專(zhuān)利名稱(chēng)：福莫特羅和二丙酸倍氯米松的藥用氣霧制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于通過(guò)吸入給藥的藥物制劑。特別地，本發(fā)明涉及用于加壓計(jì)量吸入器(MDI)中的包含二丙酸倍氯米松和福莫特羅鹽的藥物制劑。本發(fā)明還涉及制備所述藥物制劑的方法及其在治療中的用途。
背景技術(shù)：
加壓計(jì)量吸入器(pMDI)是公知的用于通過(guò)吸入將藥物活性成分給藥于呼吸道的裝置。它們由含有多個(gè)劑量(例如，數(shù)十乃至上百個(gè)劑量)的容器組成，并且通過(guò)合適的計(jì)量閥來(lái)傳送這些劑量中的每一個(gè)。用于pMDI的制劑通常由液化推進(jìn)劑中的一種或多種活性物質(zhì)的懸浮液或溶液組成，所述液化推進(jìn)劑用來(lái)將含有活性成分的固體顆?；蛞旱巫鳛闅忪F制劑分別噴射至呼吸道。最常用的氣霧制劑推進(jìn)劑是氫氟代烷(HFA ；也稱(chēng)為氫氟碳或HFC)，特別地，1,1, 1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和 1，1，1，2，3，3，3-六氟丙烷(HFA 227)。氣霧制劑裝置(如pMDI)的效率是沉積在肺合適部位的劑量的函數(shù)。沉積受到幾個(gè)因素的影響，其中最重要的一個(gè)是空氣動(dòng)力學(xué)的粒徑。可以通過(guò)質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)來(lái)表征氣霧制劑中的固體顆粒和/或液滴。通常認(rèn)為可呼吸的顆粒是具有低于5微米的MMAD的那些。通常通過(guò)吸入傳送的活性物質(zhì)包括支氣管擴(kuò)張劑，如β -2腎上腺素受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗過(guò)敏藥和可以通過(guò)吸入有效給藥的其他活性成分，由此提高活性物質(zhì)的治療指數(shù)和降低副作用。福莫特羅，S卩，2’ -羥基-5’ - [(RS)-I-羥基-2 {[ (RS)-P-甲氧基-α -甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺，特別是其富馬酸鹽，是公知的目前在臨床上用于治療支氣管哮喘和相關(guān)失調(diào)的β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑。二丙酸倍氯米松是用于預(yù)防和/或治療炎性呼吸障礙的有效抗炎類(lèi)固醇，命名為 (8S，9R，10S, 11S, 13S, 14S, 16S, 17R) _9_ 氯-11-羥基-10，13，16-三甲基-3-氧 _17-[2_(丙酰氧基)乙?；鵠_6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-3H-環(huán)戊[α ]菲-17-基丙酸鹽，可依據(jù)多種商標(biāo)獲得。通過(guò)加壓計(jì)量吸入器(pMDI)共同給藥富馬酸福莫特羅和二丙酸倍氯米松在哮喘的治療和控制中提供了顯著的優(yōu)勢(shì)。目前市售的制劑含有溶解于作為助溶劑的HFA13^和乙醇的混合物中的兩種活性成分。當(dāng)制劑是溶液形式時(shí)，不存在懸浮藥物顆粒的體積問(wèn)題，并且產(chǎn)生更細(xì)小的液滴云，這很大程度上是由溶液中的藥物濃度來(lái)限定的。所述溶液制劑的主要優(yōu)勢(shì)與溶液中皮質(zhì)類(lèi)固醇的存在相關(guān)，因?yàn)榧?xì)小的液滴呈現(xiàn)出提高的肺部沉積和提高的滲透至呼吸樹(shù)的細(xì)支氣管肺泡遠(yuǎn)端，在哮喘癥狀的自發(fā)加重中，炎癥在那里起著作用。
然而，盡管根據(jù)WO 01/89480的教導(dǎo)，由于福莫特羅在溶液中有限的穩(wěn)定性，通過(guò)調(diào)節(jié)表觀PH，來(lái)提高其化學(xué)穩(wěn)定性，所述制劑可以在冰箱溫度下(+2至+8°C)存儲(chǔ)不超過(guò) 15個(gè)月，在室溫下不超過(guò)5個(gè)月。這些穩(wěn)定性特征不是最優(yōu)的，特別在亞熱帶和熱帶國(guó)家。其中福莫特羅作為懸浮顆粒存在的HFA制劑顯然將遇到較少的化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題。另一方面，用于溶解皮質(zhì)類(lèi)固醇的乙醇的含量對(duì)于確保懸浮藥物的穩(wěn)定性可能不適當(dāng)或不是最佳的。實(shí)際上公知如果懸浮藥物在介質(zhì)中微溶，一種稱(chēng)為奧斯特瓦爾德熟化的過(guò)程可以導(dǎo)致粒徑生長(zhǎng)。奧斯特瓦爾德熟化的影響對(duì)于如福莫特羅這樣必須低劑量配制的藥物可能特別嚴(yán)重。鑒于上述問(wèn)題，提供一種用于pMDI的包含福莫特羅和二丙酸倍氯米松的在化學(xué)上和物理上都穩(wěn)定的氣霧制劑藥物制劑是非常有利的，使得在室溫下的保存期長(zhǎng)于現(xiàn)有技術(shù)的制劑。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種用于pMDI的包含藥物學(xué)上可接受的福莫特羅鹽和二丙酸倍氯米松的在化學(xué)上和物理上都穩(wěn)定的氣霧制劑藥物制劑，使得在室溫下的保存期長(zhǎng)于現(xiàn)有技術(shù)的制劑。因此，本發(fā)明提供了一種用于pMDI中的藥用氣霧制劑，其包含(a) 0. 001至0. 05% w/w的藥物學(xué)上可接受的福莫特羅鹽或溶劑化物；(b) 0. 05 至 0. 16% w/w 的二丙酸倍氯米松(BDP)；(c) 2. 0 至 4. 8 % w/w 的乙醇；(d)HFA 134a,其特征在于HFA 134a是僅有的推進(jìn)劑，并且福莫特羅鹽以微粉化形式懸浮，同時(shí)皮質(zhì)類(lèi)固醇是完全溶解的。根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種加壓計(jì)量吸入器(pMDI)，其包含填充有本發(fā)明藥物制劑的罐，和用于傳送治療有效量的活性成分的計(jì)量閥。在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明包括一種預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物中炎性或梗阻性氣道疾病的方法，所述疾病如哮喘或慢性梗阻性肺病(COPD)，所述方法包括通過(guò)吸入有效量的上述制劑來(lái)給藥。最后，本發(fā)明涉及皮質(zhì)類(lèi)固醇用于吸入性氣霧制劑的用途，所述氣霧制劑包含作為活性成分的藥物學(xué)上可接受的福莫特羅鹽或溶劑化物以及作為載體的HFA134和乙醇的混合物，用于降低所述福莫特羅鹽在所述載體中的溶解度，其中載體具有表示為約9. 5至約11.0(優(yōu)選約9. 5至約10.5)的介電常數(shù)^的極性。皮質(zhì)類(lèi)固醇有利地選自二丙酸倍氯米松及其溶劑化物、布地縮松及其差向異構(gòu)體、氟替卡松及其酯(如丙酸酯和糠酸酯)、糠酸莫米他松、氟尼縮松和環(huán)索耐德，優(yōu)選二丙酸倍氯米松。定義術(shù)語(yǔ)“活性藥物”、“活性成分”、“活性物”、“活性化合物”、“活性物質(zhì)”和“治療劑”
作為同義詞來(lái)使用。福莫特羅包括兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，并因此可以以四種不同的立體異構(gòu)體存在；此外，其富馬酸鹽可以以?xún)煞N不同的化學(xué)計(jì)量存在，例如，1 1和2 1。術(shù)語(yǔ)“富馬酸福莫特羅”指的是其中福莫特羅可以是基本上純形式的或任何比例混合的每種可能異構(gòu)體的鹽，優(yōu)選作為(R，R)和(S，S)立體異構(gòu)體的外消旋混合物。表述“％ w/w”和“％ w/v”意思是各自相對(duì)于組合物總重或總體積的成分重量百分比。通過(guò)測(cè)定載體的密度，可以計(jì)算對(duì)應(yīng)于“％ W/V”的“％ w/w”。“日治療有效劑量”意思是在啟動(dòng)吸入器時(shí)通過(guò)吸入一次給藥的活性成分的含量。“啟動(dòng)”意思是活性成分通過(guò)單次活動(dòng)(例如，機(jī)械的或呼吸)從裝置的釋放。“質(zhì)量中值空氣動(dòng)力直徑”意思是吸入器啟動(dòng)時(shí)50%重量的氣霧化顆粒的直徑。“助溶劑”意思是比推進(jìn)劑具有更高極性的物質(zhì)。“化學(xué)穩(wěn)定制劑”意思是其中活性成分的穩(wěn)定性和保質(zhì)期滿(mǎn)足關(guān)于“新活性物質(zhì) (和藥品)的穩(wěn)定性測(cè)試”的ICH指導(dǎo)QlA的需求的制劑?！拔锢矸€(wěn)定”指的是如下的制劑其中懸浮的活性成分在延長(zhǎng)時(shí)間段中呈現(xiàn)出基本上沒(méi)有粒徑生長(zhǎng)，并且易于再分散，而且在再分散時(shí)，沒(méi)有很快絮凝以致于妨礙其恒定的定
量給藥?！翱珊粑糠帧敝傅氖菍⒌竭_(dá)病人深肺的活性顆粒的百分比指數(shù)。使用合適的體外裝置，如多級(jí)撞擊分級(jí)取樣器(Multistage Cascade Impactor) 或多級(jí)液體采樣器(Multi Stage Liquid Impinger (MLSI))，根據(jù)常用藥典報(bào)道的程序，來(lái)評(píng)價(jià)可呼吸部分，該部分也稱(chēng)為細(xì)顆粒部分。通過(guò)可呼吸劑量和傳送劑量之間的比例來(lái)計(jì)
笪弁。從裝置中的累積沉積來(lái)計(jì)算傳送劑量，同時(shí)從階段3(S;3)的沉積到對(duì)應(yīng)于顆粒 ^ 4. 7微米的濾器(AF)來(lái)計(jì)算可呼吸劑量(細(xì)顆粒劑量)。根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指導(dǎo)2002，將“輕度持續(xù)性哮喘”限定為特征在于一周日癥狀少于兩次、一月夜發(fā)性哮喘癥狀少于兩次和一秒強(qiáng)制呼氣容積(FEVl)高于 80% (具有20至30%的可變性)的形式。已知每種純?nèi)軇┑摩胖?，通過(guò)以下等式來(lái)計(jì)算溶劑混合物的介電常數(shù)εω:em= 溶劑 i/100) ε 溶劑 2/100) ε 2+…·· 溶劑 η/100) εη純HFA 13 和乙醇的介電常數(shù)各自為 9. 51 和 25. 7(Solvay Solkane HFA13a ；Duncan Q Dielectric Analysis of Pharmaceutical Systems ( ^1 ^ ^
分析)，1995，Taylor 和 Francis，倫敦)。以w/w表示的濃度是合適的，因?yàn)樗鼈儧](méi)有抵償HFA13a和乙醇之間的密度不匹配。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地測(cè)定精確值。附圖
附圖-含有遞增含量(％，w/w)乙醇的HFA13^中的BDP溶解度(％ w/w)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種用于pMDI中的藥用氣霧制劑，其包含(a) 0. 001至0. 05% w/w的藥物學(xué)上可接受的福莫特羅鹽或溶劑化物；(b) 0. 05 至 0. 16% w/w 的二丙酸倍氯米松(BDP)；(c) 2. 0 至 4. 8 % w/w 的乙醇；(d)HFA 134a,
其特征在于HFA 134a是僅有的推進(jìn)劑，并且福莫特羅鹽以微粉化形式懸浮于制劑中，同時(shí)皮質(zhì)類(lèi)固醇是完全溶解的。優(yōu)選，該制劑只包含福莫特羅鹽和二丙酸倍氯米松的組合物作為活性成分。福莫特羅鹽優(yōu)選作為(R，R)和(S，S)立體異構(gòu)體的外消旋混合物存在。還優(yōu)選以晶體形式存在，更優(yōu)選具有高于95%，甚至更優(yōu)選高于98%的結(jié)晶度，如根據(jù)已知方法測(cè)定的。福莫特羅鹽的濃度范圍為0. 001至0. 05% w/w，優(yōu)選0. 002至0. 03% w/w,更優(yōu)選 0. 0025 M 0.01% w/w ο藥物學(xué)上可接受的鹽有利地選自富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、昔耐酸鹽(xinafoate)和雙羥萘酸鹽，優(yōu)選福莫特羅是富馬酸鹽的形式，更優(yōu)選富馬酸福莫特羅二水合物。有利地，以無(wú)水形式或作為溶劑化物(如，一水合物形式)來(lái)使用二丙酸倍氯米松 (BDP)。BDP 的濃度為 0. 05 至 0. 16% w/w，優(yōu)選 0. 06 至 0. 12% w/w，更優(yōu)選 0. 07 至 0. 10%
w/w ο已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了 在足以溶解治療量的二丙酸倍氯米松的乙醇和HFA13^ 推進(jìn)劑的混合物中，所述皮質(zhì)類(lèi)固醇的存在明顯降低了富馬酸福莫特羅二水合物的溶解度，這阻礙了奧斯特瓦爾德熟化過(guò)程的發(fā)生，并因此阻礙了粒徑的生長(zhǎng)。這種發(fā)現(xiàn)有助于提高福莫特羅鹽的懸浮顆粒在延長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)的物理穩(wěn)定性。懸浮液中福莫特羅鹽的存在使得制劑的化學(xué)穩(wěn)定性基本上取決于溶解的BPD的化學(xué)穩(wěn)定性，并且發(fā)現(xiàn)了乙醇/HFA13^混合物中的BDP可以在室溫下儲(chǔ)存至少35個(gè)月，而沒(méi)有明顯降解。此外，將懸浮藥物的粒徑控制在固體藥物通過(guò)微粉化減小得到的大小，而將溶解藥物的大小控制在吸入器啟動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的液滴大小。因此，在吸入器啟動(dòng)時(shí)，本發(fā)明的制劑是高度有效的，特別是對(duì)于輕度持續(xù)性哮喘的治療，產(chǎn)生了 MMAD在2-5 μ m范圍內(nèi)的福莫特羅顆粒，已知其是更有效的支氣管擴(kuò)張藥， 和具有更小MMAD ( < 1. 5 μ m)的BDP顆粒，其可以容易地到達(dá)呼吸樹(shù)的支氣管肺泡遠(yuǎn)端，已知在哮喘癥狀的自發(fā)加重中，炎癥在那里起著作用。與現(xiàn)有技術(shù)建議使用較低極性的HFA227推進(jìn)劑或其與HFA13^的混合物來(lái)制備懸浮制劑的優(yōu)選教導(dǎo)相反，鑒于BDP對(duì)福莫特羅鹽溶解度出人意料的影響，本發(fā)明的氣霧制劑將利用HFA13^作為唯一的推進(jìn)劑，其呈現(xiàn)出更高的蒸汽壓。較高的壓力隨后可以導(dǎo)致更有效的氣霧化和更細(xì)的噴霧?？傊?，在一些或全部實(shí)施方案中，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括如下事實(shí)本發(fā)明的氣霧制劑是環(huán)保的，化學(xué)上比現(xiàn)有技術(shù)的制劑更穩(wěn)定，不太易于奧斯特瓦爾德熟化，因此在物理上是穩(wěn)定的，由于低含量的乙醇而能夠傳送高可呼吸部分，并且可以容易和/或經(jīng)濟(jì)地制造。制劑的載體包含HFA13^和乙醇的混合物。優(yōu)選，所述載體表示為介電常數(shù)的極性為約9. 5至約11. 0，更優(yōu)選約9. 5至約 10. 5。乙醇的含量應(yīng)當(dāng)為2. 0至4. 8% w/w。優(yōu)選，所述含量為2. 2至4. 5% w/w，更優(yōu)選 2. 5%至 4. 0% w/w，再更優(yōu)選 2. 6%至 3. 5% w/w。
在特定的實(shí)施方案中，所述含量為3. 0至3. 5% Wi有利地，本發(fā)明的制劑適用于在一次或兩次吸入器的啟動(dòng)(噴射)中傳送治療量的福莫特羅鹽和二丙酸倍氯米松。例如，制劑將適用于每次啟動(dòng)時(shí)傳送6-12yg，尤其是每次啟動(dòng)時(shí)傳送6yg或 12 μ g福莫特羅(作為富馬酸鹽二水合物)，以及每次啟動(dòng)時(shí)傳送50-200 μ g，尤其是每次啟動(dòng)時(shí)傳送50或100 μ g 二丙酸倍氯米松。根據(jù)本發(fā)明的制劑將結(jié)合合適的計(jì)量閥來(lái)一起使用。有利地，可以通過(guò)能夠傳送 50 μ 1至100 μ 1 (例如，50 μ 1或63 μ 1或100 μ 1)體積的計(jì)量閥來(lái)啟動(dòng)制劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)計(jì)量閥的體積來(lái)調(diào)節(jié)活性成分的濃度在所述范圍內(nèi)。例如，對(duì)于6yg福莫特羅劑量(作為富馬酸鹽二水合物)和50 μ g 二丙酸倍氯米松劑量，使用63μ1計(jì)量閥時(shí)，每次啟動(dòng)傳送的富馬酸福莫特羅二水合物的終濃度為 0. 0095% (w/v)，而每次啟動(dòng)BDP的終濃度為0. 079% (w/v)。對(duì)于6 μ g福莫特羅劑量(作為富馬酸鹽二水合物)和100 μ g 二丙酸倍氯米松劑量，使用100 μ 1計(jì)量閥時(shí)，每次啟動(dòng)傳送的福莫特羅的終濃度為0.006% (w/v)，而每次啟動(dòng)時(shí)傳送BDP的終濃度為0. 1% (w/v)。對(duì)于12 μ g福莫特羅劑量(作為富馬酸鹽二水合物)和100 μ g 二丙酸倍氯米松劑量，使用100 μ 1計(jì)量閥時(shí)，每次啟動(dòng)傳送的福莫特羅的終濃度為0.012% (w/v)，而每次啟動(dòng)傳送的BDP的終濃度為0. 1% (w/v)。對(duì)于6 μ g福莫特羅劑量(作為富馬酸鹽二水合物)和50 μ g 二丙酸倍氯米松劑量，使用50 μ 1計(jì)量閥時(shí)，每次啟動(dòng)傳送的福莫特羅的終濃度為0. 012% (w/v)，而每次啟動(dòng)傳送的BDP的終濃度為0. 1% (w/v)。在本發(fā)明的制劑中，低含量的乙醇作為用于溶解BDP的助溶劑，但也有助于制劑的物理穩(wěn)定性。然而，本發(fā)明的制劑可以包含低含量的表面活性劑，用于進(jìn)一步穩(wěn)定懸浮的活性成分和閥潤(rùn)滑的目的。合適的已知表面活性劑包括聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、山梨聚糖三油酸酯和卵磷脂。例如，可以將含量為0. 002-0. 05% w/w卵磷脂或油酸加入制劑中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑還可以進(jìn)一步包含適于吸入的活性成分，如毒蕈堿受體拮抗劑和PDE4抑制劑?？梢詫⒏鶕?jù)本發(fā)明的藥物制劑裝入適用于傳送藥用氣霧制劑的罐中。罐通常包括容器，如塑料瓶或塑料涂覆的玻璃瓶，或優(yōu)選金屬罐，例如，鋁罐，其任選是陽(yáng)極化的、涂漆的和/或塑料涂覆的，該容器用計(jì)量閥密封。優(yōu)選，使用鋁罐，例如，從I^resspart購(gòu)得的那些。計(jì)量閥結(jié)合了密封圈，以防止推進(jìn)劑通過(guò)閥滲漏。密封圈可以包含任何合適的彈性體材料，如，例如，低密度聚乙烯、氯丁基橡膠、黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠、氯丁橡膠、EPDM(例如，如W095/(^651中所述的) 和TPE (熱塑性彈性體；例如，W092/11190中所述的)。優(yōu)選EPDM橡膠。合適的閥可以從已知的制造商購(gòu)得，例如，從Valois，法國(guó)，Bespak pic UK，3M，Neotechnic Ltd UK購(gòu)得。優(yōu)選，使用依據(jù)編碼000100200376銷(xiāo)售的Bespack閥。常規(guī)的散裝制造方法和已知的機(jī)械設(shè)備可以用于制備大規(guī)模批次的填充罐的商業(yè)生產(chǎn)。在用于形成用于將藥物給藥于病人肺部的計(jì)量吸入器之前，將每個(gè)填充的罐方便地填入合適的溝槽式裝置中。合適的溝槽式裝置包括，例如，閥啟動(dòng)器和圓柱狀或圓錐形通道，通過(guò)其藥物可以從填充的容器通過(guò)計(jì)量閥傳送至病人的口腔，例如，這種裝置為吹口啟動(dòng)器。在通常的設(shè)置中，將閥桿安裝在噴嘴組件中，噴嘴組件具有通向膨脹室的開(kāi)口。膨脹室具有延伸至吹口中的出口。具有0. 15-0. 45mm范圍直徑和0.30至1.7mm長(zhǎng)度的啟動(dòng)器(出)口通常是合適的。優(yōu)選，可以使用具有0. 2至0. 44mm直徑，例如，0. 22,0. 25,0. 30,0. 33或0. 42mm的開(kāi)口。為了避免萬(wàn)一水進(jìn)入制劑中，希望將MDI產(chǎn)品包裝在能夠抵抗水進(jìn)入的柔性包裝中。還可能希望在包裝內(nèi)結(jié)合能夠吸收從罐中泄漏出來(lái)的任何推進(jìn)劑和助溶劑的材料(例如，分子篩)。任選，可以將填充有本發(fā)明制劑的pMDI裝置與有助于吸入器正確使用的合適輔
助裝置一起使用。所述的輔助裝置是可購(gòu)得的，并且根據(jù)它們的形狀和大小，稱(chēng)為“間隔物”、“存儲(chǔ)器”或“膨脹室”。例如，Volumaic 是最出名和最常使用的存儲(chǔ)器之一，而Aerochamber 是最常用和最出名的間隔物之一。例如，在WO 01/49350中報(bào)道了合適的膨脹室。pMDI裝置還可以裝備劑量計(jì)數(shù)器或劑量指示器，其記錄給藥劑量的次數(shù)并且在數(shù)量上表示，或通過(guò)一些其他表示剩余劑量數(shù)量的方式，使得病人將知道什么時(shí)候藥物罐傳送了規(guī)定的內(nèi)含物。本發(fā)明的制劑還可以與常規(guī)的加壓呼吸啟動(dòng)吸入器一起使用，如已知的具有注冊(cè)名稱(chēng) fesi-Breathe 和 Autohaler 的那些。本發(fā)明氣霧制劑的給藥可以表述為用于預(yù)防和/或治療輕度、中度或重度急性或慢性癥狀或用于預(yù)防性處理呼吸道疾病，如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。作為炎性和粘液存在結(jié)果的特征在于外周氣道梗阻的其他呼吸道病，如慢性梗阻性細(xì)支氣管炎和慢性支氣管炎，可以受益于這種制劑。特別地，如上所述，本發(fā)明的氣霧制劑的指證為用于控制受輕度持續(xù)性哮喘影響的病人的癥狀。通過(guò)以下實(shí)施例更好地說(shuō)明了本發(fā)明。實(shí)施例1根據(jù)Gupta A 等，J Aerosol Medicine 2003，16 O)，167-174 中報(bào)道的方法，測(cè)定了 BDP在HFA13^/乙醇混合物中的溶解度，稍微進(jìn)行了如下的修改。在HFA13^中的2%、3%、4%和5%乙醇下，制備了含有過(guò)量BDP的小瓶。
平衡后，將樣品通過(guò)與I^resspart標(biāo)準(zhǔn)CU6罐直列式排列的0. 2 μ m PTFE濾器過(guò)濾樣品，罐與具有汲取管的Bespak EPDM相配合。在曲線(xiàn)圖中記錄了結(jié)果，從其可以推斷出BDP溶解度。實(shí)施例2根據(jù)實(shí)施例1的方法，估算出在0. 1% w/w BDP的存在和不存在的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在HFA13^ 乙醇97. 3 2. 7 (w/w)中的溶解度。在不含BDP的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在20°C的溶解度計(jì)算為約 0. 005 μ g/ μ 1，對(duì)應(yīng)于約 0. 0005% w/w。加入50 μ 1的0. lw/w BDP溶液，降低超過(guò)一半，S卩，降至0.002 μ g/μ 1，對(duì)應(yīng)于約 0. 0002% w/w。比較實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例2的方法，估算出在BDP的存在和不存在的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在HFA227 乙醇92. 5 7. 5 (w/w)中的溶解度。在不含BDP的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在20°C的溶解度計(jì)算為約 0. 03 μ g/μ 1，對(duì)應(yīng)于約0. 003% w/w，在BDP存在的情況下沒(méi)有變化。比較實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例2的方法，估算出在BDP的存在和不存在的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在HFA227 乙醇97. 3 2. 7 (w/w)中的溶解度。在不含BDP的情況下，富馬酸福莫特羅二水合物在20°C的溶解度計(jì)算為約 0. 006 μ g/μ 1，對(duì)應(yīng)于約0. 0006% w/w,并且在BDP存在的情況下沒(méi)有變化。實(shí)施例5從通過(guò)研磨獲得的具有2微米MMD的微粉化富馬酸福莫特羅二水合物開(kāi)始制備氣霧制劑，二丙酸倍氯米松是購(gòu)得的。所述制劑具有以下組成
富馬酸福莫特羅二水合物 0. 0095% w/w 二丙酸倍氯米松0. 079% w/w
乙醇2. 7°/ w/w
HFAl34至 100%將該制劑在壓力下裝入鋁罐中，并且配備具有63 μ 1計(jì)量室的計(jì)量閥。其適用于每次啟動(dòng)傳送6 μ g福莫特羅和50 μ g 二丙酸倍氯米松。根據(jù)歐洲藥典第6版，2009 (6. 5)，分2. 09. 18部中所述的程序，使用安德森撞擊分級(jí)取樣器(Andersen Cascade Impactor)來(lái)評(píng)價(jià)氣霧制劑性能。使用HPLC方法進(jìn)行了二丙酸倍氯米松(BDP)和富馬酸福莫特羅二水合物(FF)的定量。測(cè)定了以下參數(shù)i)從ACI中的累積沉積計(jì)算傳送的劑量，除以每次實(shí)驗(yàn)的啟動(dòng)次數(shù)；ii)從ACI的階段3(S 3)至濾器(AF)的沉積獲得可呼吸劑量(細(xì)顆粒劑量= FPD)，對(duì)應(yīng)于直徑< 4. 7微米的顆粒，除以每次實(shí)驗(yàn)的啟動(dòng)次數(shù)；
iii)可呼吸部分(細(xì)顆粒部分=FPF)，其是可呼吸劑量和傳送劑量之間的百分比；iv)質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)，其是一種直徑，圍繞該直徑發(fā)射顆粒的質(zhì)量空氣動(dòng)力學(xué)直徑相等分布；ν)幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)，其是空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布的展開(kāi)的測(cè)量。結(jié)果概括于表中。表氣霧制劑性能概述。數(shù)據(jù)表示平均(n = 2)
藥物_BDP_FF_
傳送的劑量(Pg)46. O3. 9
「 ^細(xì)顆粒劑量(Pg)30. O2. 權(quán)利要求
1.一種用于加壓計(jì)量吸入器(PMDI)中的藥用氣霧制劑，其包含(a)0. 001至0. 05% w/w的藥物學(xué)上可接受的福莫特羅鹽或溶劑化物；(b)0.05 M0. 16% w/w的二丙酸倍氯米松(BDP)；(c)2.0 至 4. 8% w/w 的乙醇；(d)HFA134a,其特征在于HFA 134a是僅有的推進(jìn)劑，并且福莫特羅鹽以微粉化形式懸浮于所述制劑中，同時(shí)皮質(zhì)類(lèi)固醇是完全溶解的。
2.權(quán)利要求1中所要求的制劑，其只包含福莫特羅鹽和二丙酸倍氯米松的組合作為活性成分。
3.權(quán)利要求1或2中所要求的制劑，其中福莫特羅鹽選自富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、昔耐酸鹽和雙羥萘酸鹽。
4.權(quán)利要求3中所要求的制劑，其中鹽是富馬酸福莫特羅二水合物。
5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求中所要求的制劑，其中乙醇的含量為2.5至4. 5% w/w。
6.權(quán)利要求5中所要求的制劑，其中所述含量為2.5%至4. 0% w/w。
7.一種加壓計(jì)量吸入器，其包含填充有權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的藥物制劑的罐和用于傳送治療有效量的活性成分的計(jì)量閥。
8.權(quán)利要求7中所要求的加壓計(jì)量吸入器，其中福莫特羅鹽的劑量為6或12μ g。
9.權(quán)利要求7或8中所要求的加壓計(jì)量吸入器，其中二丙酸倍氯米松的劑量為50或 100 μ g。
10.皮質(zhì)類(lèi)固醇用于包含福莫特羅藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分以及 HFA134和乙醇混合物作為載體的吸入氣霧制劑的用途，用于降低所述福莫特羅鹽在所述載體中的溶解度，其中所述載體具有表示為介電常數(shù)ε m的約9. 5至約11. 0的極性。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于通過(guò)吸入給藥藥物中的藥物制劑。特別地，本發(fā)明涉及包含二丙酸倍氯米松和福莫特羅鹽的用于加壓計(jì)量吸入器(pMDI)中的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102548537SQ201080044596
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月2日
發(fā)明者G·布拉姆比拉 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司