專利名稱：改良的藥用氣溶膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及供壓力定量吸入器(pressurised metered dose inhalers)(簡(jiǎn)稱pMDI或MDI)使用的藥用氣溶膠制劑，并且特別涉及適合于氣溶膠用藥的改良藥用氣溶膠制劑。
背景技術(shù)：
用于治療呼吸疾病和呼吸失調(diào)的藥物，例如β2_激動(dòng)劑和抗膽堿藥、皮質(zhì)類固醇、抗過敏藥及其它藥物，經(jīng)常通過吸入直接用藥于肺部。與其它途徑的用藥，例如口服或靜脈
注射相比，通過吸入用藥能提高藥物治療指數(shù)并且降低藥物副作用。可以以干燥粉末或氣溶膠制劑的形式吸入用藥，所述干燥粉末或氣溶膠制劑由患者通過使用吸入裝置或噴霧器來進(jìn)行吸入。MDI是已知的用于通過患者吸入而使氣溶膠藥物制劑用藥于呼吸道的裝置。術(shù)語MDI用于描述定量吸入器，所述定量吸入器的標(biāo)準(zhǔn)部件包括灌有藥用制劑的罐、藥物計(jì)量閥以及接口管(mouthpiece)。MDI可以被使用者選擇性地激活，以通過計(jì)量閥的驅(qū)動(dòng)而傳輸藥物的連續(xù)的個(gè)體劑量，以便使準(zhǔn)確定量的制劑通過驅(qū)動(dòng)器(actuator)接口管排出而傳輸患者的呼吸道內(nèi)。由于多種原因，MDI制劑是優(yōu)越的傳輸方法，所述原因包括它們立即傳輸藥物并且并不依賴于使用者的吸入能力。當(dāng)考慮到待用藥治療的環(huán)境類型時(shí)，例如哮喘，上述原因便是非常重要的。因?yàn)镸DI裝置通常包含用于多元?jiǎng)┝康淖銐蛄康乃幱弥苿?，所以重要的是制劑可通過MDI裝置順利且重復(fù)地使用。制劑必須以可靠的方式和正確計(jì)算的劑量傳輸。制劑也必須遵守監(jiān)管部門設(shè)定的藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性和穩(wěn)健性(robustness)的要求。MDI通常使用拋射劑以將包含藥物的制劑的液滴或顆粒作為氣溶膠排至呼吸道。長(zhǎng)久以來，使用的推進(jìn)氣體是氯氟烴，所述氯氟烴通常稱作氟里昂或CFC，例如CCl3F(氟里昂 11 或 CFC-11)、CC12F2(氟里昂 12 或 CFC-12)、和 CCC1F2_CC1F2 (氟里昂 114或CFC-114)。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些CFC拋射劑對(duì)環(huán)境特別有害，并且在本申請(qǐng)撰寫之時(shí)，它們的產(chǎn)品和它們?cè)谒幱弥苿┲械氖褂靡呀?jīng)被淘汰。因此尋找與吸入藥物安全使用的替代拋射劑。氫氟烷(HAF)，也稱為氫氟碳(HFC)，已經(jīng)被推薦為替代推進(jìn)氣體，因?yàn)樗鼈儾缓炔⑶冶徽J(rèn)為對(duì)大氣破壞較小。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1，1，1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是CFC拋射劑的良好代替拋射劑并且已經(jīng)提出大量的使用這些拋射劑的藥用氣溶膠制劑。通過MDI用藥的制劑可以是溶液或懸浮液的形式。在懸浮制劑中，藥物被制備成細(xì)顆粒粉末，然后所述細(xì)顆粒粉末被懸浮在液化的拋射劑或拋射劑混合物中。懸浮制劑可以儲(chǔ)存在有足夠壓力的密封罐中以從而將拋射劑維持在液體形式。例如，用于HFA 227制劑的蒸汽壓通常為在0°C下大約I. 96bar，在20°C下3. 90bar，和在40°C下7. 03bar。在溶液制劑中，藥物溶解在液化的拋射劑相中。當(dāng)驅(qū)動(dòng)計(jì)量閥時(shí)，劑量以迅速展開(deployed)的細(xì)液滴形式而被傳輸。由于與溶解的藥物相比，懸浮顆粒通常改良的化學(xué)穩(wěn)定性，所以通常優(yōu)選懸浮制齊U。本領(lǐng)域中已知穩(wěn)定性問題與溶解的藥物化合物的化學(xué)降解相關(guān)。為了使藥用制劑適合供MDI裝置使用，展開的氣溶膠的粒徑必須足夠小以便其能吸入到使用者的肺部，所述使用者是成人、兒童或老年人/衰弱的人。因此，懸浮制劑的顆粒需要為微細(xì)的(microfine)，具有大約I到10 μ m,并且優(yōu)選I到6 μ m的平均空氣動(dòng)力學(xué)粒徑(按照質(zhì)量中值氣體動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)測(cè)定)。可以通過本領(lǐng)域中已知的各種方法，例如機(jī)械研磨或噴霧干燥，得到所述尺寸的微粉化的顆粒。在微細(xì)的、可吸入的顆粒中展開的活性藥物的量稱作微細(xì)顆粒劑量(FPD)或微細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(FPF)，所述微細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)定義為微細(xì)顆粒劑量相對(duì)于釋放的活性化合物總量的百分比。所述兩者都是采用階式碰撞取樣器或液體撞擊濾塵器的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布測(cè)量來確定。這些是常規(guī)測(cè)試，所述測(cè)試的方法和裝置在藥典中描述。例如，本發(fā)明的制劑滿足美國藥典(USP) 32版第〈601〉章或者2009年第六版的歐洲藥典(Ph. Eur.)的吸入劑專題2. 9. 18中設(shè)定的要求。但是用于懸浮制劑中的微細(xì)顆粒確實(shí)具有某些相關(guān)的缺點(diǎn)。所述微細(xì)顆粒具有大表面積并且因此具有不適宜的表面積與體積或質(zhì)量的比例。該比例造成顆粒之間的強(qiáng)相互作用力以及不期望的粉末凝聚和粉末粘附的趨勢(shì)。上述強(qiáng)相互作用力以及粉末凝聚和粉末粘附的趨勢(shì)依次能導(dǎo)致由于在制備期間粉末化的藥物差的流動(dòng)速率以及MDI制劑差的懸浮性質(zhì)而造成的操作困難。因此，這些粉末難以配制成用于供MDI裝置使用，難以操作并且受到靜電荷、處理方法、濕度等的強(qiáng)烈影響。富馬酸福莫特羅二水合物(下文稱為福莫特羅)是通常用于緩解哮喘癥狀的長(zhǎng)效β 2-激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張劑(β -擬交感神經(jīng))。丙酸氟替卡松(下文稱為氟替卡松)是強(qiáng)效的合成皮質(zhì)類固醇，所述丙酸氟替卡松也經(jīng)常開處方用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病以及過敏性鼻炎。上述富馬酸福莫特羅二水合物和丙酸氟替卡松都是能通過MDI產(chǎn)品各自傳輸?shù)乃幬锏睦?。福莫特羅和氟替卡松(但特別是福莫特羅)各自是眾所周知的難以配制成供MDI使用的化合物。上述情況的一個(gè)原因是因?yàn)檫@些藥物的效力意味著在各個(gè)情況下應(yīng)該傳輸僅僅很小的劑量并且因此HFA制劑內(nèi)的藥物濃度很低。其加劇了上文強(qiáng)調(diào)的關(guān)于氣溶膠制劑制備的問題并且因此能夠危害(compromised)氣溶膠制劑的如法規(guī)機(jī)構(gòu)所要求的藥物質(zhì)量、穩(wěn)定性和穩(wěn)健性。當(dāng)患者在不同的使用條件下操作時(shí)，可以通過長(zhǎng)期儲(chǔ)存或通過在應(yīng)力條件下(例如凍融循環(huán))儲(chǔ)存來確定制劑的穩(wěn)健性。由于制劑中存在的低濃度藥物，懸浮在拋射劑中(即在大約50 μ L體積范圍內(nèi))的藥物的局部均勻性的波動(dòng)可以造成傳輸劑量的偏差。也已經(jīng)顯示包含氫氟烷(HFA)作為拋射劑的MDI制劑難以配制，因?yàn)橹挥杏邢迶?shù)量的目前已知的懸浮助劑(suspension aids)被認(rèn)為是吸入安全的,可以應(yīng)用所述懸浮助劑以減少不期望的顆粒凝聚和顆粒粘附的趨勢(shì)并且以改善使用該HFA拋射劑的懸浮制劑的物理穩(wěn)定性。此外，當(dāng)使用支氣管擴(kuò)張劑β 2-激動(dòng)劑，例如福莫特羅時(shí)，由于其對(duì)氧化和水解條件的敏感性而使得HFA制劑的化學(xué)穩(wěn)定性特別是個(gè)問題。在應(yīng)力條件下(例如40°C/75%、相對(duì)濕度)，水解是影響福莫特羅降解的主要確定因素之一，因?yàn)檫@種制劑通常對(duì)水分敏感并且易受到周圍空氣中水分進(jìn)入的影響。由于溫度改變和/或水分的進(jìn)入，MDI懸浮液在儲(chǔ)存期間會(huì)發(fā)生的輕微濃度改變或物理穩(wěn)定性改變會(huì)導(dǎo)致在定量和傳輸劑量上的顯著差異(例如劑量均勻性不合格)。這些差異也可被視為釋放劑量的可吸入比例的降低，所述釋放劑量的可吸入比例在體外作為FDP或FPF確定。所述降 低可通過藥物顆粒對(duì)容器封閉系統(tǒng)(罐和計(jì)量閥)的內(nèi)表面的強(qiáng)烈吸附和通過由不理想的懸浮液穩(wěn)定性造成的微細(xì)顆粒的凝聚而導(dǎo)致。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，MDI制劑在長(zhǎng)期儲(chǔ)存和使用期間累積的水分子特別不利于懸浮，因?yàn)樗鏊肿优c極性藥物顆粒相互作用并且造成顆粒之間更強(qiáng)的結(jié)合?？紤]到以上所述問題，通常認(rèn)為避免水的進(jìn)入是減少福莫特羅制劑水解的關(guān)鍵。色甘酸鈉(DSCG)是優(yōu)秀的內(nèi)部去濕劑和促懸浮劑(suspension enabler)。所述色甘酸鈉已經(jīng)用于通過吸入途徑用藥并且已經(jīng)證明是臨床安全的。但是，已經(jīng)顯示色甘酸鈉自身具有生物藥學(xué)作用并且因此之前已經(jīng)避免其在上述HFA制劑中的使用，以便看不到除氟替卡松和福莫特羅之外的效果。 所用的拋射劑類型也對(duì)定量吸入器的驅(qū)動(dòng)有影響。HFA拋射劑代替CFC拋射劑的使用已經(jīng)導(dǎo)致懸浮藥物的微細(xì)顆粒的進(jìn)一步的問題。這是因?yàn)镠FA拋射劑具有比之前使用的CFC拋射劑更高的極性，所述更高的極性造成了 HFA懸浮制劑相對(duì)更易受物理穩(wěn)定性問題的影響。當(dāng)使用具有比水(活性劑放置其中)的密度更低的密度的活性劑時(shí)，活性劑具有漂浮和發(fā)泡的趨勢(shì)，所述漂浮和發(fā)泡可以導(dǎo)致不規(guī)則的劑量傳輸。藥物還通常粘附在裝置和劑量設(shè)施(dosage mechanism)的內(nèi)表面。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與CFC拋射劑相比在計(jì)量閥的壁上的沉淀物明顯增加。該沉淀物可以導(dǎo)致分配的實(shí)際劑量的減少。該粘附還可由于罐內(nèi)部設(shè)施的阻塞或計(jì)量閥的堵塞而導(dǎo)致裝置失效。之前提出的裝置已經(jīng)使用內(nèi)表面用氟碳聚合物塑料涂覆的容器，參見W0-A-96/32150和US-A-6，596，260。但是，這些系統(tǒng)的問題包括氟碳聚合物，以及它們的成分，可以溶解在氣溶膠制劑中所用的拋射劑中。這些涂料自身也需要經(jīng)受安全測(cè)試和產(chǎn)品制劑開發(fā)以得到安全和穩(wěn)定的產(chǎn)品。這些測(cè)試進(jìn)一步增加了生產(chǎn)成本，所述生產(chǎn)成本增加了產(chǎn)品的總成本。涂覆容器的內(nèi)表面以避免吸附也造成與將某些金屬用于罐相關(guān)的問題。最常用于罐的金屬是鋁合金。塑料涂層必須經(jīng)受熱處理以固化從而導(dǎo)致容器的強(qiáng)度受損，因?yàn)榻饘俟迣邮軣嶙兊酶尤彳浐涂伤?。塑料涂覆材料自身也能?dǎo)致藥用制劑的污染，因?yàn)榭蔀V出的化合物有可能找到它們進(jìn)入包含在罐中的制劑的途徑。這些可濾出化合物可以導(dǎo)致藥用制劑中藥物化合物的降解和效力較差且穩(wěn)健性較差的產(chǎn)品。產(chǎn)品的儲(chǔ)存壽命也可受儲(chǔ)存時(shí)有效成分的降解的危害。因此，當(dāng)生產(chǎn)供MDI使用的藥用氣溶膠制劑時(shí)，需要考慮大量的重要參數(shù)。在WO 2005/034911中，已經(jīng)通過引入干燥步驟在富馬酸福莫特羅與其它成分混合之前干燥富馬酸福莫特羅從而克服了將丙酸氟替卡松和富馬酸福莫特羅配制成單一制劑的某些困難。但是，與這些制劑長(zhǎng)期儲(chǔ)存相關(guān)聯(lián)的問題還未克服。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)力圖減少現(xiàn)有技術(shù)中的至少某些上述問題。因此，本發(fā)明第一個(gè)方面涉及用于MDI用藥的藥用氣溶膠懸浮制劑，所述藥用氣溶膠懸浮制劑包含(a)微粉化的β2-激動(dòng)劑、(b)微粉化的皮質(zhì)類固醇、(C)亞治療量(sub-therapeutic quantity)的去濕賦形劑,和(d) HFA拋射劑,其中選擇(a)、(b)和(C)和它們各自的相對(duì)量以便它們結(jié)合形成具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度的絮凝物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本制劑的成分旨在以形成絮凝粒(也稱作絮體、小絮狀物或絮凝物)結(jié)合。絮凝粒包含懸浮在溶液中的以網(wǎng)狀脆碎結(jié)構(gòu)結(jié)合的分散微細(xì)顆粒的松散結(jié)合的團(tuán)塊或團(tuán)聚物。通過絮凝粒形成的聚集體在應(yīng)用少量剪應(yīng)力的情況下，例如罐的溫和攪動(dòng)，易于分散并且在力移除后重新形成顆粒的擴(kuò)展網(wǎng)絡(luò)。因此，絮凝賦予懸浮結(jié)構(gòu)而實(shí)際上并沒有增加粘度。與抗絮凝系統(tǒng)相反，絮凝粒會(huì)迅速沉淀，通常至大沉淀體積并且即使在長(zhǎng)期儲(chǔ)存放置后(例如在3、6、9或12、18個(gè)月或更長(zhǎng)后)仍可輕易地再懸浮。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一旦結(jié)合，本制劑的絮凝粒具有與拋射劑(絮凝粒放置其中)的密度相匹配的密度。這賦予絮凝粒維持懸浮而沒有發(fā)泡、漂浮或下沉趨勢(shì)的能力。因此本發(fā)明懸浮制劑可以在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持可使用的制劑，并且導(dǎo)致具有延長(zhǎng)的儲(chǔ)存期限和最終產(chǎn)品的改良可靠性的穩(wěn)健產(chǎn)品。此外，形成這些絮凝粒的趨勢(shì)可以提供懸浮體中加強(qiáng)的均勻性和局部均勻性中更少的波動(dòng)，這又導(dǎo)致具有降低的傳輸劑量偏差的產(chǎn)品。除上述內(nèi)容外，絮凝粒給予懸浮制劑更高的穩(wěn)定性。懸浮體更高的穩(wěn)定性意味著成分相互結(jié)合優(yōu)于與吸入器的罐或計(jì)量閥的內(nèi)表面結(jié)合。因此粘附于罐的容器或計(jì)量閥(懸浮制劑必須穿過其中)內(nèi)部的趨勢(shì)降低。這可以導(dǎo)致傳輸劑量可靠性的增加。另外，堵塞驅(qū)動(dòng)設(shè)施和計(jì)量閥的趨勢(shì)更少，所述計(jì)量閥依次提供可以以正確的量可靠且重復(fù)分配的制劑。通常地，懸浮制劑，特別是使用HFA拋射劑的MDI懸浮制劑是固有的物理學(xué)不穩(wěn)定的。制劑形成兩相，液體拋射劑相和懸浮顆粒相，所述兩相由于萬有引力而分離。由于罐中小的溫度波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致顆粒的熱運(yùn)動(dòng)，在罐內(nèi)也可以存在具有不同懸浮顆粒濃度的區(qū)域。但是，本發(fā)明的制劑結(jié)合以形成絮凝粒的趨勢(shì)造成所有的活性成分保持結(jié)合，直到它們從MDI分配并且進(jìn)入患者呼吸系統(tǒng)之時(shí)。這提供具有改良質(zhì)量和改良的維持計(jì)算劑量能力的制劑。優(yōu)選地，HFA拋射劑是HFA 227。HFA 227是低毒性的惰性拋射劑并且適合用于定量吸入器。當(dāng)HFA 227拋射劑與少量乙醇結(jié)合形成液體拋射劑相時(shí)，HFA 227拋射劑在如下溫度范圍內(nèi)具有如下計(jì)算密度
權(quán)利要求
1.一種用于MDI用藥的藥用氣溶膠懸浮制劑，其包含 a)微粉化的P2-激動(dòng)劑； b)微粉化的皮質(zhì)類固醇； c)亞治療量的去濕賦形劑；和 d)HFA拋射劑； 其中選擇(a)、(b)和(c)以及它們各自的相對(duì)量以便它們結(jié)合形成具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度的絮凝粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中絮凝粒的平均密度基本上與拋射劑的密度±0. 2g/cm3;優(yōu)選±0. lg/cm3;并且更優(yōu)選±0. 05g/cm3相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中HFA拋射劑是HFA227。
4.根據(jù)前述任意項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中32-激動(dòng)劑是富馬酸福莫特羅或其藥學(xué)可接受的鹽或衍生物。
5.根據(jù)前述任意權(quán)利要求所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中P2-激動(dòng)劑以基于制劑總重量的0. 003-0. 04重量％;優(yōu)選0. 04-0. 03重量并且更優(yōu)選0. 005-0. 02重量％的量存在。
6.根據(jù)前述任意權(quán)利要求所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中皮質(zhì)類固醇是丙酸氟替卡松或其藥學(xué)可接受的鹽或衍生物。
7.根據(jù)前述任意權(quán)利要求所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中皮質(zhì)類固醇以基于制劑總重量的0. 01-0. 6重量％ ;優(yōu)選0. 02-0. 5重量％之間；并且更優(yōu)選0. 03-0. 4重量％的量存在。
8.根據(jù)前述任意權(quán)利要求所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中去濕賦形劑是色甘酸鈉。
9.根據(jù)前述任意權(quán)利要求所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中去濕賦形劑以基于制劑總重量的0. 01-0. I重量％ ;優(yōu)選0. 016-0. 09重量％ ;并且更優(yōu)選0. 02-0. 08重量％ ;更優(yōu)選0. 025-0. 07重量％ ;更優(yōu)選0. 03-0. 05重量％ ;更優(yōu)選0. 03-0. 04重量％的量存在。
10.根據(jù)前述任意權(quán)利要求所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其進(jìn)一步包含潤(rùn)濕劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中潤(rùn)濕劑是無水醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中潤(rùn)濕劑是乙醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或權(quán)利要求12所述的藥用氣溶膠懸浮制劑，其中醇以基于制劑總重量的0. 01-3重量％ ;優(yōu)選0. 05-2. 5重量％ ;并且更優(yōu)選I. 0-2. 0重量％的量存在。
14.一種藥學(xué)組合物,其包含 a)0.01-0. 6重量％的微粉化的皮質(zhì)類固醇； b)0. 003-0. 04重量％的微粉化的^ 2-激動(dòng)劑；和 c)0.01-0. I重量％的色甘酸鈉。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥學(xué)組合物，其中皮質(zhì)類固醇是微粉化的丙酸氟替卡松。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或權(quán)利要求15所述的藥學(xué)組合物，其中P2-激動(dòng)劑是微粉化的富馬酸福莫特羅二水合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)組合物，其進(jìn)一步包含潤(rùn)濕劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一項(xiàng)所述的藥學(xué)組合物，其中潤(rùn)濕劑是無水醇，優(yōu)選乙醇，并且優(yōu)選地以基于制劑總重量的0. 01-3重量％ ;優(yōu)選0. 05-2. 5重量％，并且更優(yōu)選1.0-2. 0重量％的量存在。
19.一種藥學(xué)懸浮制劑，其包含 a)大約0.003-0. 04%的富馬酸福莫特羅二水合物； b)大約0.01-0. 6%的丙酸氟替卡松； c)大約0.01-0. I %的懸浮劑；和 d)大約00.1-3%的無水醇。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥學(xué)懸浮制劑，其中懸浮劑是色甘酸鈉。
21.—種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含富馬酸福莫特羅脫水物、丙酸氟替卡松和色甘酸鈉作為用于同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)用于治療炎癥和優(yōu)選用于治療哮喘和過敏性鼻炎的組合制劑。
22.色甘酸鈉在制備HFA拋射劑中的藥學(xué)懸浮制劑中的用途，所述藥學(xué)懸浮制劑包含富馬酸福莫特羅脫水物、丙酸氟替卡松微粒以形成富馬酸福莫特羅脫水物、丙酸氟替卡松和色甘酸鈉的絮凝粒，所述絮凝粒具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度。
23.0. 01至0. I %色甘酸鈉在制備HFA拋射劑中的藥學(xué)懸浮制劑中的用途，所述藥學(xué)懸浮制劑包含0. 003至0. 004%的富馬酸福莫特羅脫水物和0. 01至0. 6%丙酸氟替卡松微粒以形成富馬酸福莫特羅脫水物、丙酸氟替卡松和色甘酸鈉的絮凝粒，所述絮凝粒具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或權(quán)利要求23所述的用途，其中絮凝粒的平均密度基本上與拋射劑的密度±0. 2g/cm3,優(yōu)選±0. lg/cm3,并且更優(yōu)選±0. 5g/cm3相同。
25.根據(jù)權(quán)利要求22至24中任意項(xiàng)所述的用途，其中藥學(xué)懸浮制劑附加地包含潤(rùn)濕齊U，優(yōu)選無水醇，優(yōu)選乙醇。
26.—種藥學(xué)組合物，其包含 a)0.0071w/w的富馬酸福莫特羅脫水物；b)0. 0357w/w>0. 0714w/w>0. 1784w/w 或 0. 3570w/w 的丙酸氟替卡松； c)0.0343w/w的色甘酸鈉；和 d)包含HFA227拋射劑的其余物。
27.一種藥學(xué)組合物，其包含 a)0.0142w/w的富馬酸福莫特羅脫水物； b)0.357w/w的丙酸氟替卡松； c)0. 0343w/w或0. 0686w/w的色甘酸鈉；和 d)包含HFA227拋射劑的其余物。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的組合物，其進(jìn)一步包含I.43w/w的乙醇。
29.一種增加微粉化的P2-激動(dòng)劑和微粉化的皮質(zhì)類固醇在HFA拋射劑中的藥用氣溶膠懸浮制劑在長(zhǎng)期儲(chǔ)存下的穩(wěn)定性的方法，所述方法包括加入亞治療量的色甘酸鈉，其中選擇微粉化的3 2-激動(dòng)劑、微粉化的皮質(zhì)類固醇和色甘酸鈉各自的相對(duì)量，以便它們結(jié)合形成具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度的絮凝粒。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中長(zhǎng)期儲(chǔ)存為3、6、9、12或18個(gè)月。
31.根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中懸浮制劑在長(zhǎng)期儲(chǔ)存后的水含量在500ppm 至 800ppm,優(yōu)選 600ppm 至 700ppm 的范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明提供用于MDI用藥的藥用氣溶膠懸浮制劑，其包含a)微粉化的β2-激動(dòng)劑；b)微粉化的皮質(zhì)類固醇；c)亞治療量的去濕賦形劑；和d)HFA拋射劑；其中選擇(a)、(b)和(c)以及它們各自的相對(duì)量以便它們結(jié)合形成具有與HFA拋射劑的密度基本上相同的密度的絮凝粒。
文檔編號(hào)A61K31/00GK102665675SQ201080046310
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月16日
發(fā)明者L-M·菲格, R·米勒-瓦爾茨 申請(qǐng)人:雅戈泰克股份公司