專利名稱：情緒障礙治療劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療和/或預防情緒障礙如抑郁障礙(例如重癥抑郁、精神抑郁癥、抑郁相關綜合征)、由身體障礙造成的抑郁癥狀、由藥物誘發(fā)的抑郁癥狀等的藥劑。
背景技術：
抑郁障礙抑郁障礙是歸在情緒障礙下的一類精神疾患，其代表了因持續(xù)抑郁狀態(tài)而在生活活動方面造成某些障礙的病癥。關于情緒障礙的分類和診斷，在美國精神病學會的《精神疾患的診斷與統(tǒng)計》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV =DSM-IV-TR)和世界衛(wèi)生組織的《疾病和相關健康問題的國際統(tǒng)計分類》第 10 版(International Statistical Classification of Diseases and Related Health PrOblemS-10:ICD-10，F(xiàn)30-F39)中可獲得信息。根據(jù)DSM-IV-TR的規(guī)定，情緒障礙大致分為雙極障礙和抑郁癥，所述雙極障礙具有抑郁癥狀和興奮(躁狂癥狀)兩者，而所述抑郁癥僅涉及抑郁癥狀。雙極障礙分為雙極型I障礙，其涉及躁狂癥狀和抑郁癥狀；雙極II型障礙，其涉及抑郁癥狀和輕度輕度躁狂癥狀；循環(huán)性情感障礙，其涉及輕度抑郁癥狀和輕度躁狂癥狀；以及未另行說明的雙極障礙。抑郁障礙分為重癥抑郁，其中觀察到單一抑郁癥狀6 個月以上；精神抑郁癥，其中觀察到輕度抑郁癥狀2年以上；和抑郁相關綜合征(輕微的抑郁癥，其為癥狀輕度的抑郁癥；反復發(fā)作的短期抑郁癥，其中重復觀察到短期抑郁癥狀；經(jīng)期前煩躁不安的情緒障礙，其為女性特定的生理性抑郁癥狀)。除了上述兩種主要類別之夕卜，由身體障礙造成的情緒障礙、由藥物等造成的情緒障礙、未另行說明的情緒障礙等也一總歸在情緒障礙范疇下。重癥抑郁重癥抑郁是通常稱作抑郁的疾病，其代表一類情緒障礙。其基本特征為因長期持續(xù)的抑郁癥狀而妨礙了社會活動。重癥抑郁患者表現(xiàn)出普遍的身體癥狀如四肢/背/頭重、 背疼、頭疼、肌肉疼、體力下降、疲乏且體重下降。還表現(xiàn)為周期性發(fā)生的癥狀如心動過速； 消化癥狀如口干、味覺障礙、消化不良、腹瀉、腹部疼和食欲減退；呼吸癥狀如呼吸困難和換氣過度；生殖癥狀如性欲減退和月經(jīng)無規(guī)律；泌尿生殖器癥狀如頻尿和排尿困難；等等；其身體癥狀包括廣泛的范圍。精神抑郁癥精神抑郁癥是在過去稱作抑郁性輕憂郁癥的疾病，其代表了一類情緒障礙。其基本特征是長期持續(xù)的抑郁癥狀妨礙了社會活動，但未滿足重癥抑郁的標準。盡管與重癥抑郁相比，精神抑郁癥涉及相對輕度的癥狀，但是在癥狀方面的這種差別不會表現(xiàn)在對社會生活的妨礙程度中，且兩者的相同之處在于患者都處于病理抑郁狀態(tài)。抑郁相關綜合征這是由DSM-IV-TR作出定義的在過去被稱作輕度抑郁的一類綜合征。包括輕微抑郁癥，其為輕度癥狀的抑郁癥；反復發(fā)作的短期抑郁癥，其中反復觀察到短期抑郁癥狀；經(jīng)期前煩躁不安的情緒障礙，其為女性特定的生理性抑郁癥狀等等。由身體障礙造成的抑郁癥狀有一些情況是即使當潛在疾病不是精神疾病而是內科醫(yī)學疾病時，但仍表現(xiàn)為抑郁癥狀，其通常稱作因身體障礙造成的情緒障礙。內科醫(yī)學疾病包括例如甲狀腺機能減退、 甲狀旁腺功能亢進和庫欣綜合征，其為內分泌疾??；全身紅斑和風濕性關節(jié)炎，其為膠原??；腦梗塞和帕金森病，其為腦器官疾??；由諸如流行性感冒或人體免疫缺陷病毒造成的感染性疾病等等。(漏勿碰__龍)有一些情況是利用其他藥物治療時表現(xiàn)為抑郁癥狀，其被描述為因藥物等造成的情緒障礙。已知會誘發(fā)抑郁癥狀的藥物包括例如利血平，其可用作降壓藥；甲基多巴；可樂定；普萘洛爾；激素如腎上腺皮質類固醇和孕酮/雌激素混合激素；抗帕金森病藥物如左旋多巴、金剛胺鹽酸鹽和溴麥角環(huán)肽；組胺H2受體拮抗藥如甲腈咪胍；干擾素；環(huán)絲氨酸等。關于抑郁障礙，懷疑有多種原因；特別是遺傳性情、在幼年和孩童時代的生長和發(fā)育、以及其與后來生活經(jīng)歷的組合。抑郁障礙通過單獨或以組合的方式使用咨詢、精神療法、藥理治療(藥物治療)等治療。典型用于治療抑郁障礙患者的藥物包括例如三環(huán)/四環(huán)抗抑郁劑如阿米替林鹽酸鹽、丙咪嗪鹽酸鹽、氯丙咪嗪鹽酸鹽、阿莫沙平、米安舍林鹽酸鹽、馬普替林鹽酸鹽等；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)如帕羅西汀、氟伏沙明、氟西汀等；5-羥色胺/去甲腎上腺素攝取抑制劑(SNRI)如米那普倫、度洛西汀、文拉法辛等；等等。所使用的其他藥物包括例如舒必利、曲唑酮鹽酸鹽等。另一方面，已知的是，腺苷廣泛分布在整個身體中，并通過其受體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、腎、平滑肌等展示多種生理學作用(參見非專利文獻1)。例如，已知腺-A1拮抗劑有助于通便(Jpn. J.Pharmacol· ,Vol. 68,p. 119(1995))。 此外，已知腺苷A2a受體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別相關，且已知腺苷A2a受體的拮抗藥可用作例如帕金森病等的治療藥物(參見非專利文獻2)、睡眠障礙的治療藥物(參見Nature Neuroscience, p. 858(2005)；專利文獻；3)、抑郁治療藥物(參見非專利文獻幻等。關于腺苷受體與帕金森病之間的關系有許多報道(Nature Reviews Drug Discovery, 5, p.845(2006) ；Current Pharmaceutical Design, 14, p.1475 (2008)) 關于腺苷A2a受體與抑郁癥狀之間的關聯(lián)，使用腺苷A2a受體缺陷的小鼠進行的研究產(chǎn)生的報告說，腺苷A2a受體拮抗活性誘發(fā)與施用抗抑郁劑類似的行為藥理學變化(參見非專利文獻4)。已知具有腺苷A2a受體拮抗活性的黃嘌呤化合物具有抗抑郁活性(例如W094/01114)，并已知其還具有抗帕金森樣病活性(例如，Ann. Neurol.，43， p. 507(1998))、對焦慮癥具有治療效果(例如W02004/108137)、抑制針對神經(jīng)變性的活性 (例如W099/12546)等。已經(jīng)對腺苷A2a受體拮抗劑與抗抑郁劑或抗焦慮藥的組合進行了報道(參見專利文獻1)。另一方面，例如，由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)等表示的化合物已知對腺苷A2a受體具有親和性并對帕金森病具有治療作用(參見專利文獻2)。還已知，這些化合物可用作治療和/或預防睡眠紊亂的藥劑(參見專利文獻3)。
權利要求
1.用于治療和/或預防情緒障礙的藥劑，其包含由式(I)表示的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，
2.用于治療和/或預防情緒障礙的藥劑，其包含權利要求1的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6_ 二氫-2Η-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，其各自任選被1 3個選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的取代基取代，且R2為吡啶基或四氫吡喃基。
3.用于治療和/或預防情緒障礙的藥劑，其包含權利要求1的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為吡啶基或嘧啶基，其各自任選被1 3個選自鹵素、被低級烷氧基或嗎啉代任選取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰基和乙烯基中的取代基取代。
4.用于治療和/或預防情緒障礙的藥劑，其包含權利要求1 3中任一項的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為吡啶基。
5.用于治療和/或預防情緒障礙的藥劑，其包含權利要求1 3中任一項的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為四氫吡喃基。
6.用于治療和/或預防情緒障礙的藥劑，其包含權利要求1的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中由式(I)表示的噻唑衍生物是由下式(IA) (IAA)中任一個表示的化合物
7.用于治療和/或預防情緒障礙的藥劑，其包含權利要求1的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中由式(I)表示的噻唑衍生物是由下式(IA) (ID)中任一個表示的化合物
8.權利要求1 7中任一項所述的藥劑，其中所述情緒障礙為抑郁障礙。
9.權利要求1 7中任一項所述的藥劑，其中所述情緒障礙為重癥抑郁、精神抑郁癥、 抑郁相關綜合征、由身體障礙造成的抑郁癥狀或由藥物誘發(fā)的抑郁癥狀。
10.權利要求1 7中任一項所述的藥劑，其中所述情緒障礙為重癥抑郁。
11.治療和/或預防情緒障礙的方法，所述方法包括施用有效量的權利要求1 7中任一項所述的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽。
12.權利要求11所述的方法，其中所述情緒障礙為抑郁障礙。
13.權利要求11所述的方法，其中所述情緒障礙為重癥抑郁、精神抑郁癥、抑郁相關綜合征、由身體障礙造成的抑郁癥狀或由藥物誘發(fā)的抑郁癥狀。
14.權利要求11所述的方法，其中所述情緒障礙為重癥抑郁。
15.權利要求1 7中任一項所述的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療和 /或預防情緒障礙。
16.權利要求15所述的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述情緒障礙為抑郁障礙。
17.權利要求15所述的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述情緒障礙為重癥抑郁、精神抑郁癥、抑郁相關綜合征、由身體障礙造成的抑郁癥狀或由藥物誘發(fā)的抑郁癥狀。
18.權利要求15所述的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述情緒障礙為重癥抑郁。
19.權利要求1 7中任一項所述的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽在制造用于治療和/或預防情緒障礙的藥物中的用途。
20.權利要求19所述的用途，其中所述情緒障礙為抑郁障礙。
21.權利要求19所述的用途，其中所述情緒障礙為重癥抑郁、精神抑郁癥、抑郁相關綜合征、由身體障礙造成的抑郁癥狀或由藥物誘發(fā)的抑郁癥狀。
22.權利要求19所述的用途，其中所述情緒障礙為重癥抑郁。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療和/或預防情緒障礙的藥劑，所述藥劑包含由式(I)表示的噻唑衍生物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，其中R1代表芳基等，且R2代表吡啶基等。
文檔編號A61K31/5377GK102482272SQ201080039229
公開日2012年5月30日 申請日期2010年9月2日 優(yōu)先權日2009年9月2日
發(fā)明者山田浩司, 神田知之 申請人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社