專利名稱：：包含5-甲基-(6s)-四氫葉酸鹽的穩(wěn)定化顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含結(jié)晶形式的5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑的小型穩(wěn)定化顆粒。所述顆粒為5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽提供穩(wěn)定性，且便于加入到諸如糯米紙囊劑(wafer)等單位劑型中。
背景技術(shù)：
：在孕婦中，低葉酸血清水平的校正需要至少2個(gè)月，且儲(chǔ)備物僅能持續(xù)很少幾周。根據(jù)公共健康機(jī)構(gòu)的推薦，全部即將懷孕的婦女應(yīng)該每天服用400μg葉酸以降低新生兒缺陷的風(fēng)險(xiǎn)(MMWRMorb.Mortal,ffkly.Rep.1992；41(RR-14):1_7)。在非連續(xù)口服避孕藥前或在獲得陽性懷孕測試后立即補(bǔ)充葉酸可能不足以最大程度保護(hù)發(fā)育的胎兒。此外，對口服避孕藥的婦女進(jìn)行的多項(xiàng)研究顯示她們的葉酸血清水平低于陰性對照。推測此現(xiàn)象的機(jī)制包括聚谷氨酸鹽吸收降低、葉酸分泌增加、葉酸結(jié)合蛋白的產(chǎn)生增加和葉酸依賴性肝微粒體酶的誘導(dǎo)。因此，口服避孕藥對象中葉酸血清水平的降低為在非連續(xù)使用口服避孕藥后3至6個(gè)月內(nèi)即將懷孕的對象帶來了額外的風(fēng)險(xiǎn)。因此，理想地，應(yīng)將葉酸加入口服避孕藥中，因?yàn)閼言星捌谶m當(dāng)?shù)娜~酸攝取有助于防止很多先天畸形，包括神經(jīng)管缺陷，如脊柱裂(脊髓和脊柱的不完全封閉)、無腦畸形(嚴(yán)重的腦發(fā)育不全)和腦突出(腦組織從顱骨的異常開口處突出至皮膚)。全部這些缺陷在懷孕的最初28天內(nèi)(通常甚至在婦女知道其懷孕前)發(fā)生。然而，將葉酸加入口服避孕藥中會(huì)引起嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槠鋵⒁种凭S生素B12缺乏癥，如貧血。例如，葉酸能校正與維生素B12缺乏相關(guān)的貧血，但不幸地是，葉酸將不會(huì)校正由維生素B12缺陷導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)中的變化。因此，如果不治療維生素B12缺乏，將發(fā)生永久的神經(jīng)損傷。WO08/003432中提示將諸如在前藥葉酸很復(fù)雜分解代謝途徑中形成的天然葉酸衍生物，即5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽等四氫葉酸加入口服避孕藥中。將5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽加入口服避孕藥中應(yīng)該提供與葉酸相關(guān)的全部有益效果，但仍有掩蓋維生素B12缺乏的貧血的可能缺點(diǎn)。然而，5-甲基_(6S)_四氫葉酸鹽極度不穩(wěn)定且對氧化和潮濕高度敏感。因此，將5-甲基46S)-四氫葉酸鹽加入諸如口服避孕藥等固體口服藥物是對現(xiàn)有配方設(shè)計(jì)觀點(diǎn)的很大挑戰(zhàn)。所得固體藥物組合物不僅應(yīng)在儲(chǔ)存期間顯示出滿意的穩(wěn)定性(相對于5-甲基46S)-四氫葉酸鹽)，而且組合物自身的制備也被認(rèn)為有問題，因?yàn)轭A(yù)計(jì)在制備過程中暴露于氧化賦形劑、潮氣和/或露天會(huì)引起5-甲基-^S)-四氫葉酸鹽的降解，所以應(yīng)避免上述暴露。而且，口服避孕藥5-甲基_(6S)_四氫葉酸鹽被認(rèn)為是活性成分。因此，維生素補(bǔ)充產(chǎn)品中常用的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性測量，如過劑量和更寬的規(guī)格界限不適用于口服避孕藥。維生素補(bǔ)充產(chǎn)品中的常規(guī)過劑量為至多25%，且在一些維生素補(bǔ)充產(chǎn)品中Metafolin的劑量比推薦的每日劑量(O.45mg)高O.6-5.6mg。因?yàn)楫?dāng)以低濃度加入藥物組合物中時(shí)穩(wěn)定性問題更顯著，所以包含低劑量5-甲基46S)-四氫葉酸鹽的穩(wěn)定藥物組合物的制備本身極富挑戰(zhàn)。WO08/003432中已描述了包含5_甲基-(6S)-四氫葉酸鹽的穩(wěn)定的藥物組合物。WO03/070255描述了用于避孕和激素替代療法的試劑盒，其包含一種或多種類固醇，如雌激素和孕激素；一種或多種四氫葉酸組分；和維生素B12。US6，190，693涉及適用于口服避孕藥或激素替代療法的藥物組合物，其包含葉酸。US6，011，040涉及四氫葉酸在影響同型半胱氨酸水平，特別是輔助同型半胱氨酸再甲基化中的應(yīng)用。US6，441，168描述了5_甲基四氫葉酸的穩(wěn)定的結(jié)晶鹽。需要提供穩(wěn)定5-甲基_(6S)_四氫葉酸鹽的替代方法。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-甲基_(6S)_四氫葉酸鹽可通過加入至諸如蠟等保護(hù)劑或用諸如蠟等保護(hù)劑包衣來穩(wěn)定。所得顆?？杉尤氲饺魏芜m合的劑型中，但特別適合于加入到薄糯米紙囊劑中。盡管可以將諸如孕酮和/或雌激素等藥物包含在常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)口服片劑或膠囊劑中以提供準(zhǔn)確和一致的劑量，但是這樣的遞送形式在藥物的給藥和制備中均具有一些不足。例如，據(jù)估計(jì)約50%的人群在吞咽片劑時(shí)有困難(參見，Seager,J.Pharmacol.Pharm.1998；50;375_382)，并且諸如不會(huì)或不能吞咽片劑或膠囊劑的兒童或者老年人的患者代表了對制藥工業(yè)的挑戰(zhàn)。制藥工業(yè)試圖通過開發(fā)許多不同的藥物遞送系統(tǒng)來應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，包括口腔內(nèi)快速崩解片劑、攝入前在液體中崩解的片劑、液體和糖漿劑、口膠劑(gums)、甚至是透皮貼劑。然而，這些藥物遞送系統(tǒng)的每一種均可以具有它們自身的問題。透皮貼劑可能不方便、不舒適并且生產(chǎn)成本較高。此外，通過皮膚的藥物流(drugflux)也會(huì)引起非常復(fù)雜的給藥問題。液體特別適用于兒童。然而，液體劑可能對于成人不方便并且其配制、包裝和運(yùn)輸可能相對昂貴。也可以使用可在攝入前溶解于液體中的片劑。但是由于它們需要提供液體和飲用容器，因此它們也可能非常不方便。而且，即使在使用泡騰片時(shí)，崩解和/或溶出也需要時(shí)間。最后，因?yàn)檫@些藥物遞送系統(tǒng)通常會(huì)在玻璃杯中留下顆粒和/或渣滓，所以它們可能非常麻煩。諸如咀嚼片劑或自崩解片劑的口腔內(nèi)快速崩解片劑提供了極大的方便。然而，咀嚼片劑或自崩解片劑通常產(chǎn)生實(shí)際味道掩蓋問題，因?yàn)榫捉绖?dòng)作能夠破壞保護(hù)性包衣。此外，咀嚼片劑或自崩解片劑通常伴有令人不快的口感。而且，對于這類固體形狀物體的吞咽、咀嚼或哽塞的畏懼仍然為某些人群所擔(dān)憂。另外，這類多孔且低壓模制片劑的脆性/易碎性使得它們難以攜帶、儲(chǔ)存、處理、以及向患者，特別是兒童和老年患者給藥。因此，需要具有改善的患者依從性的可靠的遞送系統(tǒng)，即容易給藥并且使患者不論在何時(shí)何地需要均可不連續(xù)地服用他們的藥物。與上述藥物遞送系統(tǒng)相比，水溶性膜(糯米紙囊劑)提供許多優(yōu)勢。通常，這樣的糯米紙囊劑快速地溶解于口腔中的唾液，從而釋放活性成分，然后所述活性成分又可以至少部分通過含服途徑被吸收，因此減少或甚至避免了肝臟的代謝(“首過代謝”)。雖然在許多情況下這樣的糯米紙囊劑代表了上述藥物遞送系統(tǒng)的令人感興趣的替代物，但是在某些情況中并不一定期望藥品在口中的快速溶出(因而含服給藥)。例如，許多活性成分具有令人不快的味道(例如苦味)，如合成激素屈螺酮。當(dāng)這樣的活性成分從糯米紙囊劑中快速溶出時(shí)，這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生由于令人不快的味道而不為患者所接受的產(chǎn)品。因此，這樣的活性成分的味道掩蓋代表了一個(gè)難題。此外，與已獲得批準(zhǔn)并上市的口服片劑或膠囊劑相比，通過糯米紙囊劑的含服給藥會(huì)需要調(diào)整劑量。這又意味著在這樣的情況下管理機(jī)構(gòu)通常會(huì)要求完整的臨床試驗(yàn)以證實(shí)這樣的改進(jìn)產(chǎn)品的安全性和功效。因此，在需要已獲得批準(zhǔn)并上市的口服片劑或膠囊劑的生物等效替代物的情況下，可能由于這一特殊藥物遞送系統(tǒng)所提供的許多優(yōu)勢(無需吞咽、咀嚼等)仍期望利用糯米紙囊劑技術(shù)。然而必須改進(jìn)這一藥物遞送系統(tǒng)使得通過含服途徑的吸收得以避免，并且必須確?；钚猿煞衷谥敝恋竭_(dá)胃或任選地到達(dá)小腸之前不會(huì)有效溶出。如上所述，無疑還需要有效的味道掩蓋?？偠灾枰@樣的藥物遞送系統(tǒng)，其中活性成分的令人不快的味道被有效掩蓋。此外，或者可選擇地，需要這樣的藥物遞送系統(tǒng)，其與標(biāo)準(zhǔn)IR口服片劑或膠囊劑生物等效，但同時(shí)不具有這樣的標(biāo)準(zhǔn)口服IR片劑或膠囊劑的缺點(diǎn)。發(fā)明人提供藥物遞送系統(tǒng)，其一方面利用糯米紙囊劑的有益性質(zhì)，而另一方面確?；钚猿煞值牧钊瞬豢斓奈兜赖靡杂行а谏w。這是通過以下方式實(shí)現(xiàn)的確保一旦糯米紙囊劑基質(zhì)在唾液中(快速)溶解，則由于合適的保護(hù)劑的存在，治療活性劑不在口中溶出(并因而不通過含服途徑給藥)而是通過正常的吞咽轉(zhuǎn)運(yùn)到有效釋放治療活性劑的胃和/或腸中。在可以容易地適應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)IR口服片劑或膠囊劑參比品生物等效的系統(tǒng)的意義上，本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)非常靈活。US4，800,087中記載了矯味咀嚼藥物組合物。US2006/0105038中記載了矯味口腔崩解片劑(ODT)。WO00/30617中記載了矯味包衣系統(tǒng)。WO03/030883中記載了矯味糯米紙囊劑。EPI787640中記載了矯味散劑和顆粒劑。US2007/0148230中記載了包含藥物的顆粒和包含這些顆粒的固體制劑。WO2008/040534中記載了非粘膜粘著膜(Non-mucoadhesivefilm)劑型以及用于延緩藥物從口腔崩解膜經(jīng)口腔粘膜的吸收的技術(shù)和方法。根據(jù)這一文件，將多奈哌齊與EudragitEPO混合導(dǎo)致產(chǎn)生活性化合物的立即釋放特性。WO2007/109057中記載了包含可食用堿劑作為矯味劑的固體劑型。WO00/42992中記載了用于粘膜遞送的組合物和方法。這一文件還公開了其中活性物質(zhì)被包封在聚合物中的劑量單位。WO2006/055142中記載了通過凝聚法制備的矯味藥物組合物。US7，225，876中記載了包含緩釋顆粒的組合物。WO2007/074472教導(dǎo)了當(dāng)作為口腔溶解片劑攝入時(shí)，例如粒度>IOOym的填充劑顆粒產(chǎn)生粗糙的、砂樣的或砂質(zhì)的口感。此外，這一文件還公開了改善口感的方法。Xu等人，IntJPharm2008；359;63記載了用于口腔崩解片劑的矯味微球。然而，活性劑較快地從這些顆粒釋放，并且未實(shí)現(xiàn)完全的味道掩蓋。US2007/0292479記載了用于跨粘膜含服施用的膜狀系統(tǒng)。此外，記載于US2007/0292479中的這一膜狀系統(tǒng)包含大量的環(huán)糊精。SIPather、MJRathbone和SSeneliExpertOpinDrugDeliv2008;5;531綜述了含服藥物遞送系統(tǒng)的現(xiàn)狀和未來，并對開發(fā)含服劑型中遇到的困難和挑戰(zhàn)提供了見解。鑒于這些現(xiàn)有技術(shù)文件，本發(fā)明所要解決的問題包括但不限于將5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽配制為薄口服膜(糯米紙囊劑)，以避免在制備和儲(chǔ)存期間的降解；包封5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽以增加其穩(wěn)定性；提供包含5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽的包封顆粒，所述包封顆粒的大小使得其適合薄膜形式(糯米紙囊劑)的藥物遞送系統(tǒng)；配制包含5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽的包封顆粒，使得當(dāng)其從藥物遞送系統(tǒng)被釋放進(jìn)入口中時(shí)不產(chǎn)生任何粗糙的、砂樣的或砂質(zhì)的口感；將包含5-甲基-^S)-四氫葉酸堿土金屬鹽的包封顆粒均勻地加入至薄膜(糯米紙囊劑)形式的單位劑型中；在制備和/或存儲(chǔ)期間，將包含5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽顆粒的包封顆粒加入至包含水溶性基質(zhì)聚合物的水溶性薄膜中而不需要溶解、提取或另外改變5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽的穩(wěn)定晶型。
發(fā)明內(nèi)容第一方面，本發(fā)明涉及包含顆粒的單位劑型，其中所述顆粒包含結(jié)晶形式的5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，且其中所述顆粒的d9(l粒度<280μm。另一方面，本發(fā)明涉及包含顆粒的組合物，其中所述顆粒包含結(jié)晶形式的5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，且其中所述顆粒的d9(l粒度<280μm。以下說明書和權(quán)利要求中更清楚地說明本發(fā)明的其它方面。具體實(shí)施例方式定義在上下文中，術(shù)語“5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽”包括5-甲基-(6S)-四氫葉酸的Be、Mg、Ca、Sr和Ba鹽，特別是5_甲基-(6S)-四氫葉酸的Mg和Ca鹽。特別優(yōu)選的鹽是5-甲基-(6S)-四氫葉酸的Ca鹽。5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽，如5-甲基-(6S)-四氫葉酸的鈣鹽應(yīng)為結(jié)晶形式，如US6，441，168詳述的I型晶形。5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣的I型晶形可商購自MerckKGaA的商品Metafolin。在上下文中，術(shù)語“孕酮”(有時(shí)也稱為“促孕素”或“孕激素”)包括作為孕酮受體激動(dòng)劑的合成激素化合物。該術(shù)語還意圖包括孕酮的全部異構(gòu)形式及物理形式，包括水合物、溶劑合物、鹽及復(fù)合物，例如與環(huán)糊精的復(fù)合物。孕酮的具體實(shí)例包括但不限于選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮(去甲脫氫羥孕酮)、地諾孕素、醋酸炔諾酮(醋炔諾酮)、雙醋炔諾醇、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美屈孕酮、諾孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、替勃龍、醋酸環(huán)丙孕酮、地諾孕素以及屈螺酮的孕酮。優(yōu)選的孕酮為孕二烯酮、地諾孕素和屈螺酮，特別是屈螺酮。如上文所討論的，孕酮可以與環(huán)糊精復(fù)合。術(shù)語“雌激素”意圖包括表現(xiàn)出雌激素活性的全部化合物(天然或合成的留體或非甾體化合物)。這樣的化合物特別包括綴合的雌激素(conjugatedestrogens)和植物雌激素。該術(shù)語還意圖包括雌激素的全部異構(gòu)形式和物理形式，包括水合物、溶劑合物、鹽和復(fù)合物，例如與環(huán)糊精的復(fù)合物。更具體地，所述雌激素可選自炔雌醇、包括雌二醇的治療可接受的衍生物(包括酯)在內(nèi)的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和綴合的雌激素，所述綴合的雌激素包括綴合的馬雌激素，例如硫酸雌酮、17β_硫酸雌二醇、17α-硫酸雌二醇、硫酸馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮硫酸酯、17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯、硫酸馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮硫酸酯、17α-二氫馬萘雌酮硫酸酯。特別令人感興趣的雌激素選自炔雌醇、雌二醇、雌二醇氨基磺酸酯、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇以及硫酸雌酮。更優(yōu)選地，雌激素為炔雌醇或雌二醇。最優(yōu)選的雌激素為炔雌醇。如上文所討論的，雌激素可與環(huán)糊精復(fù)合。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“雌二醇的治療可接受的衍生物”是指雌二醇的酯；雌二醇和雌二醇酯的鹽，如鈉鹽；以及本領(lǐng)域已知的其它衍生物。通常，雌二醇的酯在雌二醇的3位或7位。雌二醇的代表性酯的具體實(shí)例包括雌二醇戊酸酯、雌二醇乙酸酯、雌二醇丙酸酯、雌二醇庚酸酯、雌二醇i^一酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇環(huán)戊丙酸酯、雌二醇硫酸酯、雌二醇氨基磺酸酯，以及其鹽。在雌二醇酯中，特別優(yōu)選雌二醇戊酸酯。術(shù)語“雌二醇”意圖表示可以為17-α-雌二醇或17-β-雌二醇形式的雌二醇。優(yōu)選地，雌二醇為17-β-雌二醇的形式。術(shù)語“雌二醇”還涵蓋了雌二醇的水合形式，特別是半水合雌二醇。術(shù)語“雌激素-環(huán)糊精復(fù)合物”或“與環(huán)糊精復(fù)合的雌激素”意圖表示雌激素和環(huán)糊精的復(fù)合物，其中雌激素分子至少部分地插入環(huán)糊精分子的內(nèi)腔中。雌激素和環(huán)糊精的摩爾比可調(diào)節(jié)至任何期望的數(shù)值。在本發(fā)明令人感興趣的實(shí)施方案中，雌激素和環(huán)糊精的摩爾比為約2:I至I:10，優(yōu)選約I:I至I:5，最優(yōu)選約I:I至I:3，例如I:I或I:2。此外，雌激素分子可至少部分地插入兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)糊精分子的內(nèi)腔中，例如單個(gè)的雌激素分子可插入兩個(gè)環(huán)糊精分子中以得到雌激素和環(huán)糊精I(xiàn):2的比例。類似的，該復(fù)合物可包含多于一個(gè)的至少部分地插入單個(gè)環(huán)糊精分子中的雌激素分子，例如兩個(gè)雌激素分子可至少部分地插入單個(gè)環(huán)糊精分子中以得到雌激素和環(huán)糊精2I的比例?？筛鶕?jù)例如US5，798，338和EPI353700中所記載的本領(lǐng)域已知的方法獲得雌激素和環(huán)糊精的復(fù)合物。術(shù)語“炔雌醇-β-環(huán)糊精復(fù)合物”意圖表示炔雌醇和β-環(huán)糊精的任意摩爾比的復(fù)合物。然而，炔雌醇環(huán)糊精復(fù)合物通常為一分子炔雌醇和兩分子環(huán)糊精的復(fù)合物，即I:2炔雌醇-β-環(huán)糊精復(fù)合物。術(shù)語“孕酮-環(huán)糊精復(fù)合物”或“與環(huán)糊精復(fù)合的孕酮”意圖表示孕酮和環(huán)糊精的復(fù)合物，其中孕酮分子至少部分地插入環(huán)糊精分子的內(nèi)腔中。孕酮和環(huán)糊精的摩爾比可調(diào)節(jié)至任何期望的數(shù)值。在本發(fā)明令人感興趣的實(shí)施方案中，孕酮和環(huán)糊精的摩爾比為約2:I至I:10，優(yōu)選約I:I至I:5，最優(yōu)選約I:I至I:3。此外，孕酮分子可至少部分地插入兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)糊精分子的內(nèi)腔中，例如單個(gè)的孕酮分子可插入兩個(gè)環(huán)糊精分子中以得到孕酮和環(huán)糊精I(xiàn):2的比例。類似的，該復(fù)合物可包含多于一個(gè)的至少部分地插入單個(gè)環(huán)糊精分子中的孕酮分子，例如兩個(gè)孕酮分子可至少部分地插入單個(gè)環(huán)糊精分子中以得到孕酮和環(huán)糊精2I的比例?？筛鶕?jù)例如US6，610，670和本文的參考文獻(xiàn)中所記載的本領(lǐng)域已知的方法獲得孕酮和環(huán)糊精的復(fù)合物。術(shù)語“屈螺酮-β-環(huán)糊精復(fù)合物”意圖表示如US6，610，670所記載的屈螺酮和β-環(huán)糊精的任意摩爾比的復(fù)合物。然而，屈螺酮-環(huán)糊精復(fù)合物通常為一分子屈螺酮和三分子β-環(huán)糊精復(fù)合物的復(fù)合物，即I:3屈螺酮-β-環(huán)糊精復(fù)合物。術(shù)語“環(huán)糊精”意圖表示環(huán)糊精或其衍生物以及多種環(huán)糊精的混合物、多種環(huán)糊精衍生物的混合物以及多種環(huán)糊精和它們的衍生物的混合物。環(huán)糊精可選自α-環(huán)糊精、環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精以及它們的衍生物?？蓪Νh(huán)糊精進(jìn)行修飾使得大環(huán)的一些或全部伯醇羥基或仲醇羥基被烷基化或?；?。修飾這些羥基基團(tuán)的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，并且許多這樣的經(jīng)修飾的環(huán)糊精可商購獲得。因此，環(huán)糊精的一些或全部羥基可被O-R基團(tuán)或O-C(O)-R基團(tuán)取代，其中R為任選取代的Cu-烷基、任選取代的C2_6_烯基、任選取代的C2_6_塊基、任選取代的芳基或雜芳基。因此，R可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戍基或己基，即O-C(O)-R可以是乙酸酯。此外，可以僅在大環(huán)的一面將羥基全芐基化、全苯甲?；?、芐基化或苯甲酰化，即僅將1、2、3、4、5或6個(gè)羥基芐基化或苯甲酰化。自然地，還可以僅在大環(huán)的一面將羥基全烷基化或全?；?例如全甲基化或全乙酰化)、烷基化或酰化(例如甲基化或乙?；?，即僅將1、2、3、4、5或6個(gè)羥基烷基化或酰化，例如甲基化或乙?；３Ｓ玫沫h(huán)糊精為羥丙基-β-環(huán)糊精、DIMEB、RAMEB和磺基烷基醚環(huán)糊精，例如磺丁基醚環(huán)糊精(可以以商標(biāo)名Captisol購得)。盡管確實(shí)涵蓋了與環(huán)糊精復(fù)合的活性成分，但是在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，所述組合物不包含任何環(huán)糊精。在上下文中，術(shù)語“Cf烷基”意圖表示具有I至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和經(jīng)鏈，例如甲基；乙基；丙基，例如正丙基和異丙基；丁基，例如正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；戊基，例如正戊基、異戊基和新戊基，以及己基，例如正己基和異己基。類似的，術(shù)語“(V4-烷基”意圖表示具有I至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，例如甲基；乙基；丙基，例如正丙基和異丙基；以及丁基，例如正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。盡管上文描述了孕酮和雌激素的多種環(huán)糊精復(fù)合物，但是目前無論孕酮或是雌激素均優(yōu)選不與環(huán)糊精復(fù)合。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的單位劑型不包含環(huán)糊精。在上下文中，術(shù)語“固體分散體”以其被普遍接受的含義使用，即作為其中分散相由無定形顆粒或結(jié)晶顆?；騿蝹€(gè)分子(分子分散體)組成的分散體。因此，當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“固體分散體”表示組分A(例如治療活性劑)以小顆粒水平或甚至以分子水平(分子分散體)分散在另一組分B(例如保護(hù)劑)中的任何固體體系。在上下文中，術(shù)語“分子分散的”或“分子分散體”以其普遍接受的含義使用，即作為其中分散相由單個(gè)分子組成的分散體。因此，當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“分子分散的”或“分子分散體”表示組分A(例如治療活性劑)以分子水平分散在另一組分B(例如保護(hù)劑)中的任何固體、半固體或液體體系，使得組分A既不能以結(jié)晶形式通過X射線衍射分析來檢測，也不能以顆粒形式通過任何顯微技術(shù)來檢測。也應(yīng)理解，組分A溶解于組分B而與B的性質(zhì)和物理狀態(tài)無關(guān)。因此，術(shù)語“分子分散的”可與術(shù)語“分子溶解的”互換使用。穩(wěn)定性如上所述，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本文所述的顆粒為5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽提供了顯著的穩(wěn)定性。對于5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽的穩(wěn)定性，必須對活性成分進(jìn)行常規(guī)規(guī)格限制。適合的參考為USPXXIX專著“Folicacidtablets”，其規(guī)定了葉酸所宣稱含量的90-115%必需隨后能夠在產(chǎn)品中被確定。本發(fā)明提供的顆粒、組合物和單位劑型滿足上述規(guī)定的要求。換言之，本發(fā)明的顆粒、組合物或單位劑型具有如下的穩(wěn)定性在25°C和60%相對濕度下在密封容器中存儲(chǔ)24個(gè)月后，至少80%，優(yōu)選至少85%，如至少90%初始量的5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽存在于顆粒、組合物或單位劑型中。此外，或者可選擇地，本發(fā)明的顆粒、組合物或單位劑型具有如下的穩(wěn)定性在25°C和60%相對濕度下在密封容器中存儲(chǔ)12個(gè)月后，至少90%初始量的5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽存在于顆粒、組合物或單位劑型中。在上下文中，當(dāng)與5-甲基-(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽聯(lián)合使用時(shí)，術(shù)語“初始量”是指在顆粒、組合物或單位劑型制備后，或者在25°C和60%相對濕度下在密封容器中存儲(chǔ)不超過5天后，即刻測定的5-甲基-^S)-四氫葉酸堿土金屬鹽的量。因此，術(shù)語“初始量”既不表示5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽所宣稱的量，也不表示5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽的理論量，而是指如上所述的在其制備后，或在存儲(chǔ)較短時(shí)間后，即刻測定的存在于顆粒、組合物或單位劑型中的5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽的量。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的顆粒、組合物或單位劑型具有如下的穩(wěn)定性在25°C和60%相對濕度下在密封容器中存儲(chǔ)24個(gè)月后，至少80%，優(yōu)選至少85%，如至少90%所宣稱量的5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽存在于顆粒、組合物或單位劑型中。此外，或者可選擇地，本發(fā)明的顆粒、組合物或單位劑型具有如下的穩(wěn)定性在25°C和60%相對濕度下在密封容器中存儲(chǔ)12個(gè)月后，至少90%所宣稱量的5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽存在于顆粒、組合物或單位劑型中。在本發(fā)明中，術(shù)語“所宣稱量”官方宣稱的存在于顆粒、組合物或單位劑型中的5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽的量。5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽的所宣稱量通常可見于宣傳頁所提供的信息中。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的顆粒、組合物或單位劑型具有如下的穩(wěn)定性在25°C和60%相對濕度下在密封容器中存儲(chǔ)6或12個(gè)月后，5-甲基_(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽降解產(chǎn)物的總和為至多10%、優(yōu)選至多8%、更優(yōu)選至多6%、更優(yōu)選至多5%、最優(yōu)選至多4%。5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽降解產(chǎn)物的總和可根據(jù)本文題為“降解產(chǎn)物的測定”一節(jié)來測定。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的顆粒、組合物或單位劑型具有如下的穩(wěn)定性在25°C和60%相對濕度下在密封容器中存儲(chǔ)24個(gè)月后，5-甲基-^S)-四氫葉酸堿土金屬鹽降解產(chǎn)物的總和為至多15%、優(yōu)選至多12%，如至多10%、更優(yōu)選至多8%，如至多6%、更優(yōu)選至多5%、最優(yōu)選至多4%。5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽降解產(chǎn)物的總和可根據(jù)本文題為“降解產(chǎn)物的測定”一節(jié)來測定。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的顆粒、組合物或單位劑型具有如下的穩(wěn)定性在40°C和75%相對濕度下在密封容器中存儲(chǔ)1、2或3個(gè)月后，5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽降解產(chǎn)物的總和為至多10%、優(yōu)選至多8%、更優(yōu)選至多6%、更優(yōu)選至多5%、最優(yōu)選至多4%。5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽降解產(chǎn)物的總和可根據(jù)本文題為“降解產(chǎn)物的測定”一節(jié)來測定。包含保護(hù)劑的顆粒本領(lǐng)域領(lǐng)域人員熟知的各種材料可用作本發(fā)明的保護(hù)劑。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述保護(hù)劑為蠟。蠟的實(shí)例包括動(dòng)物蠟，如蜂蠟、中國蠟、蟲膠蠟、鯨蠟和羊毛蠟；植物蠟，如巴西棕櫚蠟、楊梅蠟、小燭樹蠟、蓖麻蠟、西班牙草臘、小冠巴西棕櫚臘、米糠臘和大豆臘；礦物臘，如地臘(ceresinwax)、褐煤臘、地臘(ozoceritewax)和泥煤臘；石油臘，如石臘和微晶臘；以及合成臘，如聚乙烯臘、Fischer-Tropsch臘、酯化的臘和/或阜化的臘、取代酰胺臘以及聚合的α-烯烴。特別優(yōu)選的蠟是巴西棕櫚蠟。5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和蠟的重量比通常為I:I至I:4，例如為I:1、1:2、1:3或I:4。當(dāng)使用蠟作為保護(hù)劑時(shí)，5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽優(yōu)選用保護(hù)劑包衣。顆粒的粒度至少在一定程度上取決于所使用的保護(hù)劑。當(dāng)巴西棕櫚蠟被用作保護(hù)劑時(shí)，在某些情況下的d9(l粒度測量得到難以置信的高數(shù)值，這歸因于二級聚集物或團(tuán)塊的形成。在糯米紙囊劑的生產(chǎn)中可輕易地分離這樣的聚集物和團(tuán)塊。下文詳細(xì)說明的粒度值是指一級顆粒而不是聚集物和團(tuán)塊的粒度。顆粒的d9(l粒度為彡280μm，例如彡250μm，如彡200μm。在本發(fā)明令人感興趣的實(shí)施方案中，所述顆粒的d9(l粒度為<175μm，例如d9(l粒度為<150μm，如d9(l粒度為^100μm。換言之，包含孕酮和保護(hù)劑的顆粒的d9(l粒度通常為30-280μm，例如40-250μm，如50-200μm或50-150μm。d90粒度的具體實(shí)例包括以下值約30μm、約40μm、約50μm、60μm、70μm、取80μm、取90μm、取100μm>110μm、取120μm、取130μm、取140μm以及約150μm。類似地，d50粒度通常為5_80μm,更典型為10-75μm。d50粒度的具體實(shí)例包括以下值約5μm、約10μm、約15μm、約20μm、約30μm、約40μm、約50μm、約60μm、約70μm以及約80μm。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“d9(l粒度”意圖表示這樣的粒度分布根據(jù)球形顆粒的假設(shè)，至少90%的顆粒的從體積分布曲線計(jì)算得到的粒度小于額定值。類似地，術(shù)語“d5(l粒度”意圖表示這樣的粒度分布根據(jù)球形顆粒的假設(shè)，至少50%的顆粒的從體積分布曲線計(jì)算得到的粒度小于額定值。因此，重要的是注意，本文中每當(dāng)使用術(shù)語“粒度(particlesize)”、“粒度分布”、“粒徑(particlediameter)”、“d9(l”、“d5(l”等時(shí),應(yīng)當(dāng)理解,與其一同使用的具體值或范圍始終意指根據(jù)球形顆粒的假設(shè)，從體積分布曲線測定的。粒度分布可以通過多種技術(shù)例如激光衍射來測定，并且對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。顆粒可以是球形、基本上球形或非球形，例如不規(guī)則形狀的顆?；驒E圓形顆粒。因?yàn)榕c球形顆粒相比，橢圓形顆粒或橢球體傾向于較小程度的沉淀，因此它們能夠由于在膜形成基質(zhì)中保持均勻性而合乎期望。當(dāng)包含于糯米紙囊劑中時(shí)，可以通過如下步驟來測定顆粒的粒度分布將膜形成基質(zhì)溶解，分離受保護(hù)的顆粒，并將該受保護(hù)的顆粒干燥?？梢匀缟纤觯缤ㄟ^激光衍射來測定所得顆粒的粒度分布。例如可使用具有SympatecRhodos模塊氣體分散系統(tǒng)(SympatecRhodosmoduleaerialdispersionsystem)的SympatecHelos激光衍射儀(焦距125mm、氣流體積2.5m3/h、預(yù)壓2巴、分散壓力34巴、光學(xué)濃度O.8-20%、測量時(shí)間2秒、光學(xué)模型根據(jù)球形顆粒的假設(shè)的Fraunhofer)。如從本文提供的實(shí)施例可以理解,包封效率(encapsulationefficiency)高并且通常高于80%，例如高于85%，如高于90%。因此，包封效率通常為80-100%，例如85-100%，如90-100%。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“包封效率”表示加入受保護(hù)顆粒中的治療活性劑的量與用于生產(chǎn)受保護(hù)顆粒的活性劑的量之比。包含5-甲基-^S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑的顆?？闪硗獍x形劑。然而，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，顆?；旧嫌?-甲基-^S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑組成。單位劑型包含5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑的顆?？杉尤氲街T如片劑、膠囊和藥囊(sachets)等任何適合的劑型中。此類單位劑型詳述在EP1214076、EPI257280和WO08/003432中。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的單位劑型為薄膜(糯米紙囊劑)形式，其主要因膜的大表面積而快速溶解，所述膜在暴露于潮濕的口腔環(huán)境時(shí)快速濕潤。與通常軟的、脆的和/或易碎的速溶片相反，此膜堅(jiān)固且結(jié)實(shí)，但仍很柔軟且無需特殊包裝。如上所述，此膜很薄，且可攜帶在患者的口袋、錢包或筆記簿中。此膜可在患者的舌下或舌上、上顎、內(nèi)頰或任何口腔粘膜組織處施用。膜可為矩形、橢圓形、圓形，或者在需要時(shí)，可根據(jù)舌頭、上顎或內(nèi)頰的形狀切割為特殊形狀。此膜快速地水合并將粘附在施用位點(diǎn)上，其隨后在此施用位點(diǎn)上快速崩解。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，單位劑型包含水溶性薄膜基質(zhì)，其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物；b)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9(l粒度為彡280μm;且c)所述膜基質(zhì)的厚度為<300μηι。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語“水溶性膜基質(zhì)”是指薄膜，其包含以下成分或者由以下成分組成水溶性聚合物、包含至少一種5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑的顆粒、以及任選存在的溶于或分散于所述水溶性聚合物中的其它輔助成分。本文所用的術(shù)語“水溶性聚合物”是指至少部分溶于水，并優(yōu)選完全或大部分溶于水或者吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被稱為“水溶脹性聚合物”。用于本發(fā)明的材料在室溫(約20°C)和諸如超過室溫的溫度的其它溫度下可以是水溶性或水溶脹性的。而且，在小于大氣壓的壓力下，該材料可以是水溶性或水溶脹性的。期望地，該水溶性聚合物是水溶性的，或者是具有至少20重量％的水分吸收的水溶脹性聚合物。具有25重量％或更高的水分吸收的水溶脹性聚合物也是可用的。從這樣的水溶性聚合物形成的本發(fā)明的單位劑型期望地具有足夠的水溶性，以在與體液，特別是唾液接觸時(shí)溶解。本發(fā)明的水溶性基質(zhì)聚合物(通常是構(gòu)成水溶性膜基質(zhì)的主要部分)可選自纖維素質(zhì)(cellulosicmaterial)、合成聚合物、樹膠、蛋白質(zhì)、淀粉、葡聚糖及它們的混合物。適合于本文所述目的的纖維素質(zhì)的實(shí)例包括羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及它們的組合。特別優(yōu)選的纖維素質(zhì)為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素，特別是羥丙基甲基纖維素。合成聚合物的實(shí)例包括常用作藥物的立即釋放(IR)包衣的聚合物，例如可以以商標(biāo)名KollieoatlR商購獲得的不同等級的聚乙烯醇聚乙二醇(PVA-PEG)共聚物。合成聚合物的其它實(shí)例包括聚丙烯酸和聚丙烯酸衍生物。使用上述合成聚合物(特別是PVA-PEG共聚物)的另一優(yōu)勢是它們通過限制在6位和/或7位未取代的孕酮和雌激素的氧化降解對存在于所述單位劑型中的治療活性劑提供穩(wěn)定作用。而且，可預(yù)期上述合成的聚合物，特別是PVA-PEG聚合物為5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽提供穩(wěn)定作用。當(dāng)所述治療活性劑(通常為雌激素)分散，特別是分子分散于所述膜基質(zhì)時(shí)，這一作用特別明顯。這樣的降解是本領(lǐng)域公知的，并且對于最終固體制劑的保質(zhì)期通常是個(gè)問題(參見例如T.Hurley等人，Steroids2002；67;165-174和VanD.Reif等人，PharmaceuticalResearch1987；4;54-58)?？商貏e觀察到對以下雌激素以及以下孕酮的穩(wěn)定作用，所述雌激素為炔雌醇、包括雌二醇的治療可接受衍生物在內(nèi)的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和綴合的雌激素(包括綴合的馬雌激素，例如硫酸雌酮、17β-硫酸雌二醇和17α-硫酸雌二醇)；且所述孕酮為左炔諾孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮(去甲脫氫羥孕酮)、地諾孕素、醋酸炔諾酮(醋炔諾酮)、雙醋炔諾醇、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、諾孕烯酮、炔孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、諾孕酯以及孕二烯酮。水溶性樹膠的實(shí)例包括阿拉伯樹膠(gumarable)、黃原膠、黃蓍膠、阿拉伯膠(acacia)、鹿角菜膠、瓜爾膠、豆角膠、果膠、藻酸鹽及它們的組合。有用的水溶性蛋白聚合物包括明膠、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白、大豆蛋白分離物、乳清蛋白、乳清蛋白分離物、酪蛋白、levin、膠原蛋白及它們的組合。有用的淀粉的實(shí)例包括膠凝淀粉、改性淀粉或非改性淀粉。淀粉的來源可以不同，并包括支鏈淀粉、木薯淀粉、稻米、玉米、馬鈴薯、小麥及它們的組合。本發(fā)明可用的其它的水溶性聚合物包括糊精、葡聚糖及它們的組合；以及幾丁質(zhì)、殼聚糖(chitosin)及它們的組合、聚葡萄糖和果糖低聚物。除了水溶性基質(zhì)聚合物和包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽以及保護(hù)劑的顆粒以外，本發(fā)明的單位劑型還可以包含多種輔助成分，如矯味劑(taste-maskingagent);感官劑(organolepticagent),如甜味劑、味覺改變劑(tastemodifier)和調(diào)味劑；抗泡沫劑和去泡沫劑；增塑劑；表面活性劑；乳化劑；顆粒潤濕改善劑(agentsimprovingthewettingoftheparticles);增稠劑；粘合劑；冷卻劑；唾液刺激劑(saliva-stimulatingagent),如薄荷醇；抗微生物劑；著色劑等。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述單位劑型不包含吸收促進(jìn)劑。合適的甜味劑包括天然甜味劑和人工甜味劑。合適的甜味劑的具體實(shí)例包括，例如a)水溶性甜味劑，例如糖醇、單糖、二糖、低聚糖和多糖，例如麥芽糖醇(maltit)、木糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、麥芽糖、轉(zhuǎn)化糖(源自蔗糖的果糖與葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖漿固體、二氫查耳酮、莫尼糖蛋白、蛇菊苷和甘草皂苷；b)水溶性人造甜味劑，例如可溶性糖精鹽，即糖精鈉鹽或糖精鈣鹽；環(huán)氨酸鹽;3,4-二氫-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鈉鹽、銨鹽或鈣鹽；3，4_二氫-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鉀鹽(乙酰舒泛鉀)；糖精的游離酸形式等；c)二肽系甜味劑，例如L-天冬氨酸來源的甜味劑，如L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲酯(阿司帕坦)、L-α-天冬氨?；?N-(2，2，4，45四甲基-3-硫雜環(huán)丁基)-D-丙氨酰胺水合物、L-天冬氨?；?L-苯基甘油和L-天冬氨酰基-L-2，5-二氫苯基甘氨酸的甲酯、L-天冬氨?；鵢2，5-二氫-L-苯丙氨酸、L-天冬氨酰基-L-(I-環(huán)己烯)-丙氨酸等；d)源自天然存在的水溶性甜味劑的水溶性甜味劑，例如根據(jù)suemlose的產(chǎn)品說明已知的，普通糖(蔗糖)的氯化衍生物；以及e)蛋白系甜味劑,例如thaurnatoccousdanielli(ThaurnatinI和II)。通常，使用有效量的甜味劑來提供特定的單位劑型所期望的甜度水平，并且該量會(huì)隨所選的甜味劑而不同。該量通常為所述單位劑型重量的約O.01%至約20%，優(yōu)選為所述單位劑型重量的約O.05%至約10%。這些量可用于實(shí)現(xiàn)期望的甜度水平，而與所用的任何任選的調(diào)味油所實(shí)現(xiàn)的風(fēng)味水平無關(guān)。有用的調(diào)味劑(或風(fēng)味劑)包括天然和人工調(diào)味劑。這些調(diào)味劑可以選自合成調(diào)味油和調(diào)味香料，和/或源自植物、葉、花、果實(shí)等的油、油樹脂和提取物，以及它們的組合。調(diào)味油的非限制性實(shí)例包括留蘭香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、桂花油、百里香油、香柏葉油、肉豆蘧油、鼠尾草油以及苦杏仁油。人工、天然或合成的水果調(diào)味劑也是有用的，如香草，巧克力，咖啡，可可和包括檸檬、橙、葡萄、酸橙(lime)和葡萄柚在內(nèi)的檸檬油，以及包括蘋果、梨、桃、草莓、樹莓、櫻桃、李子、菠蘿、杏等在內(nèi)的水果香精。這些調(diào)味劑可以單獨(dú)使用或組合使用。無論單獨(dú)使用或組合使用，常用的調(diào)味劑包括諸如胡椒薄荷(peppermint)的薄荷(mint)、人造香草、肉桂衍生物以及各種水果調(diào)味劑。還可以使用諸如醛和酯的調(diào)味劑，包括乙酸肉桂酯、肉桂醒、朽1檬醒、乙縮醒、乙酸二氫葛縷酯(dihydrocarvylacetate)、甲酸丁香酹酯(eugenylformate)、對甲基茴香醚等。醒調(diào)味劑的其它實(shí)例包括但不限于乙醒(蘋果)；苯甲醒(樓桃、杏仁)；肉桂醒(肉桂)；梓檬醒，即ct朽1檬醒(朽1檬、酸橙)；橙花醛，即β檸檬醛(檸檬、酸橙)；癸醛(橙、檸檬)；乙基香草醛(香草、奶油)；天芥菜精(heliotropine)，即胡椒醛(香草、奶油)；香草醛(香草、奶油)；α-戊基肉桂醛(有香味的果味調(diào)味劑)；丁醛(黃油、奶酪)；戊醛(黃油、奶酪)；香茅醛(改性的，許多類型)；癸醛(柑桔果實(shí))；C-8醛(柑桔果實(shí))；C-9醛(柑桔果實(shí))；C-12醛(柑桔果實(shí))；2_乙基丁醛(漿果果實(shí))；己烯醛，即反式_2(漿果果實(shí))；甲苯醛(tolylaldehyde)(櫻桃、杏仁)；藜蘆醛(香草)；12，6-二甲基-5-庚烯醛，即甜瓜醛(甜瓜)；2_二甲基辛醛(綠果(greenfruit));以及2-十二烯醒(柑桔、桔子);樓桃；葡萄；香精油，如薄荷醇；它們的混合物等。調(diào)味劑的用量通常取決于偏好，由調(diào)味類型、個(gè)體口味和期望強(qiáng)度的因素確定?？梢愿淖兤淞恳栽谧罱K產(chǎn)品中獲得期望的效果。這樣的改變也在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)，而無需過多的實(shí)驗(yàn)。通常，使用膜基質(zhì)重量的約0.01%至約10%的量。如上文所討論的，所述單位劑型還可以包含抗泡沫劑和/或去泡沫劑，如二甲基娃油(simethicone),其為聚甲基娃氧燒與二氧化娃的組合。二甲基娃油充當(dāng)抗泡沫劑或去泡沫劑，其從膜組合物中減少或消除空氣?？古菽瓌┯兄诜乐箍諝膺M(jìn)入組合物中，而去泡沫劑則有助于從組合物中除去空氣。如上文所討論的，所述單位劑型也可包含一種或多種表面活性劑、一種或多種乳化劑和/或有助于改善顆粒潤濕的其它試劑。當(dāng)所述膜基質(zhì)包含的顆粒包含雌激素(特別是炔雌醇)并且所述保護(hù)劑為蠟(特別是巴西棕櫚蠟)時(shí)，這是特別優(yōu)選的。表面活性劑的實(shí)例包括非離子、陰離子、陽離子和兩性表面活性劑。特別優(yōu)選非離子表面活性劑。非離子表面活性劑的實(shí)例包括但不限于下列物質(zhì)-天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。天然或氫化蓖麻油可以與環(huán)氧乙烷以約I:35至約I:60的摩爾比反應(yīng),任選從產(chǎn)物中除去PEG成分。以商標(biāo)名Cremophor獲得的PEG-氫化蓖麻油尤其適合，特別是CremophorS9(聚氧乙烯-400-單硬脂酸酯)和CremophorEL(聚乙二醇35蓖麻油)。-聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，也稱為聚山梨酯，例如以商標(biāo)名Tween已知和可商購的類型的單-月桂酸酯和三-月桂酸酯(mono-andtri-laurylester)、棕櫚酸酯(palmitylester)、硬脂酸酯(stearylester)和油酸酯(oleylester),包括以下產(chǎn)品-Tween20[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯].Tween40[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯].Tween60[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯].Tween65[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯].Tween80[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯].Tween81[聚氧乙烯(5)脫水山梨醇單油酸酯].Tween85[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三油酸酯]雖然PEG本身不具有作為表面活性劑的功能，但是多種PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性劑性質(zhì)。在PEG-脂肪酸單酯中，最有用的是月桂酸、油酸酯和硬脂酸酯。-脫水山梨醇脂肪酸酯，也稱為司盤(span)，例如脫水山梨醇單月桂酸酯(司盤20)、脫水山梨醇單硬脂酸酯(司盤60)和脫水山梨醇單油酸酯(司盤80)。-聚氧乙烯脂肪酸酯，例如以商標(biāo)名Myrj已知和可商購的類型的聚氧乙烯硬脂酸酯。-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如以商標(biāo)名piulOnie、Emkalyx和Poloxamer已知和可商購的類型的聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物。-磺基琥珀酸二辛酯或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯。-磷脂，特別是卵磷脂。合適的卵磷脂特別包括大豆卵磷脂。-PEG單-脂肪酸酯和二-脂肪酸酯，例如還以商標(biāo)名Miglyol840已知的和可商購的PEG二辛酸酯、PEG二月桂酸酯、PEG羥基硬脂酸酯、PEG異硬脂酸酯、PEG月桂酸酯、PEG蓖麻油酸酯以及PEG硬脂酸酯。-聚氧乙烯烷基醚，以根據(jù)商標(biāo)名Brij可商購的那些聚氧乙烯烷基醚，例如Brij92V和Brij35。-單脂肪酸甘油酯，例如單硬脂酸甘油酯和單月桂酸甘油酯。-蔗糖脂肪酸酯。-環(huán)糊精。-生育酚酯，例如醋酸生育酚和琥珀酸生育酚酯。-琥珀酸酯，例如磺基琥珀酸二辛酯或相關(guān)化合物，例如二-[2_乙基己基]-琥珀酸酯。陰離子表面活性劑的實(shí)例包括但不限于磺基琥珀酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。陰離子表面活性劑的具體實(shí)例為十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、硬脂酸銨、α-烯烴磺酸鹽、月桂基聚氧乙烯醚硫酸銨(ammoniumlaurethsulfate)、月桂基聚氧乙烯醚硫酸銨(ammoniumlaurethethersulfate)、硬脂酸銨、月桂基聚氧乙烯醚硫酸鈉(sodiumlaurethsulfate)、辛基硫酸鈉、磺酸鈉、磺基琥拍酸鈉、十三燒基醚硫酸鈉(sodiumtridecylethersulfate)以及十二燒基硫酸三乙醇胺。可以改變所述量以在最終產(chǎn)物中獲得期望的結(jié)果。這樣的改變在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)，而無需過多的實(shí)驗(yàn)。通常，使用所述膜基質(zhì)重量的約O.01%至約10%的量，優(yōu)選使用所述膜基質(zhì)重量的約O.05%至5%的量。關(guān)于本發(fā)明的單位劑型的大小，將水溶性膜形成基質(zhì)形成干燥的膜，其厚度為彡300μm，優(yōu)選彡250μm，更優(yōu)選彡200μm，最優(yōu)選彡150μm，例如(120μm，如(IOOym0從上文關(guān)于顆粒的粒度的討論可以理解，粒度以及因而某種程度上膜基質(zhì)的厚度在某種程度上取決于實(shí)際選擇的保護(hù)劑。但是，通常優(yōu)選膜基質(zhì)的厚度為10-150μm，例如20-125μm，如30-100μm。更優(yōu)選地，膜基質(zhì)的厚度為35-90μm，特別是40-48μm。具體且優(yōu)選的實(shí)例包括約30μm、約40μm、約50μm、約60μm、約70μm、約80μm、約90μm、約100μm、約110μm或約120μm的厚度。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，膜基質(zhì)的厚度為彡300μπι，并且包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑的顆粒的d9(l粒度為彡250μm;膜基質(zhì)的厚度為(250μm，并且包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑的顆粒的d9Q粒度為(200μm;膜基質(zhì)的厚度為<200μm，并且包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑的顆粒的d9Q粒度為彡175μm;膜基質(zhì)的厚度為彡200μm,并且包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑的顆粒的d9(l粒度為彡150μm;膜基質(zhì)的厚度為彡150μm，并且包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑的顆粒的d9(l粒度為彡100μm;或者膜基質(zhì)的厚度為<120μm，并且包含5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑的顆粒的d90粒度為彡100μm。膜基質(zhì)的表面大小(表面積)通常為2-10cm2，例如3_10cm2，如3_9cm2，更優(yōu)選為4_8cm2。所述表面積的具體且優(yōu)選的實(shí)例包括以下表面積約4cm2、4.5cm2>5cm2>5.5cm2、6cm2>6.5cm2>7cm2>7.5cm2或8cm2。最優(yōu)選地，所述表面積為約5cm2、5.5cm2>6cm2>6.5cm2或7cm2。膜基質(zhì)的總重量通常為5-200mg，例如5_150mg，如IO-1OOmg。更優(yōu)選地，膜基質(zhì)的總重量為10-75mg,例如10-55mg。所述膜基質(zhì)的重量的具體且優(yōu)選的實(shí)例包括以下重量約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg或約50mg?？梢灾苽鋯挝粍┬筒⑹蛊涓街降诙?，即支持層或背襯層(襯墊)上，其在層疊后，例如在糯米紙囊劑制備的在后方法步驟中、在包裝期間和使用前，即在進(jìn)入口腔前從第二層移除。優(yōu)選地，支持或背襯材料是非水溶性的，并且優(yōu)選地可以由聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene-terephthalate)或技術(shù)人員已知的其它合適材料組成。對于包含5-甲基-(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑的顆粒，這些顆粒，這些顆粒通常占所述單位劑型重量的少于50%，優(yōu)選占所述單位劑型重量的少于25%，如占所述單位劑型重量的少于20%，如占所述單位劑型重量的少于15%，更優(yōu)選占所述單位劑型重量的少于10%，如占所述單位劑型重量的少于8%，如占所述單位劑型重量的少于6%，或如占所述單位劑型重量的少于4%。因此，包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和保護(hù)劑的顆粒通常占所述單位劑型重量的O.1-50%，優(yōu)選1-40%，例如2-40%，如所述單位劑型重量的2-20%。具體數(shù)值包括所述單位劑型重量的約15%、約10%、約8%、約6%和約4%。單位劑型通常包含O.I-Img，如O.1-0.9mg,如O.2-0.75mg,優(yōu)選O.3-0.6mg,更優(yōu)選O.4-0.5，最優(yōu)選O.42-0.49mg,特別是O.45Img的5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽。如上所述，5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽優(yōu)選為5-甲基-(6S)-四氫葉酸的鈣鹽。優(yōu)選本發(fā)明的單位劑型不包含其它維生素，特別是維生素B，如維生素B6和/或維生素B12。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，單位劑型包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽作為單獨(dú)的維生素組分。對于5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽從保護(hù)顆粒/單位劑型中的釋放，以下將討論的相同溶出譜以及孕酮將適用于5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽。因此，以下關(guān)于孕酮釋放性質(zhì)的全部陳述經(jīng)過必要的細(xì)節(jié)修正同樣適用于5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽的釋放性質(zhì)。而且，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，單位劑型包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽作為單獨(dú)的治療活性劑。然而，在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，所述單位劑型還包含另外至少一種治療活性劑。孕酮在本發(fā)明一令人感興趣的實(shí)施方案中，所述單位劑型還包含至少一種雌激素。因此，在本發(fā)明一令人感興趣的實(shí)施方案中，單位劑型包含水溶性薄膜基質(zhì)，其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物；b)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含結(jié)晶的5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9(l粒度為<280μm;c)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含至少一種孕酮和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9Q粒度為彡280μm;且d)所述膜基質(zhì)的厚度為<300μm。應(yīng)當(dāng)理解，除了加入顆粒中的孕酮的量(下文)，上文所有關(guān)于包含5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬結(jié)晶鹽和至少一種保護(hù)劑的顆粒的全部陳述經(jīng)過必要的細(xì)節(jié)修正同樣適用于包含至少一種孕酮和至少一種保護(hù)劑的顆粒。因此，盡管優(yōu)選的保護(hù)劑為蠟，特別為巴西棕櫚蠟，連同包含至少一種孕酮和至少一種保護(hù)劑的顆粒，其優(yōu)選使用陽離子聚甲基丙烯酸酯作為保護(hù)劑。這也適用于以下情況，其中本發(fā)明的單位劑型包括含至少一種雌激素和至少一種保護(hù)劑的顆粒(下文)。根據(jù)此實(shí)施方案，所述保護(hù)劑優(yōu)選為基于二-Ch-烷基-氨基-Cm-烷基甲基丙烯酸酯與中性甲基丙烯酸Cu-烷基酯的陽離子聚甲基丙烯酸酯共聚物。在本發(fā)明一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述陽離子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯與中性甲基丙烯酸Cu-烷基酯的共聚物，例如基于甲基丙烯酸二甲基-氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。特別優(yōu)選的陽離子聚甲基丙烯酸酯是聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2_二甲基氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)I:2:I。上述陽離子聚甲基丙烯酸酯的平均分子量通常為100，OOODa至500，OOODa,例如平均分子量為100，OOODa至300，OOODa,例如平均分子量為100，OOODa至250，OOODa,優(yōu)選平均分子量為100，OOODa至200，OOODa,例如平均分子量為125，OOODa至175，OOODa，例如平均分子量為約150，OOODa0這樣的陽離子聚甲基丙烯酸酯可以以商標(biāo)名EudragitE購自Degussa，德國。特別優(yōu)選EudragitE100。孕酮可選自以下組成左炔諾孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮(去甲脫氫羥孕酮)、地諾孕素、醋酸炔諾酮(醋炔諾酮)、雙醋炔諾醇、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美屈孕酮、諾孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、替勃龍、醋酸環(huán)丙孕酮、地諾孕素以及屈螺酮的孕酮。優(yōu)選的孕酮為孕二烯酮、地諾孕素和屈螺酮，特別是屈螺酮。如上文所示，應(yīng)以這樣的方式制備包含孕酮的顆粒，使得盡可能少的孕酮在口中釋放，而盡可能多的孕酮在胃或任選地在小腸內(nèi)釋放。這可以通過將孕酮與下文即將討論的保護(hù)劑組合而實(shí)現(xiàn)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)了解，崩解劑型在口中的典型滯留時(shí)間通常少于3分鐘。當(dāng)在口中從這樣的劑型中釋放(微)顆粒時(shí)，這些(微)顆粒的情況相同。因此，這些(微)顆粒在口中的典型滯留時(shí)間為約3分鐘(這意圖包括從劑型的攝入直至崩解的時(shí)間)。因此，可以通過在少量模擬唾液的液體中進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)來研究有效的味道掩蓋，并且當(dāng)在O至3分鐘的早期時(shí)間點(diǎn)無法檢測出IOml溶出介質(zhì)(通常為pH6的水溶液)中的藥品或者檢測量低于辨別出其味道的閾值時(shí)可以合理地假定實(shí)現(xiàn)了有效的味道掩蓋。很明顯辨別藥品味道的絕對閾值取決于該藥品的性質(zhì)和劑量。對于屈螺酮而言，當(dāng)以3mg的劑量水平施用屈螺酮時(shí)，所述閾值高于約25%(w/w)。因此，為了有效掩蓋孕酮的令人不快的味道和/或確保包含孕酮的標(biāo)準(zhǔn)IR口服片劑的生物等效性，保護(hù)劑必須確保在模擬口中主要條件的條件下沒有或僅有非常少量的孕酮溶出。更具體地，如在代表口中條件的體外溶出試驗(yàn)中所測定的，優(yōu)選少于25%(w/w)(例如少于20%(w/w)),更優(yōu)選少于15%(w/w)(例如少于10%(w/w)),最優(yōu)選少于5%(w/w)的孕酮在3分鐘內(nèi)從所述單位劑型中溶出。本文的實(shí)施例8A中描述了合適的體外溶出試驗(yàn)。簡略而言，將所述劑型放置于玻璃燒杯的底部。然后向燒杯中加入IOml作為溶出介質(zhì)的37°CpH6.O的模擬唾液(組分將I.436g磷酸氫二鈉二水合物、7.98g磷酸二氫鉀和8.Og氯化鈉溶于950ml水，調(diào)節(jié)至pH6.O并補(bǔ)足至1000ml)。通常在無任何攪拌或振搖(除了在試驗(yàn)的最初5秒鐘內(nèi)進(jìn)行輕微振搖以保證所述劑型完全濕潤)的情況下進(jìn)行試驗(yàn)，其條件是配制劑型以利用這一操作使其在3分鐘內(nèi)完全崩解。如果不以這樣的方式配制劑型，則可利用攪拌或振搖以確保劑型在3分鐘內(nèi)完全崩解。3分鐘后，目檢燒杯的內(nèi)容物，并吸取液體樣品、過濾并分析藥品的含量。為了在加入到本發(fā)明的單位劑型中之前研究和評價(jià)受保護(hù)顆粒的味道掩蓋性質(zhì)，可利用Xu等人,IhtJPharm2008；359；63中所記載的溶出試驗(yàn)。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，如通過利用37°C的蒸餾水作為溶出介質(zhì)和IOOrpm作為攪拌速率的II型溶出度儀所測定的，少于20%(w/w),更優(yōu)選少于15%(w/w),最優(yōu)選少于10%(w/w)的孕酮在5分鐘內(nèi)從受保護(hù)顆粒中溶出。如上文所示，孕酮在胃和/或腸中快速、有效地釋放是最重要的。如本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，也可通過體外溶出試驗(yàn)?zāi)M這一作用，并且如果如利用900-1000ml的37°C的合適的溶出介質(zhì)和50_100rpm(優(yōu)選50rpm、75rpm或IOOrpm)作為攪拌速率的美國藥典(USP)XXXI槳法(儀器2)所測定的，至少70%(w/w)，更優(yōu)選至少80%(w/w)，最優(yōu)選至少90%(w/w)的孕酮在30分鐘內(nèi)從所述單位劑型中溶出，可以合理地假定實(shí)現(xiàn)了孕酮在胃和/或腸中的有效釋放。或者，可以在相似的條件下在更短的時(shí)間段內(nèi)檢測所述單位劑型。在這樣的情況下，如通過利用900-1000ml的37°C的合適的溶出介質(zhì)作為溶出介質(zhì)以及50-100rpm(優(yōu)選50rpm、75rpm或IOOrpm)作為攪拌速率的USPXXXI槳法(儀器2)所測定的，優(yōu)選至少70%(w/w),更優(yōu)選至少80%(w/w),最優(yōu)選至少90%(w/w)的孕酮在20分鐘內(nèi)(更優(yōu)選15分鐘內(nèi))從所述單位劑型中溶出。實(shí)施例SB中描述了典型的體外溶出試驗(yàn)?？蛇x擇合適的溶出介質(zhì)以使其反映胃和/或腸內(nèi)的生理?xiàng)l件以及所述單位劑型的具體性質(zhì)。因此，合適的溶出介質(zhì)可選自例如水、pH1-8GBpHI.0、1·2、1·3、2·0、4·5、6·O和6.8)的水性緩沖溶液、添加有O.1-3%(w/V)十二烷基硫酸鈉的pH1-8(如？!11.0、1.2、1.3、2.0、4.5、6.0和6.8)的水性緩沖溶液、模擬胃液、模擬腸液(空腹或進(jìn)食狀態(tài))。在一實(shí)施方案中，合適的溶出介質(zhì)選自900_1000mlpH6.O的O.05M磷酸鹽緩沖液；含O.5%(w/v)十二烷基硫酸鈉的pH6.O的O.05M磷酸鹽緩沖液；以及含I%(w/v)十二烷基硫酸鈉的PH6.O的O.05M磷酸鹽緩沖液。最優(yōu)選地，合適的溶出介質(zhì)為IOOOml含O.5%(w/v)十二烷基硫酸鈉的pH6.O的O.05M磷酸鹽緩沖液。在另一實(shí)施方案中，合適的溶出介質(zhì)選自900mlpH4.5的O.05M乙酸鹽緩沖液；含O.5%(w/v)十二烷基硫酸鈉的pH4.5的O.05M乙酸鹽緩沖液；以及含1%(w/v)十二烷基硫酸鈉的PH4.5的O.05M乙酸鹽緩沖液。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)保護(hù)劑為蠟時(shí)，合適的溶出介質(zhì)為900ml含O.5%(w/v)十二烷基硫酸鈉的pH4.5的O.05M乙酸鹽緩沖液。本文的實(shí)施例8B、8C和8D中更詳細(xì)地描述了上文所討論的溶出試驗(yàn)。USPXXXI中記載了模擬胃液和模擬腸液的實(shí)例。但是在藥學(xué)文獻(xiàn)中還具有已知的模擬體液的其它組成。如上所述的，應(yīng)選擇溶出介質(zhì)的確切組成以使其反映胃和/或腸的生理?xiàng)l件以及單位劑型的具體性質(zhì)。應(yīng)理解，對于孕酮的全部上述釋放性質(zhì)經(jīng)過必要的細(xì)節(jié)修正同樣適用于5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽。如上文所討論的，包含孕酮和保護(hù)劑的顆粒應(yīng)在口中釋放盡可能少的孕酮，而應(yīng)在胃和/或腸內(nèi)溶出盡可能多的孕酮。這可以通過例如將孕酮包埋在保護(hù)劑中得以實(shí)現(xiàn)，所述包埋例如以使孕酮以固體分散體形式存在于所述保護(hù)劑中的方式來實(shí)現(xiàn)?；蛘?，可以用保護(hù)劑將孕酮包衣。當(dāng)所述保護(hù)劑是蠟時(shí)，該實(shí)施方案是特別優(yōu)選的。對于包含孕酮和保護(hù)劑的顆粒而言，這些顆粒通常占所述單位劑型重量的少于60%，優(yōu)選占所述單位劑型重量的少于50%，更優(yōu)選占所述單位劑型重量的少于40%。如所理解的，包含孕酮和保護(hù)劑的顆粒的量取決于所選孕酮的功效。因此，包含孕酮和保護(hù)劑的顆粒通常占所述單位劑型重量的O.1-50%，優(yōu)選1-40%，例如2-40%，如所述單位劑型重量的5-30%。具體數(shù)值包括所述單位劑型重量的約12%、約15%、約20%以及約30%。加入本發(fā)明單位劑型中的孕酮的量當(dāng)然也取決于所選孕酮的功效，但是通?；趩挝粍┬陀?jì)算為O.1-30%(w/w)。通常，加入本發(fā)明單位劑型中的孕酮的量為O.5-25%(w/w),例如1-20%(w/w),優(yōu)選1-15%(w/w),例如2-10%(w/w),如約6%(w/w)或約7.5%(w/w)。如上文所討論的，所述單位劑型優(yōu)選包含屈螺酮作為孕酮組分。因而所述單位劑型通常包含O.25-5mg屈螺酮,例如l_4mg屈螺酮,如2_4mg屈螺酮,優(yōu)選2.5-3.5mg屈螺酮，最優(yōu)選約3mg屈螺酮。如上文所討論的，屈螺酮可以與環(huán)糊精復(fù)合。盡管優(yōu)選的孕酮為屈螺酮，但加入其它孕酮實(shí)際上也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。更具體地，所述單位劑型可以包含其量為O.05-0.5mg，優(yōu)選O.075-0.25mg，例如O.lmg、0.125mg或O.15mg的去氧孕烯；其量為O.25-2mg，優(yōu)選O.75-1.5mg，例如Img的雙醋炔諾醇；其量為O.025-0.3mg,優(yōu)選O.075-0.25mg,例如O.Img或O.15mg的左炔諾孕酮；其量為O.2-1.5mg，優(yōu)選O.3-1.25mg,例如O.4mg、0.5mg或Img的炔諾酮(去甲脫氫輕孕酮);其量為O.5_2mg,優(yōu)選1-1.5mg,例如Img或I.5mg的醋酸炔諾酮(醋炔諾酮)；其量為O.I-Img,優(yōu)選O.25-0.75mg，例如O.3mg或O.5mg的炔諾孕酮；其量為O.1-0.5mg，優(yōu)選O.15-0.3mg，例如O.18mg、0.215mg或O.25mg的諾孕酯；其量為O.5_3mg,例如l_2mg,優(yōu)選2mg的醋酸環(huán)丙孕酮；其量為O.25-4mg,例如l-4mg，優(yōu)選2_3mg，更優(yōu)選2mg的地諾孕素；其量為O.01-0.Img,例如O.025-0.Img,如O.05-0.Img,優(yōu)選O.06-0.075mg,例如O.060mg或O.075mg的孕二烯酮；以及其量為2-3mg，例如2.5mg的替勃龍。如上文所指出的，最優(yōu)選的孕酮為孕二烯酮、地諾孕素和屈螺酮，特別是屈螺酮。而且，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，單位劑型僅包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和孕酮作為治療活性劑。然而，在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，所述單位劑型還包含另外至少一種治療活性劑。雌激素在本發(fā)明一令人感興趣的實(shí)施方案中，所述單位劑型還包含至少一種雌激素。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，與孕酮類似地，將雌激素加入單位劑型中，使雌激素不經(jīng)含服途徑吸收，即使得盡可能少的雌激素在口中溶出，而盡可能多的雌激素在胃和/或腸中溶出。這可以通過如上文中關(guān)于孕酮和5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽所討論的相似的方式將雌激素與保護(hù)劑組合而得以實(shí)現(xiàn)。因此，在本發(fā)明一令人感興趣的實(shí)施方案中，單位劑型包含水溶性薄膜基質(zhì)，其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物；b)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含結(jié)晶的5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9(l粒度為≤280μm;c)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含至少一種孕酮和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9Q粒度為≤280μm；c)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含至少一種雌激素和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9Q粒度為≤280μm;且e)所述膜基質(zhì)的厚度為<300μm。所述雌激素可選自炔雌醇、包括雌二醇的治療可接受的衍生物在內(nèi)的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和綴合的雌激素。更優(yōu)選地，所述雌激素選自炔雌醇、雌二醇、雌二醇氨基磺酸酯、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇以及硫酸雌酮。在本發(fā)明非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述雌激素為炔雌醇或雌二醇，特別是炔雌醇。當(dāng)炔雌醇存在于單位劑型中時(shí)，所述單位劑型通常包含O.01-0.05mg炔雌醇，優(yōu)選O.02-0.03mg炔雌醇。炔雌醇的具體量包括約O.Olmg>約O.015mg、約O.020mg>約O.025mg或約O.030mg。最優(yōu)選炔雌醇的量為約O.02mg炔雌醇或約O.03mg炔雌醇。如上文所討論的，炔雌醇可以與環(huán)糊精復(fù)合。因此，在本發(fā)明一特別令人感興趣的實(shí)施方案中，所述單位劑型包含約3mg屈螺酮和約O.02mg炔雌醇，其中炔雌醇任選地與環(huán)糊精復(fù)合。在本發(fā)明另一特別令人感興趣的實(shí)施方案中，所述單位劑型包含約3mg屈螺酮和約O.03mg炔雌醇。當(dāng)雌二醇存在于單位劑型中時(shí)，所述單位劑型通常包含l_3mg雌二醇，例如約Img雌二醇、約2mg雌二醇或約3mg雌二醇。最優(yōu)選地，所述單位劑型包含約Img雌二醇。因此，在本發(fā)明一特別令人感興趣的實(shí)施方案中，所述單位劑型包含約O.5mg、lmg或2mg屈螺酮和約Img雌二醇。應(yīng)當(dāng)理解，除了加入顆粒中的雌激素的量，上文所有關(guān)于包含5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑的顆粒的全部陳述經(jīng)過必要的細(xì)節(jié)修正同樣適用于包含至少一種雌激素和至少一種保護(hù)劑的顆粒。而且，除了加入顆粒中的雌激素的具體量，上文所有關(guān)于包含孕酮和保護(hù)劑的顆粒的其它陳述經(jīng)過必要的細(xì)節(jié)修正同樣適用于這樣的的方面和實(shí)施方案，即顆粒包含至少一種雌激素。換言之，所有關(guān)于保護(hù)劑、溶出性質(zhì)等的全部陳述同樣適用于包含雌激素的顆粒。如上文所提及的，優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的這一實(shí)施方案，如果保護(hù)劑為蠟，則膜基質(zhì)中包含表面活性劑。雌激素和蠟的重量比通常為I:I至I:4，例如約I:I、約I:2、約I:3或約I:4。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，與5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和孕酮相反地，將雌激素加入單位劑型中，使雌激素通過含服途徑吸收，即使得盡可能多的雌激素在口中溶出并因而通過口腔粘膜途徑吸收。這可以通過將雌激素(未與任何保護(hù)劑結(jié)合)溶解于水溶性基質(zhì)聚合物中而得以實(shí)現(xiàn)。因此，另一方面，本發(fā)明涉及包含水溶性薄膜基質(zhì)的單位劑型，其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物，其中所述水溶性基質(zhì)聚合物中分散有，優(yōu)選分子分散有至少一種雌激素；b)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含結(jié)晶的5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9(l粒度為<280μm;c)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含至少一種孕酮和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9Q粒度為彡280μm;且d)所述膜基質(zhì)的厚度為彡300μm。所述雌激素可選自炔雌醇、包括雌二醇的治療可接受的衍生物在內(nèi)的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和綴合的雌激素。更優(yōu)選地，所述雌激素選自炔雌醇、雌二醇、雌二醇氨基磺酸酯、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇以及硫酸雌酮。在本發(fā)明非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述雌激素為炔雌醇或雌二醇，特別是炔雌醇。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)將雌激素組分加入本發(fā)明的上述實(shí)施方案的單位劑型(含服給藥)中時(shí)，與雌激素與保護(hù)劑結(jié)合的本發(fā)明實(shí)施方案相比，雌激素的生物利用度得以提高。因此又具有以下結(jié)果，即可以使用比上文所述明顯較低劑量的雌激素。因此，如果將雌二醇加入本發(fā)明的這一具體實(shí)施方案的單位劑型中，則所述單位劑型包含5-1000μg雌二醇，例如10-750μg雌二醇，如25-500μg雌二醇。通常，所述單位劑型包含10-200μg雌二醇，例如10-60μg雌二醇或>60-200μg雌二醇。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述單位劑型包含“超低(ultra-low)”量的雌二醇，即10-60μg雌二醇，例如25-60μg雌二醇，優(yōu)選30-50μg雌二醇，更優(yōu)選40-50μg雌二醇，如約40μg、45μg、46μg或50μg雌二醇。或者,所述“超低”量為10-60μg雌二醇，例如10-50μg雌二醇，優(yōu)選20-40μg雌二醇，更優(yōu)選25-35μg雌二醇，如約30μg雌二醇。所述單位劑型還可包含“很低(verylow)”量的雌二醇，即>60-200μg雌二醇，例如70-160μg雌二醇，如70-150μg雌二醇，優(yōu)選80-150μg雌二醇，例如80-120μg雌二醇或120-150μg雌二醇。具體雌二醇劑量包括80μg、85yg、90yg、100yg、115yg、120μg、130yg、150yg和160μg雌二醇。所述單位劑型還可包含“中低(mediumlow)”量的雌二醇，即>200-500μg雌二醇，例如250-300μg雌二醇，如260-280μg雌二醇，更優(yōu)選265-275μg雌二醇，如約270μg雌二醇。在另一實(shí)施方案中，所述單位劑型可包含“低(low)”量的雌二醇，即劑量為約>500-1000μg雌二醇，例如>500-750μg雌二醇?？杉尤雴挝粍┬椭械拇贫嫉膭┝康木唧w實(shí)例包括以下劑量約10μg、12.5μg、15μg、20μg、30μg、40μg、45μg、46μg、50μg、60μg、70μg、80μg、85μg、90μg、100μg、115μg、120μg、130μg、150μg、160μg、180μg、200μg或270μg雌二醇。上述劑量優(yōu)選地對應(yīng)于日劑量。應(yīng)當(dāng)理解，上述劑量是對于無水雌二醇而言所指出的劑量。如果使用諸如半水合雌二醇等雌二醇水合物，或者使用諸如戊酸雌二醇等雌二醇的藥學(xué)可接受的酯，則應(yīng)當(dāng)理解，應(yīng)當(dāng)使用治療上等效于無水雌二醇的規(guī)定劑量的劑量。當(dāng)已知無水雌二醇的有效劑量時(shí)，確定這樣的其它形式的藥理學(xué)/治療等效劑量對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是常規(guī)的。如果將炔雌醇加入本發(fā)明的這一具體實(shí)施方案的單位劑型中，則所述單位劑型通常包含10-20μg炔雌醇，例如約15μg或20μg炔雌醇。制備可以通過如實(shí)施例中所示的和如WO2007/073911中記載的工藝和方法制備本發(fā)明的單位劑型。通常通過在加入治療活性劑(5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽、孕酮和/或雌激素)后將保護(hù)劑溶于合適的有機(jī)溶劑中來制備受保護(hù)顆粒。取決于保護(hù)劑的選擇，可以將所述保護(hù)劑沉積到治療活性劑的表面(例如在巴西棕櫚蠟用作保護(hù)劑的情況下)或者將治療活性劑以固體分散體形式加入顆粒中。除去有機(jī)溶劑后，將得到的微粒干燥并任選地研磨和篩分。根據(jù)顆粒的性質(zhì)和期望的粒度來選擇研磨設(shè)備，例如可以使用旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)(rotormill)或氣流粉碎機(jī)(airjetmill)ο通常通過向合適的溶劑(例如水或醇和水的混合物)中加入水溶性基質(zhì)聚合物來制備基質(zhì)聚合物溶液(包衣溶液)。如上所述，優(yōu)選地，如果受保護(hù)顆粒包含雌激素(特別是炔雌醇)并且保護(hù)劑是蠟(特別是巴西棕櫚蠟)，則加入表面活性劑。應(yīng)當(dāng)理解，溶解水溶性基質(zhì)聚合物所需的時(shí)間和條件取決于所用的聚合物和溶劑。因此，在某些情況下，所述水溶性基質(zhì)聚合物在室溫下并且僅需溫和攪拌就可以容易地溶解，而在其它情況下，則需要向該系統(tǒng)加熱并施以劇烈攪拌。在一代表性實(shí)施方案中，將混合物攪拌1-4小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)，或者直至獲得溶液。通常在60-80°C，例如約70°C的溫度下攪拌溶液。冷卻至室溫后，任選地將受保護(hù)顆粒分散于少量溶劑或溶劑混合物中，然后倒入基質(zhì)聚合物溶液中并充分混合。也可以通過技術(shù)人員已知的任何方法進(jìn)行最后的混合步驟以及任選的預(yù)分散步驟，所述方法例如通過使用研杵和研缽、或者通過用適當(dāng)?shù)臄嚢杵?例如螺旋槳攪拌器)進(jìn)行攪拌、或者通過高剪切混合、或者通過使用諸如ultra-turrax的轉(zhuǎn)子-定子混合設(shè)備和/或使用超聲。所得的溶液(包衣溶液)能夠立即或在幾天內(nèi)，優(yōu)選在一天內(nèi)用于包衣。調(diào)節(jié)溶劑、基質(zhì)聚合物等的各種量以達(dá)到約5-50重量％，優(yōu)選10-40重量％，特別是20-40%重量％，例如約25重量％、約30重量％、約33重量％、約35%重量％以及約40重量％的包衣溶液固體含量。可以在任意上述步驟期間添加其它賦形劑、輔助成分和/或活性藥物。如上文所討論的，本發(fā)明的單位劑型可包含分散，優(yōu)選分子分散于水溶性膜基質(zhì)中的雌激素。在這種情況下，將雌激素溶于合適的溶劑，例如丙二醇中?？梢栽诩尤胨苄跃酆衔镏跋蛴糜诎氯芤旱娜軇┲屑釉撊芤??；蛘?，還可以在水溶性基質(zhì)聚合物已溶解后加入該溶液。在這種情況下，可以在加入受保護(hù)顆粒之前、同時(shí)或之后，并且在進(jìn)行最后的混合步驟之前加入該溶液。若需要，在將包衣溶液散布在合適的支持物或背襯層(襯墊)上之前進(jìn)行脫氣。合適襯墊的實(shí)例包括但不限于聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)襯墊，如PerlasicLF75(由PerlenConverting提供)、LoparexLF2000(由LoparexBV提供)和Scotchpack9742(由3MDrugdeliverySystems提供)。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，借助于散布箱將包衣溶液散布于合適的襯墊上，并在室溫下干燥12-24小時(shí)。然后產(chǎn)生不透明的薄膜，隨后將其切割或沖切成具有期望大小和形狀的片?；蛘撸瑢氯芤鹤鳛楸∧ね坎嫉胶线m的襯墊上，并利用自動(dòng)包衣和干燥設(shè)備(例如由CoatemaCoatingMachineryGmbH,Dormagen,德國提供)，在40-100°C的干燥溫度下進(jìn)行在線干燥(in-linedrying)。隨后產(chǎn)生不透明的薄膜，隨后將其切割或沖切成具有期望大小和形狀的片。治療用途和給藥從本文公開內(nèi)容可明顯看出，本發(fā)明的單位劑型適合在雌性哺乳動(dòng)物中抑制排卵，即用于在雌性哺乳動(dòng)物中提供避孕。在另一令人感興趣的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物制劑或藥盒，其主要由置于包裝單位中的21個(gè)、22個(gè)、23個(gè)或24個(gè)，特別是21個(gè)或24個(gè)本發(fā)明的可單獨(dú)移取的單位劑型(糯米紙囊劑)以及7個(gè)、6個(gè)、5個(gè)或4個(gè)，特別是7個(gè)或4個(gè)不包含任何治療活性劑或包含5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽作為單獨(dú)治療活性劑的可單獨(dú)移取的單位劑型(糯米紙囊劑)組成。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述藥物制劑或藥盒不包含任何安慰劑糯米紙囊劑，即本發(fā)明涉及藥物制劑或藥盒，其主要由置于包裝單位中的21個(gè)、22個(gè)、23個(gè)或24個(gè)，特別是21或24個(gè)可單獨(dú)移取的本發(fā)明的單位劑型(糯米紙囊劑)組成。所述單位劑型(糯米紙囊劑)可以單獨(dú)包裝，例如包裝于單個(gè)小袋中、包裝于多單位泡罩包裝(multipleunitblisterpack)中，或者所述單位劑型(糯米紙囊劑)可以一同包裝于例如多單位配藥器(multipleunitdispenser)中。所述制劑(或藥盒)可以是單相制劑，即其中孕酮和雌激素的量在整個(gè)21天、22天、23天或24天時(shí)間內(nèi)保持不變的制劑?；蛘?，每一種或兩種活性劑(即孕酮和雌激素)的量可以在21天、22天、23天或24天時(shí)間內(nèi)發(fā)生變化以生成多相制劑，例如兩相或三相制劑，例如US4621079中所記載的制劑。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的單位劑型，其用于治療、緩解或預(yù)防雌性哺乳動(dòng)物中由內(nèi)源雌激素水平不足引起的身體病癥，例如骨質(zhì)疏松、頭痛、惡心、抑郁、血管舒縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、骨礦物質(zhì)密度減少或者增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)病率。在本發(fā)明一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明欲治療的雌性哺乳動(dòng)物為絕經(jīng)后婦女，特別是未切除子宮的絕經(jīng)后婦女。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的單位劑型，其同時(shí)用于在雌性動(dòng)物中抑制排卵，即用于在雌性哺乳動(dòng)物中提供避孕，以及治療、緩解或預(yù)防雌性哺乳動(dòng)物中由內(nèi)源雌激素水平不足引起的身體病癥，例如骨質(zhì)疏松、頭痛、惡心、抑郁、血管舒縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、骨礦物質(zhì)密度減少或增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)病率?？商貏e從該治療中受益的婦女群體為處于圍絕經(jīng)期(有時(shí)也稱為“絕經(jīng)過渡期”，參見theNorthAmericanMenopauseSocietyMenopausePracticeAClinician'sGuide,3.Edition,2007)的婦女，她們需要激素替代療法但仍需要避孕保護(hù)。根據(jù)本發(fā)明的這一實(shí)施方案，優(yōu)選在28天的給藥周期中，將包含治療活性劑的糯米紙囊劑給藥23天或24天，特別是24天，之后將不包含任何治療活性劑的糯米紙囊劑給藥5天或4天,特別是4天。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的單位劑型，其用于治療、緩解或預(yù)防痤瘡。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的單位劑型，其用于治療、緩解或預(yù)防經(jīng)前期綜合征(PMS)和/或經(jīng)前情緒障礙(PMDD)。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的單位劑型，其用于治療、緩解或預(yù)防高血壓。本發(fā)明進(jìn)一步通過以下非限定性實(shí)施例來說明。材料和方法降解產(chǎn)物的測定使用外部校準(zhǔn)，在反相柱上通過HPLC進(jìn)行5-甲基_(6S)_四氫葉酸鈣以及其降解物的分離和定量(Ph.Eur.2.2.9，USP〈621>，JPNo.27)。樣品必需及時(shí)分析而不能延誤，或必需用諸如抗壞血酸等適合的抗氧化劑穩(wěn)定，并隨后及時(shí)分析而不能延誤。檢測器注射體積柱固定相柱式加熱爐溫度:流速移動(dòng)相梯度:280nm下UV檢測為了一致:DAD檢測器210-250nm10μ不銹鋼，長度:5cm；內(nèi)徑:4.6mmAtlantisC18;3μιη或與其相當(dāng)35°C2ml/minA0.05MNaH2PO4,用磷酸調(diào)節(jié)至pH3.50-3.55B甲醇C水時(shí)間imin)%A(y/y)%B(y/y)%C(y/y)初始99I0267327026O277327O277327O901035O9010峰分配_評價(jià)_fa(rel)ABGA1)降解產(chǎn)物0.39L-MEFOX2)降解產(chǎn)物0.755-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣活性成分I4-氨基苯甲?；劝彼?)L-卩比嗪并-S-三嗪衍生物(pyrazino-s-triazinederivative)實(shí)施例實(shí)施例I包含保護(hù)劑的顆粒的制備實(shí)施例IAMetafo丨in/巴西棕櫚賠在60°C下，在2升雙層玻璃燒杯中，將80g巴西棕櫚蠟(制藥級)溶于Ikg正庚烷中，同時(shí)在400rpm下攪拌直至獲得澄清的溶液。向該溶液中緩慢添加80g微粉化的Metafolin以避免凝塊，同時(shí)將攪拌速率調(diào)節(jié)到600rpm。以20°C/小時(shí)的冷卻速率將混合物冷卻到20°C以獲得含有用巴西棕櫚蠟包衣的微粒的藥物。將包含微粉化Metafolin的微粒用醋酸纖維素濾膜和玻璃濾器單位過濾。然后將微粒用300ml乙醇(96%)洗滌以除去正庚烷殘留物和未包封的Metafolin。將過濾后的微粒轉(zhuǎn)移到玻璃碗中，并于30°C下干燥2小時(shí)。所得受保護(hù)顆粒的批次具有以下粒度，其中包含Metafolin的微粒被保護(hù)劑包衣。權(quán)利要求1.包含顆粒的單位劑型，其中所述顆粒包含結(jié)晶形式的5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，且其中所述顆粒的d9(l粒度為<280μm。2.如權(quán)利要求I所述的單位劑型，其中所述單位劑型包含水溶性薄膜基質(zhì)，其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物；b)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含結(jié)晶的5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9(l粒度為彡280μm;且c)所述膜基質(zhì)的厚度為<300μm。3.如權(quán)利要求I或2所述的單位劑型，其中所述5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽包埋在所述保護(hù)劑中。4.如權(quán)利要求3所述的單位劑型，其中所述5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽以固體分散體存在于所述保護(hù)劑中。5.如權(quán)利要求I或2所述的單位劑型，其中所述5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽用所述保護(hù)劑包衣。6.如權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述保護(hù)劑為蠟。7.如權(quán)利要求6所述的單位劑型，其中所述蠟為巴西棕櫚蠟。8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單位劑型，其中所述顆粒的d9(l粒度為<250μm，如d90粒度<200μm,優(yōu)選d90粒度<175μm,如d90粒度<150μm,如d90粒度<100μm。9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單位劑型，其中所述顆粒的d9(l粒度為30-300μm,如40-250μm,如50-200μm或50-150μm。10.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單位劑型，其中所述水溶性基質(zhì)聚合物選自纖維素質(zhì)、樹膠、蛋白質(zhì)、淀粉、合成聚合物、葡聚糖及它們的混合物。11.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單位劑型，其中所述膜基質(zhì)的厚度為<250μm，優(yōu)選彡200μm，如彡150μm，更優(yōu)選彡120，如彡100μm。12.如權(quán)利要求11所述的單位劑型，其中所述膜基質(zhì)的厚度為10-150μπι，如20-125μm,如30-100μm,優(yōu)選35-90μm,更優(yōu)選40-80μm。13.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單位劑型，其中所述單位劑型包含O.I-Img,如O.1-0.9mg，如O.2-0.75mg，優(yōu)選O.3-0.6mg，更優(yōu)選O.4-0.5mg，最優(yōu)選O.42-0.49mg的所述5-甲基-^S)-四氫葉酸堿土金屬鹽。14.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單位劑型，其中所述5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽為5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣。15.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單位劑型，其中所述單位劑型進(jìn)一步包含至少一種孕酮。16.如權(quán)利要求15所述的單位劑型，其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物；b)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含結(jié)晶的5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9(l粒度為<280μm;c)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含至少一種孕酮和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9Q粒度為彡280μm;且d)所述膜基質(zhì)的厚度為<300μm。17.如權(quán)利要求16所述的單位劑型，其中所述孕酮包埋在所述保護(hù)劑中。18.如權(quán)利要求17所述的單位劑型，其中所述孕酮以固體分散體存在于所述保護(hù)劑中。19.如權(quán)利要求16所述的單位劑型，其中所述孕酮用所述保護(hù)劑包衣。20.如權(quán)利要求15至19中任一項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述孕酮選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮(去甲脫氫羥孕酮)、地諾孕素、醋酸炔諾酮(醋炔諾酮)、雙醋炔諾醇、地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、異炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美屈孕酮、諾孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、諾孕酯、孕二烯酮、替勃龍、醋酸環(huán)丙孕酮、地諾孕素和屈螺酮。21.如權(quán)利要求20所述的單位劑型，其中所述孕酮選自孕二烯酮、地諾孕素和屈螺酮。22.如權(quán)利要求21所述的單位劑型，其中所述單位劑型包含O.25-5mg屈螺酮，如l-4mg屈螺酮,如2-4mg屈螺酮,優(yōu)選2.5-3.5mg屈螺酮,最優(yōu)選約3mg屈螺酮。23.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單位劑型，其中所述單位劑型進(jìn)一步包含至少一種雌激素。24.如權(quán)利要求23所述的單位劑型，其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物；b)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含結(jié)晶的5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9(l粒度為<280μm;c)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含至少一種孕酮和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9Q粒度為彡280μm；d)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含至少一種雌激素和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9Q粒度為彡280μm;且e)所述膜基質(zhì)的厚度為<300μm。25.如權(quán)利要求24所述的單位劑型，其中所述雌激素包埋在所述保護(hù)劑中。26.如權(quán)利要求25所述的單位劑型，其中所述雌激素以固體分散體存在于所述保護(hù)劑中。27.如權(quán)利要求26所述的單位劑型，其中所述雌激素用所述保護(hù)劑包衣。28.如權(quán)利要求23至27中任一項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述雌激素選自炔雌醇、包括雌二醇的治療可接受的衍生物在內(nèi)的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和綴合的雌激素。29.如權(quán)利要求28所述的單位劑型，其中所述雌激素為炔雌醇。30.如權(quán)利要求23至29中任一項(xiàng)所述的單位劑型，其中所述膜基質(zhì)包含至少一種表面活性劑。31.如權(quán)利要求23所述的單位劑型，其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物，其中所述水溶性基質(zhì)聚合物中分散有至少一種雌激素；b)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含結(jié)晶的5-甲基46S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9(l粒度為<280μm;c)所述膜基質(zhì)包含顆粒，其中所述顆粒包含至少一種孕酮和至少一種保護(hù)劑，并且其中所述顆粒的d9Q粒度為彡280μm;且d)所述膜基質(zhì)的厚度為<300μm。32.如權(quán)利要求31所述的單位劑型，其中所述雌激素選自炔雌醇、包括雌二醇的治療可接受的衍生物在內(nèi)的雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀酸雌三醇和綴合的雌激素。33.如權(quán)利要求32所述的單位劑型，其中所述雌激素為炔雌醇。34.如權(quán)利要求15至33中任一項(xiàng)所述的單位劑型，其中當(dāng)將所述單位劑型置于包含IOml作為溶出介質(zhì)的37°CpH6.O的模擬唾液的燒杯中時(shí)，在3分鐘內(nèi)，小于25%(w/w),優(yōu)選小于20%(w/w)、更優(yōu)選小于15%(w/w)、最優(yōu)選小于5%(w/w)的所述孕酮從所述單位劑型中溶解。35.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的單位劑型，其用作藥物。36.如權(quán)利要求15至34中任一項(xiàng)所述的單位劑型，其用于抑制雌性哺乳動(dòng)物中的排卵。37.如權(quán)利要求15至34中任一項(xiàng)所述的單位劑型，其用于提供雌性哺乳動(dòng)物中的避孕。38.包含顆粒的組合物，其中所述顆粒包含結(jié)晶形式的5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，且其中所述顆粒的d9(l粒度為<280μm。39.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述顆粒如權(quán)利要求2-14中任一項(xiàng)所定義。40.顆粒，其包含結(jié)晶形式的5-甲基_(6S)_四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑，且其中所述顆粒的d9Q粒度為彡280μm。41.如權(quán)利要求40所述的顆粒，其中所述顆粒如權(quán)利要求2-14中任一項(xiàng)所定義。全文摘要本發(fā)明涉及包含結(jié)晶形式的5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽和至少一種保護(hù)劑的小型穩(wěn)定化顆粒。所述顆粒為5-甲基-(6S)-四氫葉酸堿土金屬鹽提供穩(wěn)定性，且便于加入到諸如糯米紙囊劑等單位劑型中。文檔編號A61K31/585GK102612358SQ201080039230公開日2012年7月25日申請日期2010年8月11日優(yōu)先權(quán)日2009年8月12日發(fā)明者A·豐克,I·泰賴拜希,S·杰納勒爾申請人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司