專利名稱：使用基質(zhì)金屬蛋白酶-2抑制劑治療動脈瘤樣擴張、血管壁薄弱、特別是腹主動脈瘤和胸主 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的藥劑的使用方法以及治療動脈瘤樣擴張(aneurysmal dilatation)或血管壁薄弱(blood vessel wall weakness)(包括腹主動脈瘤和胸主動脈瘤)的治療方法的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
細胞-細胞相互作用在多細胞器官發(fā)育期間調(diào)節(jié)細胞命運決定(cell fatedecisions)和模式形成中起重要作用。在局部細胞相互作用中起核心作用的進化保守途徑(evolutionarily conserved pathways)之受以下物質(zhì)的介導(dǎo)由果妮的Notch (N)基因/線蟲的lin-12和glp-1基因以及它們的脊椎動物同源染色體(vertebrate homologs)編碼的跨膜受體(在以下文獻中綜述Artavanis_Tsakonas, S.等，(1995)Notch Signaling.Science268，225-232)，在后文中提及時統(tǒng)稱為NOTCH受體。若干組證據(jù)顯示，NOTCH受體的蛋白酶解加工(proteolytic processing)對其功能是很重要的。例如，除了全長蛋白之外，對抗NOTCH受體的細胞內(nèi)域的抗體已經(jīng)檢測了 100 120kd的C-末端片段；參見例如 Fehon，R.G.等，(1990). Cell 61, 523-534 ；Crittenden, S. L.等，(1994).Developmentl20, 2901-2911 ；Aster, J.等，(1994)Cold Spring Harbor Symp. Quant.Biol. 59，125-136 ；Zagouras, P.等，(1995) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 92，6414-6418 ；且 Kopan，R.等，(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93，1683-1688。然而，NOTCH 激活的機理迄今還在很大程度上是未知的。在神經(jīng)形成期間，單個神經(jīng)前體通過橫向抑制過程被從一組相同細胞中挑選出來，在所述橫向抑制過程中新生的細胞前體細胞阻止了它的鄰近細胞重蹈相同命運(在以下文獻中綜述Simpson, P. (1990) Development 109,509-519)。在果蜆中的基因研究已暗示了一組在橫向抑制中包含N的“神經(jīng)形成基因”。任何神經(jīng)形成基因中的功能缺失的突變導(dǎo)致了在損害表皮的情況下的神經(jīng)細胞肥大(在以下文獻中綜述Campos-Ortega, J. A. (1993)In:The Development of Drosophila melanogaster M. Bateand A. Martinez-Arias, eds. pp. 1091-1129. Cold Spring Harbor Press.)。Rooke, J. , Pan, D. J. , Xu, T. and Rubin, G. M. (1996). Science 273, 1227-1231，公開了神經(jīng)形成基因家族kuzbanian(kuz)。蛋白的KUZ家族的成員顯示屬于最近定義的跨膜蛋白的ADAM家族，后者的成員同時包含解聚素和金屬蛋白酶域(在以下文獻中綜述ffolfsberg, T. G.等，(1995). J.細胞 Biol. 131，275-278，還參見 Blobel, C. P.等，(1992).Nature 356,248-252, 1992 ；Yagami-Hiromasa, T.等，(1995) Nature 377,652-656 ；Black, R. A.等，(1997) Nature 385, 729-733, 1997 ；和 Moss, M. L.等，(1997) Nature385，733-736 ;還參見 U. S. 5，922，546and U. S. 5，935，792)。
ADAM家族的基因編碼同時包含金屬蛋白酶和解聚素域的跨膜蛋白(在以下文獻中綜述Black and White, 1998Curr. Opin.細胞 Biol. 10, 654-659 ；ffolfsbergand White, 1996Dev. Biol. 180，389-401)，并且參與哺乳動物中的多種生物過程，諸如受精作用(Cho 等，1998Science281, 1857-1859)、成肌細胞融合(myoblast fusion)(Yagami-Hiromasa 等，1995Nature 377, 652-656)和胞外域釋放(ectodomain shedding)(Moss 等，1997Nature 385，733-736 ;Black 等，1997Nature 385，729-733 ;Peschon 等，1998Science 282,1281-1284)。果蜆的kuzbanian(kuz)基因代表了在無脊椎動物中鑒定的第一類ADAM家族成員(Rooke等，1996Science 273,1227-1231)。先前的遺傳研究顯示，在果蠅神經(jīng)發(fā)育的過程中kuz對于橫向抑制和軸突再生來說是必須的(Rooke等，1996 ；Fambrough 等，1996PNAS. USA93, 13233-13238. ；Pan and Rubin, 1997 細胞 90，271-280 ;Sotillos等，1997Developmentl24, 4769-4779)。具體而言，在橫向抑制過程中，kuz充當Notch的上游(Pan and Rubin, 1997 ;Sotillos等，1997),其編碼由Delta基因編碼的橫向抑制信號的跨膜受體。更近年來，kuz的同源染色體在C.eleganS(SUP-17)中鑒定，后者以類似方式調(diào)控Notch的C. elegans同源染色體(homolog)的活性(Wen等，1997Development124，4759-4767)。kuz的脊椎動物同源染色體已在非洲爪蟾(Xenopus)、牛、小鼠、大鼠和人類中被分離。KUZ的牛同源染色體(也稱為MADM或ADAM 10)最初是偶然發(fā)現(xiàn)地基于其對體外髓磷脂堿性蛋白(一種不太可能作為牛KUZ蛋白酶的生理底物的胞質(zhì)蛋白)的體外解蛋白活度(proteolytic activity)而進行分離的(Howard 等，1996Biochem. J. 317，45-50)。鼠科動物kuz同源染色體(mkuz)在非洲爪蟾中占優(yōu)勢地位的隱性形式(negative form)的表達導(dǎo)致生成額外的神經(jīng)元，顯示了 mkuz在脊椎動物神經(jīng)形成中調(diào)節(jié)Notch信號的遺傳保守的作用(Pan and Rubin, 1997)。Pan等，于2000年10月27日提交的美國專利申請第09/697，854號公開了 mkuz突變小鼠在胚胎期間(E)第9. 5日左右死于神經(jīng)系統(tǒng)、軸旁中胚層和卵黃囊脈管系統(tǒng)的的嚴重缺陷。在神經(jīng)系統(tǒng)中，mkuz突變的胚胎顯示了異位神經(jīng)分化。在軸旁中胚層中，mkuz突變的胚胎顯示了延遲和不協(xié)調(diào)的體節(jié)分割。這些顯型類似于缺少Notch-I或Notch通道成份(諸如RBP-Jk)的小鼠的那些顯型(Conlon等，1995, Development 121, 1533-1545 ；0ka 等，1995)，表明了 mkuz 在小鼠發(fā)育過程中調(diào)控Notch信號的保守作用。此外，在kuz敲除動物中的Notch過程中未檢測到可見缺陷。除了神經(jīng)形成和體節(jié)形成缺陷之外，mkuz突變的小鼠還顯示了卵黃囊脈管系統(tǒng)的嚴重缺陷，即放大和失調(diào)的毛細血管超細纖維叢和缺少大型卵黃囊血管。由于這樣的顯型尚未在缺少Notch-I 或 RBP-Jk 的小鼠中觀察至Ij (Swiatek 等，1994Genes Dev 15，707-719 ;Conlon 等，1995 ；0ka 等，1995Developmentl21, 3291-3301), Pan 等，確定了該顯型顯不了不同于 mkuz在調(diào)控Notch信號中的作用(具體而言，該作用是kuz在哺乳動物血管新生中的ADAM家族解聚素金屬蛋白酶中具有重要作用)的新功能?？紤]到KUZ (ADAM-IO)在生物過程和疾病狀態(tài)中的重要作用，該蛋白的抑制劑是理想的，特別是小分子抑制劑。基質(zhì)金屬蛋白酶或MMP是如下的多肽內(nèi)切酶其總體上能夠使所有種類的胞外基質(zhì)蛋白降解，但也能處理多種生物活性分子。MMP被認為在細胞增殖、遷移、分化、血管新生、凋亡和宿主防御中起主要作用。MMP破壞在維持動脈壁的強度和彈性中具有重要作用的彈性蛋白和間質(zhì)膠原。動脈瘤是疾病或血管壁薄弱導(dǎo)致的血管的局部的、血液灌注性擴張(氣球樣膨脹)。當動脈瘤的尺寸增大時，破裂的風(fēng) 險提高，這會導(dǎo)致嚴重的出血或其它并發(fā)癥，包括猝死。腹主動脈瘤是腹主動脈壁薄弱,其在高達9%的65歲以上成人中發(fā)生，并且這種動脈瘤的破裂在美國每年導(dǎo)致約15，000例死亡(ffeintraub, 2009NEJM, 361 ;11，1114-1116)。現(xiàn)在，標準做法是主動治療患有腹主動脈瘤的患者的高血壓和高脂血癥，因為這些疾病狀態(tài)是這種動脈瘤的風(fēng)險因子；但這種主動治療對血管瘤生長或破裂幾乎沒有效果。研究已顯示，基質(zhì)金屬蛋白酶的選擇性抑制是重要的。多種小分子基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPI’s)已發(fā)展到臨床用于例如癌癥和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。MMP-I的抑制已被視為諸如在使用非選擇性TACE抑制劑時的諸如關(guān)節(jié)痛和腱炎的副作用的誘因(參見Barlaam，B.等，J. Med. Chem. 1999，42，4890)。并且，MMP 廣譜抑制劑(諸如 “Marimastat”)的臨床實驗已被終止，這可歸因于肌與骨骼的綜合征(MSS)，其表現(xiàn)為治療數(shù)周后的肌與骨骼疼痛。MMP-I的抑制已顯示在MSS的表現(xiàn)中起作用。在該領(lǐng)域中近年來的努力已指向“MMP-1保守性”抑制劑的設(shè)計；例如，表現(xiàn)為選擇性抑制劑的BA-129566，其據(jù)說在2期臨床實驗中不顯示 MSS 的信號(參見 Natchus, M. G.等，J. Med. Chem. 2000，43，4948)。因此，需要選擇性的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。本文所引用的所有專利、申請和公開出版物均通過引用以其整體并入本文。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括通過抑制MMP治療疾病的方法。這樣的疾病包括動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱，包括腹主動脈瘤和胸主動脈瘤，通過單獨施用這些抑制化合物或者將其與ACE抑制劑(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)、ARB(血管緊張素II受體阻滯劑)和/或親環(huán)蛋白(cyclophilin)抑制劑(例如，環(huán)孢霉素A)聯(lián)合(同時或連續(xù)地)。前述內(nèi)容僅概述了本發(fā)明的某些方面，并非意圖限制。


圖I顯示了在小鼠中用漸增劑量的實驗藥劑經(jīng)由每日填喂法在獨立的動脈彈性蛋白酶灌注后14天的動脈擴張的治療效果。結(jié)果報告為Mean土SE。使用對治療組之間多次比較的Tukey’ s校正將數(shù)據(jù)與ANOVA進行比較。顯著性差別表示為連接兩組的線，且線上為顯著性值。所有顯著性(P〈0.05)比較均被顯示。圖2顯示了圖I中所述的數(shù)據(jù),其顯示為箱型圖和Whisker點圖。漸增劑量的實驗藥劑在獨立的動脈灌注之后14天時影響了 ％ AAD中值。
具體實施例方式本發(fā)明包括利用這些抑制劑治療動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱(包括腹主動脈瘤和胸主動脈瘤)的方法。在實施方式I中，本發(fā)明包括一種治療動脈瘤樣擴張和血管壁薄弱(包括腹主動脈瘤和胸主動脈瘤)的方法，所述方法包括對受試者施用治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物
權(quán)利要求
1.一種治療動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱的方法，包括對需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
2.一種治療動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱的方法，包括對需要此治療的哺乳動物施用治 療有效量的包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物和可藥用載體的藥物組合物
3.—種調(diào)控MMP活性的方法，包括對需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物和可藥用載體的藥物組合物
4.一種治療動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱的方法，包括對需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的MMP抑制劑協(xié)同血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑選自以下之一卡托普利、佐芬普利、依拉普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、賴諾普利、貝那普利和福辛普利。
6.一種治療動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱的方法，包括對需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的MMP抑制劑協(xié)同血管緊張素II受體阻滯劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述血管緊張素II受體阻滯劑選自以下之一坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦和氯沙坦。
8.一種治療動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱的方法，包括對需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的MMP抑制劑協(xié)同親環(huán)蛋白A抑制劑。
9.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述MMP抑制劑是以下結(jié)構(gòu)的化合物
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述MMP抑制劑是以下結(jié)構(gòu)的化合物
11.一種治療動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱的方法，對需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的以下結(jié)構(gòu)的化合物
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述MMP抑制劑是以下結(jié)構(gòu)的化合物
13.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的方法，其中所述動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱是腹主動脈瘤或胸主動脈瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過抑制MMP和ADAM-10治療動脈瘤樣擴張、血管壁薄弱以及特別是腹主動脈瘤和胸主動脈瘤的方法。該化合物可用于MMP和ADAM-10(及其抑制)在生物學(xué)過程中的作用的體外研究。本發(fā)明還包括包含一種或多種根據(jù)本發(fā)明的MMP或ADAM-10與可藥用載體的組合的藥物組合物。該組合物可用于治療動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱，例如腹主動脈瘤和胸主動脈瘤。本發(fā)明還包括利用本發(fā)明的化合物與血管緊張素II (包括血管緊張素II受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)以及親環(huán)蛋白(cyclophillin)抑制劑聯(lián)合治療動脈瘤樣擴張或血管壁薄弱(例如腹主動脈瘤和胸主動脈瘤)的方法。
文檔編號A61K31/495GK102639134SQ201080054531
公開日2012年8月15日 申請日期2010年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月1日
發(fā)明者A.J.J.伍德 申請人:和諧進化股份有限公司