專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含氯地米松酯藥物組合物的改進(jìn)或包含該酯的藥物組合物。具體地講，本發(fā)明涉及通過吸入二丙酸氯地米松進(jìn)行給藥的新的氣霧劑制劑。
二丙酸氯地米松是17α，21-二丙酸9α-氯-16β-甲基-1，4-孕甾二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮，并可用式(Ⅰ)表示。
已知式(Ⅰ)的皮質(zhì)甾醇類具有局部抗炎活性，在英國專利第1047519號中，描述并要求了此化合物。業(yè)已發(fā)現(xiàn)治療氣喘病時，以由常規(guī)微粉法制得的干粉劑或含有小粒狀此藥物的氣霧劑的形式給予該化合物是有效的。然而，由于含有無水二丙酸氯地米松的常規(guī)制劑在貯存時形成溶劑化物，已知其粒度會增大到不能透過支氣管系統(tǒng)的程度。
業(yè)已提出了許多可能解決此問題的技術(shù)方案，在含二丙酸氯地米松的干粉組合物中，已建議使用一水合物形式的二丙酸氯地米松來克服此問題(參見GB2107715);在氣霧劑中，已建議使用微粉化的二丙酸氯地米松的溶劑化物，如氯氟烴的溶劑化物(參見GB1429184);使用乙酸乙酯溶劑化物(DE-3018550)，C5-8的烷烴溶劑化物(EP-0039369)，二異丙醚溶劑化物(EP-0172672)和C1-5醇溶劑化物(WO86/03750)。GB2076422公開了與低溫步驟(5至-40℃)結(jié)合制備氯氟烴氣霧劑的方法，也聲稱抑制晶體生長。
已知在常規(guī)氣霧劑中，水的存在會帶來許多潛在的問題，而且，這些制劑維持基本無水是可以接受的，然而，在制備和貯存這類制劑期間，要嚴(yán)格地排除空氣中的濕氣以令人滿意地得到含所說藥物的氣霧劑必然會使制備的難度增加，最終產(chǎn)品的總成本必然會提高。
現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含二丙酸氯地米松和水的新穎的氣霧劑制劑出乎意料地穩(wěn)定。
根據(jù)本發(fā)現(xiàn)的一個目的，我們提供了包含下述成分的氣霧劑制劑(a)二丙酸氯地米松一水合物，所說一水合物粒度基本上均小于20μm;
(b)除存在于所說一水合物晶體中的水外，占制劑重量至少0.015%的水，和(c)一種氟烴或含氫氯氟烴噴射劑。
可采用本領(lǐng)域中的已知方法制備二丙酸氯地米松一水合物，如在GB2107715中公開的?？捎贸Ｒ?guī)方法來粉碎得一水合物晶體粒度，如用微粉化技術(shù)，其粒度應(yīng)滿足這樣的要求，即用氣霧劑制劑給藥時，應(yīng)能使所有的藥物基本上全部吸入肺，理想的粒度在1-10μm范圍，如1-5μm。
最終氣霧劑以制劑總重量計(jì)算，一般含二丙酸氯地米松一水合物0.005-10%，優(yōu)選0.005-5%，最優(yōu)選0.01-1.0%。
根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑制劑至少含有占制劑重量0.015%(重量)(如0.015-0.1%)的水(存在于二丙酸氯地米松晶體的水除外)，優(yōu)選至少0.02%，如0.025%(重量)或更多。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)由微粉化的二丙酸氯地米松一水合物和氟烴或含氫氯氟烴噴射劑制得的基本無水的[如小于0.005%(重量)的水]氣霧劑制劑貯存時呈現(xiàn)出晶體生長的情形且是不能接受的。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選制劑除存在于二丙酸氯地米一水合物晶體內(nèi)的水分外，還至少含0.026%(重量)的水，如0.026-0.08%。
然而，正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知道的那樣，個別的氟烴和含氫氯氟烴噴射劑的水溶性是不相同的，并且根據(jù)本發(fā)明需要穩(wěn)定該氣霧劑加的最低量的水取決于所用的特定的噴射劑。因此，如包含二丙酸氯地米松和1，1，1，2-四氟乙烷作噴射劑時的氣霧劑優(yōu)選的含有至少為0.026%，例如0.03%-0.08%(重量)的加入水。而包括二丙酸氯地米松和以1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷作噴射劑的氣霧劑含有至少為0.015%如0.02-0.05%(重量)的加入水。
用于本發(fā)明的噴射劑可以是具有足夠蒸氣壓來產(chǎn)生噴射作用的任何氟烴或含氫氯氟烴及其混合物。優(yōu)選的噴射劑對二丙酸氯地米松一水合物是不溶的，適宜的噴射劑包括，例如C1-4含氫氯氟烴，如CH2ClF、CClF2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2Cl和CClF2CH3;C1-4含氫氟烴，如CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3和CF3CHFCF3;和全氟烴，如CF3CF3和CF3CF2CF3。
如用氟烴或含氫氯氟烴混合物，則可以是上述定義的烴或混合物，同其他氟烴或含氫氯氟烴如CHClF2、CF2F2和CF3CF3所組成的混合物，優(yōu)選二元混合物。優(yōu)選用一種氟烴或含氫氯氟烴作噴射劑。特別優(yōu)選的噴射劑是C1-4含氫氟烴如1，1，1，2-四氟乙烷CF3CFH2和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CF2CF3)。
理想地，本發(fā)明的制劑不含引起同溫層臭氧降解的成分。具體講，最好是基本上無氯氟烴尤其如CCl3F、CCl2F2和CF3CCl3不含氫氯氟烴。此處使用的“基本上無”意指以氟烴或含氫氯氟烴噴射劑計(jì)低于1%(重量)，最好低于0.5%，例如0.1%或小于0.1%。
此噴射劑可任意含極性或/和沸點(diǎn)比噴射劑高的助劑?？墒褂玫臉O性助劑包括(如C2-6)脂肪醇和多元醇如乙醇、異丙醇和丙二醇，優(yōu)選的是乙醇。一般而言，僅有少量的助劑(如0.05%-3.0%，W/W)是為了提高此分散體的穩(wěn)定性，如用量超過5%(W/W)則會有溶解藥物的趨勢。根據(jù)本發(fā)明的制劑，極性助劑的優(yōu)選含量為低于1%W/W，如約0.1%W/W。然而，本發(fā)明的制劑優(yōu)選的是基本上不含極性助劑，尤其不含乙醇。適宜的揮發(fā)性助劑包括如丙烷、正丁醇、異丁烷、戊烷和異戊烷的飽和烴及如二甲醚的烷醚。一般而言，高達(dá)50%W/W噴射劑可以包含一種揮發(fā)性助劑，如1-30%W/W的揮發(fā)性C1-6飽和烴。
根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑可任意含有一種或多種表面活性劑，此類表面活性劑必須是在經(jīng)吸入給藥后生理學(xué)上可以接受的，如油酸、脫水山梨糖醇三油酸酯(spanR85)、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯、天然卵磷脂、油烯基聚氧乙烯(2)醚、硬脂酸基聚氧乙烯(2)醚、月桂酸基聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氫糖酯油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、十六烷醇、十八烷醇、聚乙二醇400、氯化十六烷基吡啶鎓、氯化甲烴錠(benzalkonium chloride)、橄欖油、單月桂酸甘油酯、玉米油、棉籽油和向日葵籽油均適宜用作表面活性劑。
如有必要，此類表面活性劑可以涂覆于二丙酸氯地米松一水合物顆粒表面的形式并入氣霧劑中。此時，使用在真正的非極性的溶劑中具有適當(dāng)溶解度的實(shí)際上為非離子表面活性劑通常是有利的，這是因?yàn)檫@有利于用表面活性劑的非極性溶劑溶液對藥物顆粒進(jìn)行涂覆，藥物在非極性溶劑中的溶解度是有限的或很小的。
根據(jù)本發(fā)明的更進(jìn)一步的目的，用下述方法制備本發(fā)明的氣霧劑用如卵磷脂表面活性劑的真正的非極性的溶劑(一種如異戊烷的低級烷烴或一種如三氯氟甲烷的氯氟烷)溶液漿化微粉化的二丙酸氯地米松一水合物，任意均化此漿料(如超聲處理)、除去溶劑和如有必要同時和/或依次對所得固形餅進(jìn)行粉碎。并且在適宜的霧化器中把按此獲得的表面涂覆有表面活性劑的粒狀藥物分散在所選擇的噴射劑中，如在超聲處理的協(xié)助下。為了共溶劑的溶解效果最低并由此提高該分散體系的穩(wěn)定性，在經(jīng)涂覆的溶劑化物和噴射劑合并后可優(yōu)選地加入一些共溶劑。
用于涂覆藥物粒狀表面活性劑的量相對藥物而言，理想范圍為0.1-10%W/W，優(yōu)選1-10%W/W。如表面活性劑以表面涂覆物的形式存在時，可有利地選擇此量形成表面活性劑涂<p>
式中R為烷基或芳基，和x為約7至約8，000的整數(shù)。“A”代表封閉硅酮鏈終端的基團(tuán)。
取代在硅氧烷鏈上(R)或在鏈端(A)的烷基或芳基可有任何結(jié)構(gòu)，只要所形成的硅酮在室溫下是流體，憎水，用于頭發(fā)時沒有刺激、毒性或其它危害，與組合物的其它組分相容，在一般使用和儲存條件下化學(xué)穩(wěn)定，能沉積在頭發(fā)上并調(diào)理頭發(fā)。
適合的A基團(tuán)包括甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基和芳氧基。硅原子上的兩個R可代表相同或不同的基團(tuán)。優(yōu)選兩個R代表相同的基團(tuán)。適合的R基團(tuán)包括甲基，乙基，丙基，苯基，甲苯基和苯甲基。優(yōu)選的硅酮是聚二甲基硅氧烷，聚二乙基硅氧烷，和聚甲基苯基硅氧烷。特別優(yōu)選聚二甲基硅氧烷。
提示適合的硅酮流體的參考文獻(xiàn)包括Geen的U.S.2，826，551;Drakoff 1976年6月22日授權(quán)的U.S.3，964，500;Pader的U.S.4，364，837;和Woolston的英國專利849，433。所有這些專利均引入供參考。Silicon Compounds(Petrarch Systems Ins.1984)也引入這里作參考。此參考文獻(xiàn)提供了適宜的硅酮流體的一個很寬的清單(盡管非全部)。
特別優(yōu)選的氣霧劑包含舒喘寧(如游離堿或硫酸鹽)或salmeterol(如xinafoate鹽)和二丙酸氯地米松一水合物的組合物。salmeterolxinafoate及二丙酸氯地米松一水合物的組合物是最優(yōu)選的。
本發(fā)明的制劑可在適當(dāng)?shù)娜萜髦杏萌绯暡ㄌ幚淼姆椒▽⑺幬锖退拥乃稚⒂谒x擇的噴射劑中的方法來制備。
根據(jù)本發(fā)明的制劑放置時微弱地形成絮凝懸浮體，但是出乎意料的是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此懸浮體經(jīng)輕輕攪拌即可容易地再分散以在加壓吸收器中適于使用的具有極好散發(fā)特性的懸浮體，即使長期貯存也是如此。鑒于該制劑基本上無味和無臭，且比常規(guī)制劑刺激性小，毒性低，所以根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑減少或避免如表面活性劑、助溶劑、賦形劑的使用也是有益的。
本發(fā)明氣霧劑的化學(xué)物理穩(wěn)定性和藥物制劑可接受性，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)來測定。例如該產(chǎn)品在延長貯存后，通過HPLC(高效液相色譜)分析測定其成分的化學(xué)穩(wěn)定性。物理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以用如漏氣試驗(yàn)、閥導(dǎo)出試驗(yàn)(每啟動一次的平均噴出的重量)，劑量重復(fù)性試驗(yàn)(每啟動一次的活性成分)和噴霧分布分析等常規(guī)分析技術(shù)來獲得。
本發(fā)明氣霧劑的粒度分布是十分令的滿意的，可用如階式碰撞或“Twin Impinger”分析法等常規(guī)技術(shù)來測定。此處用的“Twin Impinger”分析法指在英國藥典(1988年，第A204-207頁，附錄ⅩⅦC)中定義的方法“Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalatiens using apparatus A”。這種技術(shù)能計(jì)算氣霧劑“可呼吸部分”。此處“可呼吸部分”指下部碰撞室中用上述的雙取樣器法收集的活性成分的量，該量是用每啟動一次釋出的活性成分總量的百分?jǐn)?shù)來表示的。業(yè)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的制劑按重量計(jì)算藥物的可呼吸部分為20%或更高，優(yōu)選25%-70%，如30-60%。
本發(fā)明的制劑可裝在適于釋出藥用氣霧劑的罐中，此罐通常包括一能耐受所用噴射劑蒸汔壓力的容器，如使用塑料或涂覆塑料的玻璃瓶或優(yōu)選金屬瓶，如可任意陽極化的、涂清漆和/或涂塑料的鋁瓶，用計(jì)量閥密封此容器，此計(jì)量閥被設(shè)計(jì)成每啟動一次能釋出計(jì)算量的制劑，并裝有一墊圈以防止閥泄漏噴射劑。此墊圈可為任何適宜的彈性材料，如低密度聚乙烯、氯丁基(chlorobutyl)、黑和白丁二烯-丙烯腈橡膠、丁橡膠和氯丁橡膠。適宜的閥門是氣霧劑工業(yè)上公知的能從市面上買到的，如Valois France(例如DF10、DF30、DF60)、Bespak plc UK(如Bk300、Bk356)和3M-Neotechnic Ltd.UK(如SpraymiserTM)。
制造藥用氣霧劑領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的常規(guī)批量生產(chǎn)方法和設(shè)備都可被用于商業(yè)性地大批量生產(chǎn)填充罐，例如，一種批量生產(chǎn)制造方法是把計(jì)量閥曲貼在鋁瓶上而形成空罐，將粒狀藥物和水加到配料容器中，并加壓使液化的噴射劑經(jīng)配料容器進(jìn)入制得的容器中?；旌纤幬飸腋◇w后再循環(huán)到填充機(jī)并經(jīng)計(jì)量閥把藥物懸浮體的等分樣裝入所說罐內(nèi)。另一批量生產(chǎn)方法是，在含水噴射劑中制備藥物懸浮體前先將水溶解于液態(tài)的噴射劑中，然后用常規(guī)方法加壓將藥物懸浮體裝入空罐內(nèi)。一般來說，如制備多批，每批填充罐要核對重量，編批號，并包裝入盤以貯存，然后再進(jìn)行釋放實(shí)驗(yàn)。
在用于形成向患者肺和鼻腔給藥的計(jì)算劑量吸入器前，通常把每一個填充的罐固定在一個適宜的槽形器件上。適宜的槽形器件包括如一種閥門啟動器和圓筒錐形通道，可使藥物從填充罐釋出后經(jīng)計(jì)量閥到患者的鼻或口腔內(nèi)，如接口管驅(qū)動器。計(jì)算劑量的吸入器被設(shè)計(jì)成每啟動或每“噴”一次釋出固定單位劑量的藥，如每噴一次釋出10-5000μg范圍的藥。
藥物可用來治療輕度、中度或嚴(yán)重急性或慢性癥狀病，或用作預(yù)防性治療。準(zhǔn)確地說，給藥的準(zhǔn)確劑量取決于患者的年齡和癥狀，當(dāng)然對于使用特殊粒度的藥物和給藥次數(shù)仍以醫(yī)囑為準(zhǔn)，當(dāng)使用幾種藥物的組合物時，一般而言，該組合物中每一成分的劑量是單獨(dú)使用該成分時的劑量。一般地，給藥可以是一次或多次，如每天1-8次，每次噴如1、2、3或4次。
每天的適宜劑量可為如100-2000μg范圍的二丙酸氯地米松，這取決于病情。
因此，如閥門每啟動一次可釋出50、100、200或250μg的二丙酸氯地米松。用于計(jì)算劑量的吸入器，每一填充罐含有100、160或240個計(jì)算劑量或可噴100、160或240次的藥物。
其中所說的填充罐和計(jì)算劑量的吸入器是本發(fā)明更進(jìn)一步的目的。
本發(fā)明的另一目的是涉及治療如氣喘呼吸疾病的方法。該法包括通過吸入所描述的有效劑量的制劑進(jìn)行給藥。
以下非限制性的實(shí)施例來對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1稱取微粉化的二丙酸氯地米松(68mg)與水(6.1mg)一起置于清潔、干燥、涂覆塑料的玻璃瓶中，加入真空燒瓶中干燥的(約17ppm H2O)1，1，1，2-四氟乙烷(至18.2g)，迅速用劑量閥密封此瓶，所得氣霧劑(330ppm H2O)每噴75.8mg時，釋放出250μg二丙酸氯地米松(一水合物)。
實(shí)施例2把微粉化的二丙酸氯地米松一水合物(52.2g)、水(44ml)和1，1，1，2-四氟乙烷(至72.8kg)加到一壓力容器中，并用高剪切混合器完全混合，在加壓下用常規(guī)填充設(shè)備經(jīng)閥進(jìn)行裝填，將懸浮體等分試樣(18.2g)裝入用計(jì)量閥密封的鋁瓶中，所得此吸入器包含6.5ppm加入水和13.04mg二丙酸氯地米松一水合物。每噴75.8mg此氣霧劑釋出50μg二丙酸氯地米松。
實(shí)施例3把微粉化的二丙酸氯地米松一水合物(260.7g)、水(44ml)和1，1，1，2-四氟乙烷(至72.8kg)加到壓力容器中，用高剪切混合器充分混合，在加壓下用常規(guī)填充設(shè)備經(jīng)閥進(jìn)行填充，將此懸浮體的等分試樣(18.2g)裝入用計(jì)量閥密封的鋁瓶中，所得吸入器包含605ppm加入水，62.5mg二丙酸氯地米松一水合物，每噴75.8mg該氣霧劑釋出250μg二丙酸氯地米松。
實(shí)施例4稱取微粉化的二丙酸氯地米松一水合物(62mg)與6μl水一起直接加到開口鋁瓶中，然后裝上計(jì)量閥，該瓶在加壓下經(jīng)閥加入1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(至21.4g)所得此氣霧劑包含280ppm加入水，且每噴89.2mg釋出258.3μg二丙酸氯地米松一水合物。
權(quán)利要求
1.一種藥用氣霧劑制劑，包含(a)二丙酸氯地米松一水合物，所說一水合物粒度基本上均小于20μm；(b)除所說一水合物晶體中的水外，占制劑重量至少0.015%的水；和(c)一種氟烴或含氫氯氟烴噴射劑。
2.一種藥用氣霧劑制劑，它主要由二丙酸氯地米松一水合物，至少0.015%重量的水和一種或多種氟烴或含氫氟烴噴射劑組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，包含0.015-0.1%重量的加入水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一制劑，包含至少0.026%重量的加入水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一制劑，包含0.026-0.08%重量的加入水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一制劑，其中噴射劑包含一種C1-4含氫氟烴。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中所說的噴射劑包含1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中所說的噴射劑包含1，1，1，2-四氟乙烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，包含0.03-0.08%重量的加入水，和作為噴射劑的1，1，1，2-四氟乙烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，包含0.02-0.05%重量的加入水和作為噴射劑的1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的任一制劑，其中所說二丙酸氯地米松一水合物的含量占制劑總重量為0.005-10%W/W。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任一制劑，包括含有一種或多種另加活性成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的制劑，包含Salmeterol或舒喘寧或其生理上可接受的鹽與二丙酸氯地米松一水合物組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的制劑，包含舒喘寧和二丙酸氯地米松一水合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的制劑，包含Salmeterol xinafoate和二丙酸氯地米松一水合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15的任一制劑，該制劑具有20%或20%以上重量藥物的可呼吸部分。
17.一種適于釋出藥用氣霧劑制劑的罐，該罐包含一種能耐所用噴射劑蒸汽壓的容器，此容器是用計(jì)量閥密封并包含藥用氣霧劑制劑，該制劑包含(a)二丙酸氯地米松一水合物，所有一水合物的粒度基本上均小于20μm，(b)除存在于所說一水合物晶體中的水外，至少含有占制劑重量0.015%的水;和(c)一種氟烴或含氫氟烴噴射劑。
18.一種計(jì)算劑量吸入器，該吸入器包含一種權(quán)利要求17中所說的固定在一適宜槽形裝置上的罐。
19.一種治療呼吸病的方法，該方法包括通過吸入有效量的藥用氣霧劑制劑進(jìn)行給藥，該制劑包含(a)二丙酸氯地米松一水合物，所用一水合物的粒度均小于20μm。(b)除所說一水合物晶體中的水外，至少含有占制劑重量0.015%的水;和(c)一種氟烴或含氫氯氟烴噴射劑。
20.一種制備權(quán)利要求1-16的任一藥用氣霧劑制劑的方法，該方法包括把所說藥物和加入水分散在噴射劑中。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過吸入給藥的氣霧劑制劑，特別是一種藥用氣霧劑制劑，該制劑包含(a)二丙酸氯地米松一水合物，所有水合物的粒度基本上均小于20μm；(b)除存在于所說一水合物晶體中水外，至少含有占制劑重量0.015％的水；和(c)一種氟烴或含氫氯氟烴噴射劑。也描述了一種通過吸入有效量的所定義的藥用氣霧劑制劑，進(jìn)行給藥的治療呼吸病的方法。
文檔編號A61K9/00GK1078633SQ93102529
公開日1993年11月24日 申請日期1993年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月6日
發(fā)明者P·J·尼爾, A·J·泰勒 申請人:格拉克索公司