專(zhuān)利名稱(chēng)：新穎的3’-脫氧-3‘-亞甲基-β-L-核苷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3'-脫氧-3'-亞甲基-P-L-核苷及其用于治療和預(yù)防病毒感染 的用途，所述病毒感染一般地且優(yōu)選地是HBV和/或HIV感染。背景乙型肝炎病毒(HBV)是一種DNA病毒，并且屬于肝DNA病毒科(hepadnaviridae)。 HBV是人肝炎的病原體。據(jù)估計(jì)多于二十億人在其生命的某個(gè)階段感染過(guò)HBV，且如今 有大約3億人保持慢性感染。HBV通過(guò)與感染的血液、體液的經(jīng)皮或腸胃外接觸和通過(guò) 性交而傳播。另一個(gè)主要途徑是從母親到嬰兒經(jīng)血液或乳汁的圍產(chǎn)期傳播(perinatal transmission)。數(shù)百萬(wàn)HBV攜帶者是轉(zhuǎn)染該病毒的恒定來(lái)源。大部分HBV感染者發(fā)展成以 慢性肝壞死性炎癥(necroinflammation)為特征并且可能導(dǎo)致進(jìn)行性纖維化的慢性肝炎。 HBV是人肝癌的主要病因。HBV引起癌癥的機(jī)制還有待證實(shí)。推測(cè)HBV感染可能直接誘發(fā) 腫瘤形成，或通過(guò)慢性炎癥、肝硬變和與該感染有關(guān)的細(xì)胞再生而間接誘發(fā)腫瘤形成。HBV 感染是全世界所有肝細(xì)胞癌中高達(dá)80%的原因，并且還是肝衰竭的主要原因。總體上，每年 大約1百萬(wàn)患者死于HBV相關(guān)的肝病。HIV是另一種對(duì)人的生命造成嚴(yán)重威脅的病毒。人免疫缺陷病毒(HIV)是逆轉(zhuǎn)錄 病毒家族的一員，其引起AIDS。HIV主要感染人免疫系統(tǒng)中的活細(xì)胞，如輔助性T細(xì)胞(具 體為⑶4+T細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。HIV感染通過(guò)三種主要機(jī)制造成⑶4+T細(xì)胞的 低水平第一，直接病毒殺傷受感染細(xì)胞；第二，受感染細(xì)胞的凋亡率提高；以及第三，受感 染的CD4+T細(xì)胞被識(shí)別受感染細(xì)胞的CD8細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞殺傷。當(dāng)CD4+T細(xì)胞的數(shù)目降 到臨界水平以下時(shí)，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性喪失，并且身體逐漸變得更易感機(jī)會(huì)感染。大多數(shù)感 染HIV的人可能最終發(fā)展成AIDS。這些個(gè)體可能死于與免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性衰竭有關(guān)的機(jī)會(huì) 感染或惡性腫瘤。人類(lèi)HIV感染被世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)定為廣泛流行的。如今估計(jì)3300 萬(wàn)人攜帶HIV生活，其中幾百萬(wàn)是兒童。每年出現(xiàn)約250萬(wàn)例新感染。在2007年，210萬(wàn)人 死于AIDS相關(guān)的疾病。高度需要治療和預(yù)防這些疾病和感染的有效且安全的抗HBV和抗 HIV治療藥物。HBV和HIV都編碼其自身的聚合酶，這些聚合酶負(fù)責(zé)合成病毒基因組。HBV聚合酶 (還稱(chēng)為HBV逆轉(zhuǎn)錄酶)和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶是具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性、DNA依賴性DNA聚合酶活性 和RNA酶H活性的多功能蛋白。該酶是病毒復(fù)制所必需的，并且其活性的阻斷將完全取消 病毒復(fù)制。HBV聚合酶和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶已被確立為抗病毒治療的有吸引力的靶。實(shí)際上，在 開(kāi)發(fā)有效的HBV和HIV聚合酶抑制劑方面已取得重大成就。核苷/核苷酸聚合酶抑制劑是 一類(lèi)重要的病毒聚合酶抑制劑。它們可被視為前體藥物并且需要通過(guò)磷酸化過(guò)程成為發(fā)揮 病毒聚合酶抑制劑功能的三磷酸核苷或二磷酸核苷酸來(lái)激活其抗病毒效力。在最近二十年中，已研制許多核苷/核苷酸聚合酶抑制劑來(lái)治療HIV和HBV感 染。用于HIV感染的一些重要的抑制劑包括齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷拉米夫定、恩曲 他濱、替諾福韋和阿巴卡韋。對(duì)于HBV感染的治療，有拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋、恩替 卡韋和替比夫定(telbivudine)。這些抑制劑提供了用于治療HIV和HBV感染的方法和手段并且被證實(shí)和接受作為HIV和HBV治療的不可缺少的部分。然而，已發(fā)現(xiàn)許多嚴(yán)重的副 作用與使用這些核苷/核苷酸抑制劑治療有關(guān)，例如，骨髓毒性、乳酸酸中毒、肌病、肝腫大 伴脂肪變性、腎毒性、外周神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪營(yíng)養(yǎng)障礙等等。與核苷/核苷酸抑制劑有 關(guān)的另一個(gè)主要問(wèn)題是形成對(duì)治療的耐受性。例如，rtM204I (ATG到ATA)和rtM204V(ATG 到GTG)的HBV聚合酶突變分別降低對(duì)拉米夫定的敏感性550倍和153倍(Alien，M. I.等 人，Hepatol, 1998, 27,1670-1677) 除了 rtM204 突變以外，發(fā)現(xiàn) rtL180M 突變是常見(jiàn)的， 其造成約18倍的對(duì)拉米夫定的敏感性損失(Leung, N. , J. Gastroenterol Hepatol, 2000, 15，(增刊)，E53-E60)。包含rtL180M和rtM204V的雙突變體賦予約千倍的對(duì)拉米夫定的 活性損失(Jarvis, B.,和Fauld, D. , Drugs, 1999, 58,101-141)。還發(fā)現(xiàn)對(duì)拉米夫定耐受的 突變體具有對(duì)恩替卡韋、替比夫定的交叉耐受性。HBV聚合酶中具有rtN236T的突變毒株已 被分離，產(chǎn)生約10倍的對(duì)阿德福韋的敏感性損失。還發(fā)現(xiàn)了突變r(jià)tA181V，其引起約33倍 的阿德福韋活性損失(Angus, P.等人，Gastroenter. 2003，125，292-297)。對(duì)于HIV，由于 HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的高復(fù)制率和低保真度，耐藥性已是HIV治療中的關(guān)鍵問(wèn)題。已鑒定HIV逆轉(zhuǎn) 錄酶的多個(gè)殘基的突變體，例如，M41L、K65R、D67N、T69D、K70R、L74V、V75T、M184V、M184I、 L210W、T215Y和K219E。這些突變體導(dǎo)致大大降低的治療效力并造成治療失敗。鑒于HIV感染和HBV感染已達(dá)到全世界流行水平，并且對(duì)受感染的患者具有悲慘 的影響，強(qiáng)烈需要提供新的、有效的且安全的治療這些疾病的藥劑，尤其是在治療對(duì)目前的 治療藥物耐受的HBV和HIV感染上有效的新的治療藥物。因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療被病毒尤其是被HBV或HIV感染的人患者的 新穎化合物、方法和組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括新穎的3'-脫氧-3'-亞甲基-L-核苷、包含此類(lèi)化合物的藥物 組合物、以及治療或預(yù)防病毒感染特別是HBV和/或HIV感染的方法。根據(jù)本發(fā)明，提供了 由式⑴表不的化合物。因此，在本發(fā)明的一方面，提供了通式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由通式(I)表示
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中W是O。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中W是S或CH2。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自F和CH3;條 件是R3和R4不都是F。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是H;R4選自F和CH3。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是H;R3選自F和CH3。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至4和權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是CH3。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至4和權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是CH3。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4是H。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X選自H、OH和NH2;Y選自H、 F和CH3 ;并且Z選自H和NH2。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是0;R2是OH或OCH3 ;并且R\R3和R4是H。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是0;R2是F ;并且R1、R3和R4是H。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是0;R2是CH3 ;并且R1、R3和R4是H。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是0A1是F ;并且R2、R3和R4是H。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中W是0A1是OH或OCH3 ;并且R2、R3和R4是H。
18.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中B是Al;X是NH2或OH ;Y是H、 F 或 CH3 ;W 是 0 ；R\ R2、R3 和 R4 是 H。
19.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中B是A2;X是NH2、OH或H ;Z是H 或 NH2 ;W 是 0 ；R\ R\ RJ 和 R4 是 H。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是OH。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是NH2。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是F。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是H。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自磷酸酯、二磷酸酯和三 磷酸酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，選自1-(2，3-二脫氧-3-亞甲基-L-戊呋喃糖基)胞嘧啶；1-(3-脫氧-3-亞甲基-0 -L-戊呋喃核糖基)胞嘧啶；1-(3-脫氧-3-亞甲基-L-阿拉伯戊呋喃糖基)胞嘧啶；1-(2，3_ 二脫氧-3-亞甲基-L-戊呋喃糖基)胸腺嘧啶；9-(2，3-二脫氧-3-亞甲基-P-L-戊呋喃糖基)鳥(niǎo)嘌呤；1-[2-脫氧-2-(S)_氟-3-脫氧-3-亞甲基-L-戊呋喃糖基]尿嘧啶；1-[2-脫氧-2-(S)_氟-3-脫氧-3-亞甲基-L-戊呋喃糖基]胞嘧啶；1-[2-脫氧-2-(R)_氟-3-脫氧-3-亞甲基-L-戊呋喃糖基]尿嘧啶；1-[2-脫氧-2-(R)_氟-3-脫氧-3-亞甲基-L-戊呋喃糖基]胞嘧啶；1-[ (2S，3S，5R) -5-(羥甲基)-3-甲基-4-亞甲基四氫呋喃-2-基]嘧啶-2，4 (1H， 3H)-二酮；4_氨基-1- [ (2S，3S，5R) -5-(羥甲基)-3-甲基-4-亞甲基四氫呋喃-2-基]嘧 啶-2(1H)-酮；1-(2，3_ 二脫氧-3-亞甲基-L-戊呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；1-(2，3_ 二脫氧-3-亞甲基-L-戊呋喃糖基)-5-氟胞嘧啶；和 9-(2，3-二脫氧-3-亞甲基-P-L-戊呋喃糖基)腺嘌呤；或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
26.一種用于治療或預(yù)防宿主中的DNA病毒感染和/或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的藥物組合物， 所述藥物組合物包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物。
27.一種用于治療或預(yù)防HBV感染和/或?qū)σ环N或多種其他抗HBV藥物耐受的HBV病 毒的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合 物。
28.一種用于治療或預(yù)防HIV感染和/或?qū)σ环N或多種其他抗HIV藥物耐受的HIV病 毒的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合 物。
29.根據(jù)權(quán)利要求26至28中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物還包含具有抗 病毒作用的一種或多種另外的劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物在治療中使用。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物在DNA病毒感染和/或 逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的治療或預(yù)防中使用。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物在HBV感染和/或?qū)σ环N或多種其他抗HBV藥物耐受的HBV病毒的治療或預(yù)防中使用。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物在HIV感染和/或?qū)σ?種或多種其他抗HIV藥物耐受的HIV病毒的治療或預(yù)防中使用。
34.根據(jù)權(quán)利要求31至33中任一項(xiàng)所述的使用的化合物，所述使用還包含具有抗病毒 作用的一種或多種另外的劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療或預(yù)防DNA病毒感染 和/或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的藥物中的用途。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療或預(yù)防HBV病毒感染 或?qū)σ环N或多種其他抗HBV藥物耐受的HBV病毒的藥物中的用途。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物在制造用于治療或預(yù)防HIV病毒感染 或?qū)σ环N或多種其他抗HIV藥物耐受的HIV病毒的藥物中的用途。
38.根據(jù)權(quán)利要求35至37中任一項(xiàng)所述的用途，所述用途還包含具有抗病毒作用的一 種或多種另外的劑。
39.一種用于在有相應(yīng)需要的受治療者中治療或預(yù)防DNA病毒感染和/或逆轉(zhuǎn)錄病毒 感染的方法，所述方法包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合 物。
40.一種用于在有相應(yīng)需要的受治療者中治療或預(yù)防HBV感染或HBV病毒的方法，其中 所述HBV病毒對(duì)一種或多種其他抗HBV藥物耐受，所述方法包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物。
41.一種用于在有相應(yīng)需要的受治療者中治療或預(yù)防HIV感染或HIV病毒的方法，其中 所述HIV病毒對(duì)一種或多種其他抗HIV藥物耐受，所述方法包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求39至41中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包含具有抗病毒作用的一 種或多種另外的劑。
全文摘要
本發(fā)明包括新穎的3′-脫氧-3′-亞甲基-β-L-核苷、包含此類(lèi)化合物的藥物組合物、以及治療或預(yù)防病毒感染特別是HBV和/或HIV感染的方法。根據(jù)本發(fā)明，提供了由式(I)表示的化合物，其中B選自A1和A2。
文檔編號(hào)A61K31/7068GK102666562SQ201080058319
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者周曉雄, 奧洛夫·沃爾納, 孫飄揚(yáng), 斯塔凡·托塞爾 申請(qǐng)人:諾威戴克斯醫(yī)藥公司