所述固化液與所述可注射骨修復(fù)材料的比例為0. 4 0. 8ml固化 液Ig可注射骨修復(fù)材料。由于含有骨粉顆粒，不但提高了該骨修復(fù)材料的生物相容性， 還使得該可注射骨修復(fù)材料在固化之后的孔隙率和孔徑得到了顯著提高。例如，其孔隙率可達(dá)到23-38%，甚至25. 4-43. 7% ；其孔徑可達(dá)到2_18微米，甚至20-100微米；其抗壓強(qiáng) 度可達(dá)4-30MPa。本發(fā)明的可注射骨修復(fù)材料在使用時需要加入固化液。本領(lǐng)域常用的固化液包括 但不限于生理鹽水、注射用水、葡萄糖注射液等。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以根據(jù)需要選擇其 他的固化液。其中所述固化液與所述可注射骨修復(fù)材料的比例為0. 4 0. 8ml固化液lg 可注射骨修復(fù)材料。將固化液與可注射骨修復(fù)材料的所述固體材料混合成為具有適當(dāng)粘稠 度的糊狀材料之后，即可使用注射器等工具以注射方式使用。通過調(diào)整成分的比例，本發(fā)明 的材料可具有更加靈活的可注射時間和固化時間。例如，本發(fā)明的可注射骨修復(fù)材料的可 注射時間一般在5分鐘-94分鐘內(nèi)，固化時間一般在7分鐘至125分鐘內(nèi)。寬范圍的可調(diào) 節(jié)固化時間增加了使用的靈活性。在一個實施方式中，α -半水硫酸鈣的含量以重量計占所述可注射骨修復(fù)材料的 固體總量的50-90%，優(yōu)選60-85%。在另一個實施方式中，骨粉顆粒的含量以重量計可占所述可注射骨修復(fù)材料的 固體總量的5-45 %，優(yōu)選10-35 %。骨粉顆粒的粒徑可在0. 05mm-lmm的范圍內(nèi)，優(yōu)選 0.3mm-0.5mm之間。骨粉可以選用同種異體骨或異種骨。材料固化后具有適宜的孔隙率和 孔徑，并形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，有利于成骨細(xì)胞的生長和新生血管的長入，而且骨粉的加入增 強(qiáng)了其生物相容性和骨誘導(dǎo)活性。在另一個實施方式中，生物可降解多聚物的含量不超過所述可注射骨修復(fù)材料的 固體總量的5%，優(yōu)選不超過2%。生物可降解多聚物包括但不限于透明質(zhì)酸、殼聚糖、海藻 酸鹽、羧甲基纖維素、十八烷酸、多糖等。生物可降解多聚物可部分構(gòu)成本發(fā)明材料的支架， 以提供合適的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。同時由于其可降解性，可隨著成骨細(xì)胞的長入，逐步降解，為新骨 形成留出足夠的空間。在另一個實施方式中，成核劑的含量不超過所述可注射骨修復(fù)材料的固體總量的 8%，優(yōu)選不超過2%。成核劑可選自二水硫酸鈣、硫酸鉀和硫酸鈉中的至少一種，但不限于 此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)本領(lǐng)域知識選擇適宜的成核劑。在另一個實施方式中，本發(fā)明的可注射骨修復(fù)材料可進(jìn)一步包括塑化劑。所述塑 化劑選自透明質(zhì)酸及其鹽、二水合硫酸鈣、纖維素及其衍生物、十八烷酸、甘油中的至少一 種，優(yōu)選羧甲基纖維素?？捎糜诒景l(fā)明的塑化劑不限于此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)本領(lǐng)域 知識選擇適宜的塑化劑。在不添加塑化劑的條件下，所述可注射骨修復(fù)材料固化后的孔隙 率介于23-38%之間，孔徑介于2-18微米之間。在添加塑化劑之后，固化后的孔隙率可達(dá) 25. 4-43. 7%之間，孔徑可達(dá)20-100微米之間。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種主要由硫酸鈣和顆粒骨粉所組成的多元復(fù)合材料，所述顆粒組 合物適用于與溶液混合形成可注射、快速固化的骨修復(fù)材料。本發(fā)明所述的可注射骨修復(fù) 材料中的所有組分均已證實是生物相容性良好的可降解材料。與目前使用或所報道的可注 射性骨修復(fù)材料相比，本發(fā)明的顯著特點(diǎn)是①材料固化后具有合適孔隙直徑和孔隙率，形 成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，有利于成骨細(xì)胞的遷入和新生血管的長入，②材料具有更合適降解速率， ③具有合適的可注射時間、固化時間、以及抗壓強(qiáng)度。
本發(fā)明可注射并自固化成型的骨修復(fù)材料，主要是由α -半水硫酸鈣、骨粉顆粒 的粉末所組成，同時含有少量的生物可降解多聚物和成核劑?？勺⑸涔切迯?fù)材料中α-半 水硫酸鈣質(zhì)量占總質(zhì)量的50% 90%，更為理想的比例為可注射骨修復(fù)材料總質(zhì)量的 60% 85%，骨粉顆粒占總質(zhì)量的5% 45%，更為理想的比例為可注射骨修復(fù)材料總質(zhì) 量的10% 35%。其余為生物可降解多聚物和成核劑，其中生物可降解多聚物質(zhì)量占可注 射骨修復(fù)材料總質(zhì)量的比例不超過5%，最為理想的比例不超過2% ；成核劑質(zhì)量占可注射 骨修復(fù)材料總質(zhì)量的比例不超過8 %，最為理想的比例不超過5 %。上述可注射骨修復(fù)材料中所說的骨粉顆粒，可以選自包括同種異體、豬或牛來源 的松質(zhì)骨顆粒、皮質(zhì)骨顆?；蛘咚少|(zhì)骨與皮質(zhì)骨混合顆粒。骨粉顆粒的直徑一般控制在 0. 05mm Imm之間，最為理想的顆粒直徑控制在0. 3mm 0. 5mm之間。本發(fā)明所述的可注射自固化的可注射骨修復(fù)材料的使用，是將所述粉末狀的可注 射骨修復(fù)材料與固化溶液以0. 4 0. 8ml/g (液固比)的比例充分調(diào)和，成為達(dá)到符合注射 要求的具有適當(dāng)粘稠度的糊狀可注射骨修復(fù)材料體后，即可用相應(yīng)的注射器等工具以注射 方式使用。其中所說的固化液，可以選自臨床中已廣泛使用的氯化鈉注射液、注射用水或葡 萄糖注射液中的任何一種。實驗的結(jié)果顯示，本發(fā)明所述的可注射骨修復(fù)材料的初凝時間(可注射時間)一 般介于5min Mmin，終凝時間(固化時間)一般介于7min 125min。上述兩個時間指 標(biāo)是可注射性骨材料的最重要的物理性能之一，太短或太長都不利于手術(shù)的進(jìn)行?？勺⑸?骨修復(fù)材料的可注射時間和固化時間可以通過改變可注射骨修復(fù)材料中α-半水硫酸鈣 與骨粉顆粒的比例、增加或減少塑化劑的用量、添加或不添加成核劑組分等方式進(jìn)行相應(yīng) 的調(diào)整。例如，增加可注射骨修復(fù)材料中的硫酸鈣的含量，可減少可注射與固化時間，而在 可注射骨修復(fù)材料中增加塑化劑則使可注射與固化時間延長5 10倍，為了調(diào)整這兩項時 間指標(biāo)，使之滿足臨床應(yīng)用的需要，可以通過增加成核劑的方式進(jìn)行調(diào)整。實驗結(jié)果顯示在 增加塑化劑的同時添加成核劑，可以使兩項時間指標(biāo)均復(fù)合臨床應(yīng)用的一般要求。實驗檢測的結(jié)果表明，所述可注射骨修復(fù)材料固化后的抗壓強(qiáng)度可達(dá)到4 30MPa，超過或等同于人體松質(zhì)骨的抗壓強(qiáng)度。骨粉的粒度對于材料固化后的抗壓強(qiáng)度具有 明顯的影響，一般骨粉顆粒的直徑在0. 3 0. 5mm之間時，材料固化后的抗壓強(qiáng)度最佳，可 以達(dá)到約30MPa。添加塑化劑可減小材料固化后的抗壓強(qiáng)度至16MPa。實驗檢測的結(jié)果表明，在不添加塑化劑的條件下，所述可注射骨修復(fù)材料固化后 的孔隙率介于23 38%之間，孔隙直徑介于2 18微米之間。在添加塑化劑的條件下，所 述可注射骨修復(fù)材料固化后的孔隙率介于25. 4 43. 7%之間，孔隙直徑介于20 100微 米之間。 下文結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。實施例11)同種異體骨粉顆粒的研磨與過篩將骨粉低溫研磨，依次過75目和150目篩網(wǎng)，篩分獲得平均直徑在0. 1 0. 2mm 的骨粉顆粒，真空封裝入透明復(fù)合袋，再用25kGy的Y-射線滅菌備用。2) α -半水硫酸鈣/同種異體骨粉顆粒二元復(fù)合可注射材料的制備將α-半水硫酸鈣與同種異體骨粉顆粒按照質(zhì)量比4 1混合，并用磁力攪拌器室溫攪拌30分鐘。攪拌均勻后，按照0. 5ml/g液固比，用蒸餾水與固體粉末充分調(diào)和1分 鐘。即可獲得微創(chuàng)可注射的骨修復(fù)材料，其可注射時間為17分鐘，固化時間為25分鐘?？?壓強(qiáng)度達(dá)到30MPa。但其孔隙率僅為36%，孔徑大小在2 20微米。實施例21)同種異體骨粉顆粒的研磨與過篩將骨粉低溫研磨，依次過75目和150目篩網(wǎng)，篩分獲得平均直徑在0. 1 0. 2mm 的骨粉顆粒，真空封裝入透明復(fù)合袋，再用25kGy的Y-射線滅菌備用。2)固化液的制備用蒸餾水配置2. 5%透明質(zhì)酸溶液，攪拌均一后置于37°C水浴2小時，另透明質(zhì)酸 溶液充分溶脹。3) α -半水硫酸鈣/同種異體骨粉顆粒/透明質(zhì)酸三元復(fù)合可注射材料的制備將α-半水硫酸鈣與同種異體骨粉顆粒按照質(zhì)量比4 1混合，并用磁力攪拌器 室溫攪拌30分鐘。攪拌均勻后，按照0. 4ml/g液固比，用透明質(zhì)酸溶液與固體粉末充分調(diào) 和1分鐘。即可獲得微創(chuàng)可注射的骨修復(fù)材料，其孔隙率為47%、孔徑大小介于70 150 微米之間。但可注射時間為87分鐘，固化時間為110分鐘。抗壓強(qiáng)度達(dá)到14MPa。實施例31)同種異體骨粉顆粒的研磨與過篩將骨粉低溫研磨，依次過75目和150目篩網(wǎng)，篩分獲得平均直徑在0. 1 0. 2mm 的骨粉顆粒，真空封裝入透明復(fù)合袋，再用25kGy的Y-射線滅菌備用。2)固化液的制備用生理鹽水配置2. 5%透明質(zhì)酸溶液，攪拌均一后置于37°C水浴2小時，另透明質(zhì) 酸溶液充分溶脹。3) α -半水硫酸鈣/同種異體骨粉顆粒/透明質(zhì)酸三元復(fù)合可注射材料的制備將α-半水硫酸鈣與同種異體骨粉顆粒按照質(zhì)量比4 1混合，再加入2%的二水 合硫酸鈣，并用磁力攪拌器室溫攪拌30分鐘。攪拌均勻后，按照0. 4ml/g液固比，用透明質(zhì) 酸溶液與固體粉末充分調(diào)和1分鐘。即可獲得微創(chuàng)可注射的骨修復(fù)材料，其孔隙率為45%、 孔徑大小介于70 150微米之間。但可注射時間為19. 2分鐘，固化時間為27. 4分鐘。抗 壓強(qiáng)度達(dá)到18MPa。對比例1用與實施例1相同的方法制備骨修復(fù)材料，只是其中不加入骨粉。用該方法制備的材料的孔隙率為17%，孔徑為1 15微米，可注射時間為3分鐘， 固化時間為15分鐘?？箟簭?qiáng)度為35MPa。對比例2用與實施例2相同的方法制備骨修復(fù)材料，只是固化液中不加入透明質(zhì)酸。用該 方法制備的材料的孔隙率為31%，孔徑為2 20微米，可注射時間為19分鐘，固化時間為 M分鐘?？箟簭?qiáng)度為30MPa。對比例3用與實施例3相同的方法制備骨修復(fù)材料，只是其中不加入二水硫酸鈣。用該方法制備的材料的孔隙率為49%，孔徑為70 160微米，可注射時間為85分鐘，固化時間為107分鐘?？箟簭?qiáng)度為16MPa。由上述結(jié)果可見，骨粉的加入顯著增加了孔隙率，透明質(zhì)酸的加入顯著延長了可 注射時間和固化時間，而二水硫酸鈣的加入則縮短了可注射時間和固化時間，加快了固化 過程。本發(fā)明同時利用了透明質(zhì)酸和二水硫酸鈣，并通過調(diào)節(jié)透明質(zhì)酸和二水硫酸鈣的用 量，使得本發(fā)明的可注射骨修復(fù)材料不但具有更加適宜的孔隙率、孔徑和抗壓強(qiáng)度，還具有 范圍更寬、可根據(jù)需要調(diào)節(jié)的可注射時間和固化時間。雖然已經(jīng)結(jié)合具體實施例說明了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解的是，以上 所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)， 所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明保護(hù)的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種可注射骨修復(fù)材料的制備方法，所述可注射骨修復(fù)材料包括α-半水硫酸鈣、 骨粉顆粒、生物可降解多聚物和成核劑，所述方法包括步驟將所述可注射骨修復(fù)材料的各個成分充分混合之后，加入固化液，使所述固化液和所 述可注射骨修復(fù)材料均勻復(fù)合，其中所述固化液與所述可注射骨修復(fù)材料的比例為0. 4 0. 8ml固化液Ig可注射骨修復(fù)材料。
2.如權(quán)利要求1所述的可注射骨修復(fù)材料的制備方法，其中α-半水硫酸鈣的含量以 重量計占所述可注射骨修復(fù)材料的固體總量的50-90%，優(yōu)選60-85%。
3.如前述任一項權(quán)利要求所述的可注射骨修復(fù)材料的制備方法，其中骨粉顆粒的含量 以重量計占所述可注射骨修復(fù)材料的固體總量的5-45%，優(yōu)選10-35%。
4.如前述任一項權(quán)利要求所述的可注射骨修復(fù)材料的制備方法，其中骨粉顆粒的粒徑 在0. 05mm-lmm的范圍內(nèi)，優(yōu)選0. 3mm-0. 5mm之間。
5.如前述任一項權(quán)利要求所述的可注射骨修復(fù)材料的制備方法，其中生物可降解多聚 物的含量不超過所述可注射骨修復(fù)材料的固體總量的5%，優(yōu)選不超過2%。
6.如前述任一項權(quán)利要求所述的可注射骨修復(fù)材料的制備方法，其中成核劑的含量不 超過所述可注射骨修復(fù)材料的固體總量的8%，優(yōu)選不超過2%。
7.如前述任一項權(quán)利要求所述的可注射骨修復(fù)材料的制備方法，其中所述成核劑選自 二水硫酸鈣、硫酸鉀和硫酸鈉中的至少一種。
8.如前述任一項權(quán)利要求所述的可注射骨修復(fù)材料的制備方法，進(jìn)一步包括塑化劑。
9.如權(quán)利要求8所述的可注射骨修復(fù)材料的制備方法，所述塑化劑選自透明質(zhì)酸及其 鹽、二水合硫酸鈣、纖維素及其衍生物、十八烷酸、甘油中的至少一種，優(yōu)選羧甲基纖維素。
10.如前述任一項權(quán)利要求所述的可注射骨修復(fù)材料的制備方法，其中所述固化液選 自生理鹽水、注射用水或葡萄糖注射液中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可注射骨修復(fù)材料的制備方法，該可注射骨修復(fù)材料包括α-半水硫酸鈣、骨粉顆粒、生物可降解多聚物和成核劑，以及固化液。該可注射骨修復(fù)材料在固化之后的抗壓強(qiáng)度可以達(dá)到約30Mpa，孔隙率可達(dá)到43.7％，孔隙直徑可高達(dá)20-100微米。該可注射骨材料的固化時間介于7分鐘～125分鐘。因此，本發(fā)明的可注射骨修復(fù)材料適用于臨床中的微創(chuàng)骨修復(fù)應(yīng)用。
文檔編號A61L27/20GK102085389SQ20111000794
公開日2011年6月8日 申請日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月14日
發(fā)明者周靜, 奚廷斐, 李智峰, 蓋增 申請人:北京大清生物技術(shù)有限公司