專利名稱：用于治療膀胱疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗哺乳動物泌尿生殖系統(tǒng)疾病的活性的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的透明質(zhì)酸鋅絡(luò)合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑。所述藥物組合物的制備方法、及其用于治療和預(yù)防哺乳動物中與泌尿生殖系統(tǒng)的葡糖胺聚糖(GAG)層的異常和缺陷相關(guān)的疾病的治療用途、以及包含透明質(zhì)酸鋅溶液、可用于膀胱內(nèi)給藥的導(dǎo)管和任選的可用于膀胱擴張的氣囊的試劑盒，也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
背景技術(shù)：
上述透明質(zhì)酸(HA)是一種葡糖胺聚糖型的均聚物，其包括重復(fù)的式(I )的N-乙
酰葡糖胺-葡糖醛酸的二糖單元組成。
Q
HO—H CH2OH
H° Η_ NHh
GH3
O在透明質(zhì)酸中，單糖通過β (I — 3)結(jié)構(gòu)連接,而二糖單元通過β (I —4)結(jié)構(gòu)連接，從而形成一種β (I —3)與β (I— 4)交替出現(xiàn)的線型聚糖。在活有機體中，透明質(zhì)酸以一種陽離子鹽，通常是鈉鹽的形式存在，它的分子量在10-20kDa至數(shù)千kDa的范圍內(nèi)。透明質(zhì)酸的葡糖醛酸部分的羧基以及葡糖胺的N-乙?；械聂驶桶被拇嬖?、以及存在的羥基，促進數(shù)個氫橋的形成。由于這些分子內(nèi)氫鍵以及由透明質(zhì)酸和生物系統(tǒng)內(nèi)存在的水之間的相互作用形成的氫橋的作用，透明質(zhì)酸具有復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)(C. L. Hew 等人,Eur. J. Biochem. 203, 33-42, (1992) ; Q. Liu 等人 J. Am. Chem.Soc 118，12276-12286，(1996))。由于其超強的結(jié)合水的能力的緣故，致使透明質(zhì)酸的相對稀釋的水溶液仍表現(xiàn)出高粘性。在水溶液中，其流變性質(zhì)高度取決于分子大??；例如1%的分子大小為IOOOkDa的透明質(zhì)酸的水溶液的粘度為3000mPa，而在相似濃度下，分子大小為4000kDa的透明質(zhì)酸的水溶液的粘度卻為400000mPa(H. B. Wik and O. ffik:Rheology ofHialuronan, The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hialuronan and itsDerivatives (ed. T. C. Laurent) pp. 25-32, Portland Press, London, (1998))。因此，透明質(zhì)酸的兩個最重要的物理性質(zhì)是其粘度和分子大小。作為細胞外基質(zhì)的一種主要成分，透明質(zhì)酸存在于身體的所有部分。某些器官和組織(結(jié)締組織、皮膚、滑液、玻璃狀液和血管壁)含有相對更大量的透明質(zhì)酸。長久以來，透明質(zhì)酸的生物作用一直被認為源于其物理特性。例如，它可以借助其流變學(xué)性質(zhì)為關(guān)節(jié)提供機械性保護。由于其超強的保水能力，透明質(zhì)酸可以通過其滲透壓和提供流動阻力來控制水平衡。在填充間質(zhì)組織及保護細胞免受不同的物理沖擊方面，透明質(zhì)酸也起著重要的作用。近期研究顯示，透明質(zhì)酸與機體中存在的某些高分子間的相互作用可能與一些生理過程相關(guān)。這些高分子的例子有蛋白聚糖(如聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖和短蛋白聚糖等)，它們位于細胞外基質(zhì)中，主要作用是填充細胞之間的間隙和促進物質(zhì)轉(zhuǎn)運。參加與透明質(zhì)酸相互作用的高分子可以是細胞內(nèi)的跨膜蛋白(如CD44、RHAMM)、以及細胞質(zhì)中存在的受體蛋白(如Clq，P_32和TSG-6等)。通過上述的蛋白類物質(zhì)，透明質(zhì)酸在發(fā)生于細胞或機體水平的一些調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮了重要作用。在水溶液中的透明質(zhì)酸的分子大小和濃度一因為屬其物理性質(zhì)一對其生物效應(yīng)具有重要的影響。因此，由于取決于分子大小，透明質(zhì)酸可以在相同的細胞過程中發(fā)揮正面或負面的影響。當溶液中透明質(zhì)酸的濃度變化時，也觀察到類似的效應(yīng)變化。當同時考慮分子大小和濃度兩個參數(shù)的影響時，可以更顯著的獲得預(yù)期的最佳效果 (E.A. Balazs, The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hialuronan andits Derivatives (ed.T. C. Laurent)pp. 185-204, Portland Press, London(1998))。由于透明質(zhì)酸參與上述的生理過程，它可以被成功地應(yīng)用到一些醫(yī)療領(lǐng)域(例如傷口愈合、慢性炎癥的治療和眼科手術(shù))。透明質(zhì)酸在人類醫(yī)療上的適用范圍，除了上述方面，還可以通過其結(jié)構(gòu)的化學(xué)修飾得以擴展。在這方面，已知有兩種主要趨勢。根據(jù)其一，通過利用脂肪族化合物(通常是二酰肼)在兩個相距較遠的透明質(zhì)酸分子之間建立交聯(lián)，以形成水凝膠。該交聯(lián)結(jié)構(gòu)使化學(xué)修飾后的透明質(zhì)酸具有增強的粘彈性，從而對機體產(chǎn)生的衰退(降解)效應(yīng)具有更強的抵抗力。這對治療中期望重新獲得分泌滑液的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者和那些患有手術(shù)后粘連的患者是有利的。在另一個重要的策略中，難以吸收的或難以準確運送至效應(yīng)位置的活性劑與透明質(zhì)酸(例如紫杉醇、毛果蕓香堿和胰島素)發(fā)生化學(xué)鍵合。在這些情況下，透明質(zhì)酸改善了結(jié)合到其結(jié)構(gòu)上的活性劑的吸收，并且促使這些物質(zhì)分別到達其特定的靶位置。在EP413016號(Burger等人，1989)中描述了透明質(zhì)酸與鋅和鈷的絡(luò)合物，并且兩個透明質(zhì)酸鋅的絡(luò)合物被用作傷口治療組合物的活性劑。該活性劑的進一步研究顯示，由于鋅的存在，可以使活性劑的治療應(yīng)用潛力得到擴展，因為與透明質(zhì)酸鈉鹽相比，透明質(zhì)酸的鋅絡(luò)合物具有新的或更明顯的效果(J. 1116s等人，Acta Pharm.Hung. 72，15-24(2002))。其中，這些效果包括透明質(zhì)酸鋅增強的抗氧化活性(Gy. T. Balogh等人，Arch，Biochem. Biophys, 410, 76-82. (2003));對侵入性細胞過量分泌的組織損傷酶(基質(zhì)金屬蛋白酶，特別是MMP-9)的抑制活性，而透明質(zhì)酸鈉鹽未表現(xiàn)出后一種功效(W000/53194，1116s等人，1999)。透明質(zhì)酸鋅的腸胃保護效果(在消化性潰瘍治療方面)在公布的WO 98/48815號國際專利申請中公開，透明質(zhì)酸鋅活性劑的抗菌作用在公布的WO98/10773號國際專利申請中公布。在膀胱的內(nèi)表面排列有含有大量透明質(zhì)酸的葡糖胺聚糖(GAG)層。該高粘性、高親水性的葡糖胺聚糖層保護膀胱上皮組織免受尿中的刺激物的影響，所述刺激物包括但不限于微生物、病原體、微晶體、蛋白質(zhì)、鈣、尿素和致癌物。當該葡糖胺聚糖層受到損傷時，尿液中的刺激物就可以透過膀胱的上皮組織。這會引起即刻疼痛，同時也是一個衰退過程的開始。這個防護屏障的損傷也會加大感染發(fā)展和腫瘤病變的風(fēng)險。葡糖胺聚糖層的變形可以通過活組織檢查來診斷。下述疾病可與葡糖胺聚糖層的損傷相關(guān) 間質(zhì)性膀胱炎 慢性復(fù)發(fā)性細菌性和非細菌性膀胱炎 放射性膀胱炎和化學(xué)性膀胱炎間質(zhì)性膀胱炎是一種可以引起膀胱及其附近的骨盆區(qū)域反復(fù)不適或疼痛的疾病。間質(zhì)性膀胱炎的癥狀還包括尿急和尿頻。同時，檢測不出細菌?；加虚g質(zhì)性膀胱炎的個體會有明顯的生理機能缺陷，而患有晚期間質(zhì)性膀胱炎的個體可以需要借助大手術(shù)來實現(xiàn)機能恢復(fù)。雖然間質(zhì)性膀胱炎的病因尚不清楚，但是有意、見認為葡糖胺聚糖層的缺陷可能是一個主要缺陷。因為間質(zhì)性膀胱炎的癥狀與其它泌尿系統(tǒng)疾病的癥狀相似，所以間質(zhì)性膀胱炎的診斷可能會非常困難，大多數(shù)情況下需要花費很長時間(5-8年)。放射性膀胱炎和化學(xué)性膀胱炎可能會在對骨盆器官(如前列腺、膀胱、子宮、卵巢、陰道、結(jié)腸和直腸)腫瘤的放射治療和化學(xué)治療之后發(fā)生。放療的一個主要影響是對膀胱上皮組織的損傷。這種疾病的持續(xù)期通常是3到6個月，但也可能是24個月或更長的時間。在最嚴重的情況下，可能會出現(xiàn)引發(fā)生活方式改變的癥狀。如果沒有充分的治療，膀胱內(nèi)的炎癥可能會變得更加嚴重，同時癥狀可能會惡化。在缺乏上行尿路病理學(xué)之前，復(fù)發(fā)性細菌性膀胱炎被定義為顯著復(fù)發(fā)的細菌尿。“復(fù)發(fā)”通常是指一年之中發(fā)生3次以上確診的細菌性膀胱炎。在性生活較頻繁的女性中間，急性細菌性膀胱炎是一種很普遍的傳染病。30%到50%的女性，在她們的生活中會經(jīng)歷細菌性膀胱炎，而其中的25%到40%會轉(zhuǎn)變成復(fù)發(fā)型。細菌性膀胱炎的常規(guī)的醫(yī)療方法是一個持久的抗生素治療過程。當發(fā)生尿道綜合癥時，尿液中細菌無檢出。上述兩種情況下，葡糖胺聚糖層的損傷都可能會發(fā)生。近期，透明質(zhì)酸鈉被用來治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病，尤其是以利用尿道導(dǎo)管向膀胱內(nèi)灌注來治療間質(zhì)性膀胱炎和放射性膀胱炎(Binoche W096/25168和W0000/24387)。W96/25168描述了透明質(zhì)酸鈉在治療間質(zhì)性膀胱炎上的應(yīng)用。臨床試驗已經(jīng)證明了膀胱內(nèi)給予透明質(zhì)酸鈉溶液的療效。此項研究的目標是基于減輕疼痛和尿急的癥狀改善?；颊咴?周內(nèi)接受每周I次的透明質(zhì)酸鈉的膀胱內(nèi)灌輸，接下來的20周治療期內(nèi)，接受持續(xù)的每4周I次的透明質(zhì)酸鈉的膀胱內(nèi)灌輸。每次，患者接受50ml O. 08%的透明質(zhì)酸鈉溶液的膀胱內(nèi)灌輸。透明質(zhì)酸組合物通過一個尿道導(dǎo)管慢慢灌輸?shù)桨螂變?nèi)。輸入的透明質(zhì)酸溶液在患者體內(nèi)至少停留30分鐘。試驗觀察了 14名患者。研究結(jié)束時，被觀察患者中的5名報告其癥狀有明顯改善。其他患者未感到癥狀有任何改善或只有輕微改善。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種具有抗哺乳動物泌尿生殖系統(tǒng)疾病活性的藥物組合物，其包含作為活性成分的透明質(zhì)酸鋅絡(luò)合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑。所述藥物組合物的制備方法、及其用于治療和預(yù)防哺乳動物中與泌尿生殖系統(tǒng)的葡糖胺聚糖(GAG)層的異常和缺陷相關(guān)的疾病的治療用途，也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。


圖I是一種帶有氣囊式導(dǎo)管的、適合在壓力作用下給予活性成分的設(shè)備。圖2是根據(jù)時間記錄的第一個患者(來自實施例5)的視覺模擬疼痛量表和日常平均尿液量的得分。圖3是根據(jù)時間記錄的第二個患者(來自實施例5)的視覺模擬疼痛量表和日常平均尿液量的得分。圖4是一種用于膀胱擴張的氣囊式導(dǎo)管。
具體實施例方式本發(fā)明涉及透明質(zhì)酸鋅絡(luò)合物在制備用于治療和預(yù)防哺乳動物中與泌尿生殖系統(tǒng)的葡糖胺聚糖(GAG)層的異常和缺陷相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。我們已發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸鋅在膀胱內(nèi)治療中的應(yīng)用不僅可以使葡糖胺聚糖層再生，還可以誘導(dǎo)膀胱上皮組織的深層的改善。根據(jù)我們的研究，發(fā)現(xiàn)在使用透明質(zhì)酸鋅之前，治療細菌感染是不必要的。在未處治的細菌感染的活組織檢查樣本中，仍然可觀察到葡糖胺聚糖層再生的信號。上述觀察結(jié)果是令人驚訝的，因為在使用透明質(zhì)酸鈉治療之前，細菌感染的治療是必要的，因為尿液中細菌產(chǎn)生的毒素和有害代謝物可能會抑制再生的過程。透明質(zhì)酸鋅溶液和抗生素的聯(lián)合治療可能會有協(xié)同效應(yīng)，它可以縮短治療期和延長緩解期。在本發(fā)明的一個期望的實施方案中，透明質(zhì)酸鋅溶液是膀胱內(nèi)給予的。在另一個期望的實施方案中，透明質(zhì)酸鋅溶液的膀胱內(nèi)給予與膀胱的氣囊擴張相結(jié)合，特別是在患者患有間質(zhì)性膀胱炎的情況下。透明質(zhì)酸鋅溶液通過導(dǎo)管給予至膀胱內(nèi)，然后用氣囊進行膀胱水擴張。間質(zhì)性膀胱炎的癥狀包括膀胱容量的降低。隨著病情的發(fā)展，膀胱壁的彈性變得越來越差。膀胱的水擴張在泌尿外科學(xué)上是一種普遍的方式。根據(jù)本發(fā)明的方法包括聯(lián)合膀胱擴張來給予透明質(zhì)酸鋅。在氣囊被填充后，膀胱內(nèi)的透明質(zhì)酸鋅溶液受到壓力作用。該溶液保持在膀胱壁和氣囊之間。膀胱內(nèi)的壓力抑制尿液進入膀胱，所以溶液的濃度不降低。這種方法的另一優(yōu)點是膀胱壁表面擴展，粘膜變薄，這樣有效成分就可以擴散至粘膜的更深層。在治療過程中，導(dǎo)管被插入膀胱內(nèi)，殘余的尿液被排出后，活性成分的溶液通過同一導(dǎo)管被引入膀胱內(nèi)。接著從膀胱內(nèi)移出導(dǎo)管，將可用于膀胱擴張的氣囊插入膀胱內(nèi)。填充的氣囊?guī)椭钚猿煞值娜芤壕鶆虻胤稚⒃诎螂妆谏?。本發(fā)明的可用于膀胱擴張的氣囊式導(dǎo)管可以包括塑料導(dǎo)管和位于導(dǎo)管末端的薄的、適宜的5cm長的球形(充滿時)氣囊。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為溶液形式，并且透明質(zhì)酸鋅的濃度為O. 01-5mg/ml。透明質(zhì)酸鋅溶液可以通過多種方法制備。該溶液可以通過將固體透明質(zhì)酸鋅溶解于無菌水中制得。其它制劑(等滲的、防腐的試劑)也可以加入到上述溶液中。透明質(zhì)酸鋅溶液也可以從透明質(zhì)酸鈉的水溶液原位制得。
當適當?shù)匿\化合物添加到透明質(zhì)酸鈉的水溶液中時,鋅離子替代鈉離子,產(chǎn)生透明質(zhì)酸鋅溶液。上述提及的試劑也可以添加到此方法制得的透明質(zhì)酸鋅溶液中。
本發(fā)明的藥物組合物包含溶于合適的液體載體(例如無菌水溶劑)中的透明質(zhì)酸鋅絡(luò)合物活性成分。它還可以包含水溶性的等滲劑，諸如氯化鈉或山梨糖醇；以及其它添加齊U，例如防腐劑，諸如亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯基乙醇；以及緩沖劑，諸如碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、醋酸鈉和碳酸氫鈉。溶液中 的上述非活性試劑的質(zhì)量百分比濃度可以是O. 001% 5%。實施例下面的實施例僅用來說明本發(fā)明的，不應(yīng)以任何方式理解為限定本發(fā)明的范圍。通過閱讀本申請公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，許多變形和等效物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例I在IOOml燒瓶中稱量O. 20mg透明質(zhì)酸鈉(Reag. Ph. Eur.),然后添加5. Oml用雙蒸懼水(注射用水、無熱原，無菌)制備的濃度為O. 10mol/l的氯化鋅溶液,接著用雙蒸懼水將體積填補至50ml。再添加23. 5ml濃度為I. 00mol/l的山梨醇溶液(該溶液用雙蒸餾水制備)。然后，用雙蒸餾水將體積填補至100ml。最后，溶液用膜濾器過濾。動物模型試驗設(shè)計了兩個系列的試驗來評估透明質(zhì)酸鋅溶液在膀胱壁再生中的功效。在第一系列試驗中，試驗性的病理過程充當間質(zhì)性膀胱炎中膀胱壁出現(xiàn)變化的模型。第二系列的試驗?zāi)M膀胱的急性炎癥過程。實施例2間質(zhì)性膀胱炎模型試驗用20只白色雌性大鼠完成。模擬類似于間質(zhì)性膀胱炎中膀胱壁上發(fā)生的試驗性病理過程。膀胱冷凍受損(cryodestruction)。將一支浸潰有液氮的棉簽引入膀胱內(nèi)，保留20秒鐘以誘發(fā)間質(zhì)性膀胱炎。然后，動物被分別選進3個試驗組。試驗第I組在冷凍受損的48小時后，大鼠只接受一次治療，將Iml透明質(zhì)酸鋅溶液(根據(jù)實施例I)引入大鼠膀胱內(nèi)并保留30分鐘。試驗第2組動物接受與第I組動物相同的治療，但是次數(shù)為3次(在連續(xù)的3天內(nèi)完成)。試驗第3組3只對照動物在冷凍受損后未接受治療。隨后，用過量的硫噴妥鈉將大鼠處死并切除膀胱。為進行組織學(xué)研究，上述膀胱樣本用10%的福爾馬林緩沖液固定并用標準技術(shù)進行處理。樣本用甲苯胺藍染色。甲苯胺藍可以將受損傷的粘膜壁染色，著色度取決于組織的損傷程度。對照動物的組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了粘膜潰瘍、位于病灶周圍區(qū)域的含多形核白細胞的淋巴組織細胞滲出物以及明顯的微循環(huán)脈管的血管舒張。甲苯胺藍染色的樣本體現(xiàn)出了結(jié)締組織的著色度。電子顯微鏡研究顯示膠原蛋白纖維呈條紋結(jié)構(gòu)喪失性破壞。上述形態(tài)學(xué)改變與間質(zhì)性膀胱炎的照片非常相符。根據(jù)治療組動物的組織學(xué)研究，結(jié)締組織表現(xiàn)出最明顯的有利變化。用透明質(zhì)酸鋅溶液治療僅一次后，這些有利的變化就十分明顯了。施用3次透明質(zhì)酸鋅溶液的情況，結(jié)締組織的變化程度加深。只接受一次治療的動物的電子顯微鏡觀察結(jié)果顯示，膠原蛋白纖維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，并且其部分條紋結(jié)構(gòu)恢復(fù)。經(jīng)過3次治療后，膠原蛋白纖維的穩(wěn)定性更加顯著，并且其條紋結(jié)構(gòu)的恢復(fù)更加完全。實施例3急性細菌性膀胱炎模型試驗用16只白色雌性大鼠完成。膀胱的急性炎癥通過給試驗動物注射(在壓力下)
I.Oml大腸桿菌培養(yǎng)液(菌液濃度為106CFU/ml)來誘發(fā)。接著，動物被選進3個試驗組試驗第I組在注射大腸桿菌培養(yǎng)液的48小時后，大鼠只接受一次治療，將Iml透明質(zhì)酸鋅溶液(根據(jù)實施例I)引入大鼠膀胱內(nèi)并保留30分鐘。試驗第2組大鼠接受與第I組動物相同的治療，但是次數(shù)為3次(在連續(xù)的3天內(nèi)完成)。試驗第3組3只對照動物在注射大腸桿菌培養(yǎng)液后未接受治療。隨后，用過量的硫噴妥鈉將3組試驗大鼠處死并切除膀胱。為進行組織學(xué)研究，上述膀胱樣本用10%的緩沖福爾馬林固定并用標準技術(shù)進行處理。樣本用甲苯胺藍染色。對照動物的組織學(xué)研究顯示以下改變·膀胱壁的所有的層都出現(xiàn)明顯的滲出物 微循環(huán)血管舒張 水腫 膀胱上皮及其結(jié)締組織的病灶性破壞甲苯胺藍染色樣品的顯微鏡觀察顯示結(jié)締組織明顯著色。治療組的動物的電子顯微鏡觀察結(jié)果證實透明質(zhì)酸鋅的治療可以顯著穩(wěn)定膠原蛋白纖維，減少水腫，減弱異染性，這表示葡糖胺聚糖的穩(wěn)定性。在兩個模型中，透明質(zhì)酸鋅的治療對上皮形成過程也具有有利影響。經(jīng)過劑量的治療后，邊緣上皮形成的表現(xiàn)力較對照動物高出14.35%。重復(fù)的治療將上述差異提高至21. 51%。臨床研究本臨床研究的入選標準包括I、女性2、年齡大于18歲3、至少已有6個月的尿急、日益增加的尿頻或骨盆痛4、每日排尿次數(shù)至少為7次、小便異物感或骨盆痛(通過“視覺模擬疼痛量表”測定)5、麻醉下用60 80cm水柱(H2O)的壓力進行膀胱水擴張術(shù)，伴隨腎小球出血6、無菌尿培養(yǎng)本臨床研究的排除標準包括I、平均尿量超過150ml2、患有泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核病
、
3、患有良性或惡性膀胱腫瘤4、進入臨床研究的30天內(nèi)，患者曾采用任何藥物或直接療法治療間質(zhì)性膀胱炎
5、患者使用任何I周內(nèi)會影響膀胱的藥物6、孕期，哺乳期7、患有卵巢癌、宮頸癌或陰道癌8、陰道感染9、3個月內(nèi)患過細菌性膀胱炎10、3個月內(nèi)患過活性皰疹11、既往病歷中有環(huán)磷酰胺治療史12、患有放射性膀胱炎13、神經(jīng)性膀胱疾病14、3個月內(nèi)患過膀胱炎癥15、進行過膀胱擴張或切除手術(shù)透明質(zhì)酸鋅的治療功效通過采用視覺模擬疼痛量表和測定尿液量來評價。實施例4透明質(zhì)酸鋅溶液的膀胱內(nèi)施用8名患者接受治療。將膀胱導(dǎo)管插入膀胱內(nèi)，排盡膀胱內(nèi)的殘余尿液，然后將IOml透明質(zhì)酸鋅溶液(如實施例I所述)引入膀胱內(nèi)并保留1-1. 5小時。此治療每周重復(fù)一次，根據(jù)患者的病情，累計治療3-5周。2名患者反映其癥狀無任何改善。其他6名患者反映，在第一次治療的幾小時后，尿急、尿頻和尿失禁癥狀有所改善，諸如骨盆疼痛也有所改善。這意味著視覺模擬疼痛量表的評分降低2-3分。6名患者中的2名反映，經(jīng)后續(xù)的治療后，疼痛量表的評分進一步降低2-3分，這種癥狀上的改善維持了 I到2個月。6名患者中的4名患者反映，其癥狀得到了 100%改善。通過每月一次的治療，患者的情況得到了穩(wěn)固。實施例5聯(lián)合治療透明質(zhì)酸鋅溶液膀胱內(nèi)施用和膀胱擴張透明質(zhì)酸鋅給予與膀胱氣囊擴張聯(lián)合使用。接受治療前或治療后，患者接受數(shù)次根據(jù)上述實施例的透明質(zhì)酸鋅溶液的膀胱內(nèi)施用。將膀胱導(dǎo)管插入膀胱內(nèi)，排盡膀胱內(nèi)的殘余尿液，然后將20ml透明質(zhì)酸鋅溶液(根據(jù)實施例I)引入膀胱內(nèi)。接著，從膀胱內(nèi)移出導(dǎo)管，將氣囊式導(dǎo)管插入膀胱內(nèi)。隨后，利用圖I所示的設(shè)備將氣囊填滿。氣囊填滿后，膀胱內(nèi)透明質(zhì)酸鋅溶液受到壓力作用。因為膀胱膨脹，膀胱的表皮擴展，活性成分可以被動擴散到粘膜的深層。為避免副作用(例如膀胱壁損傷)，在整個治療過程中監(jiān)測膀胱壁的壓力。壓力升高至80厘米水柱，保持10分鐘。10名患者接受上述治療。在聯(lián)合治療數(shù)日后，患者反映疼痛感得到100%改善。接受膀胱擴張后的第8至9天，膀胱容量明顯增加并且保持不變。圖2和圖3顯示了兩名患者的癥狀改善情況。曲線中的一條顯示疼痛改善情況，另一條顯示尿液量的變化。圖表對聯(lián)合治療的日期和只進行透明質(zhì)酸鋅溶液施用的日期進行分別標注。根據(jù)圖表可以看出，單獨進行透明質(zhì)酸鋅治療可以減少疼痛，但不能提高膀胱容量。3個月后，第2名患者(圖3)又接受了聯(lián)合治療。我們發(fā)現(xiàn)結(jié)果是可以重復(fù)的。對由膀胱內(nèi)給予細胞抑制藥誘發(fā)的化學(xué)性膀胱炎的治療 實施例6
治療方法與實施例5所述相同。對兩名因惡性腫瘤進行了膀胱切除手術(shù)的患者進行本治療。手術(shù)后，他們接受了膀胱內(nèi)細胞抑制藥的治療。在用細胞抑制藥治療后，他們的癥狀與間質(zhì)性膀胱炎的癥狀非常相似。第一次治療后(如實施例5所述)，患者反映，癥狀幾乎100%改善。視覺模擬疼痛量表的評分降低了 80%，同時平均尿液量增加了 40% 50%。治療效果在隨后的4至6個月內(nèi)保 持穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種包含透明質(zhì)酸鋅絡(luò)合物的藥物組合物，用于治療和預(yù)防哺乳動物中與泌尿生殖系統(tǒng)的葡糖胺聚糖(GAG)層的異常和缺陷相關(guān)的疾病。
2.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，用于治療膀胱炎。
3.權(quán)利要求1-2中任一項所述的藥物組合物，用于治療間質(zhì)性膀胱炎。
4.權(quán)利要求1-3中任一項所述的藥物組合物，為溶液形式。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述溶液的濃度為O.01-5mg/ml。
6.權(quán)利要求4-5中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶液的內(nèi)部壓力為50_80H20cmo
7.透明質(zhì)酸鋅絡(luò)合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防哺乳動物中與泌尿生殖系統(tǒng)的葡糖胺聚糖(GAG)層的異常和缺陷相關(guān)的疾病。
8.權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述疾病是膀胱炎。
9.權(quán)利要求1-2中任一項所述的用途，其特征在于，所述疾病是間質(zhì)性膀胱炎。
10.治療和預(yù)防哺乳動物中與泌尿生殖系統(tǒng)的葡糖胺聚糖(GAG)層的異常和缺陷相關(guān)的疾病的方法，包括給予包含透明質(zhì)酸鋅絡(luò)合物的藥物組合物。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述組合物膀胱內(nèi)給藥到膀胱中，任選地隨后進行膀胱的氣囊擴張。
12.權(quán)利要求10-11中任一項所述的方法，其中所述藥物組合物為溶液形式。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述溶液的濃度為O.01-5mg/ml。
14.權(quán)利要求12-13中任一項所述的方法，其中所述溶液的內(nèi)部壓力為50-80H20cm。
15.試劑盒，包含權(quán)利要求I所述的藥物組合物、可用于膀胱內(nèi)給藥的導(dǎo)管和任選的可用于膀胱擴張的氣囊。
16.權(quán)利要求15所述的試劑盒，其特征在于，包含可用于膀胱擴張的氣囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有抗哺乳動物泌尿生殖系統(tǒng)疾病活性的藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的透明質(zhì)酸鋅絡(luò)合物和藥學(xué)可接受的載體和/或添加劑。所述藥物組合物的制備方法、及其用于治療和預(yù)防哺乳動物中與泌尿生殖系統(tǒng)的葡糖胺聚糖(GAG)層的異常和缺陷相關(guān)的疾病的治療用途、以及包含透明質(zhì)酸鋅溶液、可用于膀胱內(nèi)給藥的導(dǎo)管和任選的可用于膀胱擴張的氣囊的試劑盒，也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
文檔編號A61K31/728GK102665732SQ201080052189
公開日2012年9月12日 申請日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月18日
發(fā)明者A·澤克利, B·弗爾卡, G·弗萊, L·森伊, M·羅丹內(nèi)尤哈茨, S·洛瓦茨 申請人:吉瑞工廠